專利名稱：中位取代卟啉的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及下文所述通式(I)的中位(meso-)取代卟啉、與它們的制備相關的方法以及作為治療、診斷和光殺菌應用的光敏劑的用途。
現(xiàn)有技術眾所周知，四吡咯大環(huán)化合物諸如卟啉或其它光敏劑，能夠優(yōu)選地停留在新塑料組織上，而且一旦被可見光輻射而光活化，它們就能夠產生氧的過度活性衍生物諸如原子團和單態(tài)氧。由于它們非常高的固有活性，這些物種能夠引發(fā)對細胞和組織不可逆的氧化性細胞中毒作用，從而在光敏劑停留在目標上和輻射之后是高度細胞中毒的。
由于卟啉的性質，它們在所謂“光力學治療”(下文稱作PDT)中用作治療腫瘤的光敏劑。
典型的PDT草案是基于光敏劑適當劑量的給藥，接著通過使用適當波長光線對腫瘤停留于該處的組織進行輻射，從而通過所謂光力學作用優(yōu)選或選擇性除去腫瘤塊。
由于在腫瘤組織中的選擇性停留，所以這些光敏劑不僅可用于治療目的，而且還可作為診斷試劑，這是由于它們高的熒光量子產率可允許腫瘤損害的直接可視化。
除了用于腫瘤細胞的光滅活之外，已經表明這些光敏劑還可用于腫瘤前期病理的治療和診斷，并可用于多種過度增生疾病如牛皮癬、光化性角化癥、動脈粥樣化、動脈內膜增生和前列腺增生以及用于微生物的光滅活，因而可用于治療細菌和微生物(micotic)感染。
雖然在PDT中卟啉的早期使用已經給出了鼓舞人心的結果，但是，由于它們明顯有限的效率和對于真核細胞和/或微生物的差選擇性、和由于在皮膚中延長的持久性，這經?？梢砸饛V義光敏性的現(xiàn)象(Jori G.，J.Photochem.Photobiol.，BBiol.，Vol.36，pp.87-93，1996)，所以，迄今為止制得的這類化合物仍需要進一步改進。
因此，很顯然，開發(fā)適于在PDT中用作治療試劑和用作診斷試劑且不表現(xiàn)出以上所述局限性的新型卟啉化合物，是非常重要的。
帶有陽離子基團的卟啉衍生物先前業(yè)已有描述(Merchat et al.J.Photochem.Photobiol.32，153-157，1996；Merchat et al.J.Photochem.Photobiol.35，149-157，1996)，并對它們在細菌光滅活方面的光力學性質進行了評價。這些化合物在中位帶有三甲基苯胺離子基團或季胺吡啶離子基團，因此它們具有親水性。
其它光敏劑比如具有親水和/或兩親性質的酞菁染料是已知的；例如，國際申請WO01/96343和WO02/090361、和美國專利US5,965,598(都是以本申請人名義申請的)，公開了多種均勻取代的親水酞菁染料以及在大環(huán)化合物上帶有陽離子或可質子化基團的非中心對稱的酞菁染料。
發(fā)明概述本申請人現(xiàn)在已經發(fā)現(xiàn)一系列較已知化合物具有特別有利性質的新型光敏劑。
這些新型化合物對于治療應用具有最佳的物理-化學特征特別是它們在可見光譜區(qū)域的吸收、高摩爾消光系數(shù)、單態(tài)氧產生的高量子產率，它是由真核細胞和原核細胞的光滅活來表示的。
本發(fā)明所述光敏劑能夠通過使用多種不同的光源和波長產生單態(tài)氧。特別地，當要求對感染的深度根深腫瘤進行治療時，它們被可見紅色光輻射所活化，而且，當采用光力學方法治療更表面損害如治療牛皮癬、光化性角化癥、基底細胞癌和其它的皮膚和粘膜的癌癥和癌癥前期損害時更優(yōu)選時，它們可被藍色可見光輻射或白色光輻射所活化。特別有利的是，通過作用于活化所用的輻射波長，可以調節(jié)這些產物活性。事實上，眾所周知，卟啉能夠不同程度地吸收可見光譜的紅光區(qū)域和藍光區(qū)域的光線。當用作上述提及病理學的光力學治療中光敏劑時，為了準確地限定這些化合物的活性，設計用于這些目的的光源和卟啉的差別吸收的結合，可得到獨特的可能性。
因此，本發(fā)明化合物適合用于特征在于細胞過度增生的病理學的光力學治療并適合用于由病原微生物引起的感染的光力學治療，而且，由于在光譜可見光區(qū)域的不同波長進行滅活之后釋放的熒光，它們也可用作體內診斷試劑。最后，這些衍生物可用作體內治療的殺菌劑如治療損傷，以及體外治療如血液或血液衍生物殺菌。
因此，本發(fā)明目的是通式(I)所示卟啉 其中，R是下述通式(II)所示基團
其中，X選自由O、S、CH2、COO、CH2CO、O(CH2)2O、O(CH2)3O和N組成的組；Z選自N和CH2N；Y選自可能被取代的具有1～10個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂族基團、和苯基，或者Y與Z形成一個可能被取代的飽和或不飽和雜環(huán)，含有選自由N、O和S組成的組的兩個雜原子；R4和R5，彼此相同或不同，選自H和具有1～3個碳原子的烷基，或者它們與基團Z形成一個可能被取代的飽和或不飽和雜環(huán)，含有選自由N、O和S組成的組的兩個雜原子；R6選自H和具有1～5個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂族基團，可能被具有含有1～5個碳原子烷基鏈的烷基胺或烷基銨基團取代，或者形成一個飽和雜環(huán)，含有選自由O和N的兩個雜原子；d、m、和n，彼此相同或不同，選自0和1；v和s，彼此相同或不同，是包括1～3之間的整數(shù)；R1選自H和通式(III)所示基團 其中，G選自H和P-(CH2)1-(W)f-J，其中
P選自由O、CH2、CO2、NHCONH和CONH組成的組；I是包括0～5之間的整數(shù)；W選自由O、CO2、CONH和NHCONH組成的組；f選自由0和1；J是H或烷基(CH2)q-CH3，其中q是包括0～20之間的整數(shù)；R2和R3，彼此相同或不同，選自R和R1，其中R和R1定義如上所述；M選自2H和一種選自由Zn、Mg、Pt、Pd、Si(OR7)2、Ge(OR7)2和AlOR7組成的組的金屬，其中R7選自H和C1-C15烷基；和其藥物可接受的鹽。
本發(fā)明又一個目的是用于制備上述通式(I)所示化合物的方法，在這些方法中的新中間體和共軛物，其中通式(I)所示化合物是與生物有機載體諸如氨基酸、多肽、蛋白質和多糖進行特定共軛的位點。
本發(fā)明通式(I)所示化合物、以及相應共軛物，可在腫瘤、癌前期病理學、和其它過度增生疾病的光力學治療中，用于治療微生物感染(細菌、真菌和病毒)。
本發(fā)明通式(I)所示化合物和相應共軛物，也可作為診斷試劑，用于鑒定病理學侵襲區(qū)域和用于血液和血液衍生物的光力學殺菌。
本發(fā)明通式(I)所示化合物的特征和優(yōu)點，將在下述描述中對其作詳細說明。
發(fā)明詳細描述根據(jù)本發(fā)明“可能被取代的飽和或不飽和雜環(huán)”，雜環(huán)優(yōu)選表示，其選自由嗎啉、哌啶、吡啶、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯啉、咪唑、苯胺和久洛尼定(2，3，6，7-四氫-1H，5H pirido[3，2，1-/j]喹啉)。按照本發(fā)明一種特別實施例，本發(fā)明通式(I)所示卟啉，在四個中位的兩個或三個位置處，具有兩個或三個帶有氨基或銨取代基，并且在其余中位處具有H或帶有非極性取代基的基團。
本發(fā)明優(yōu)選化合物是其中基團R含有帶叔氮或季氮的取代基的化合物；更優(yōu)選化合物是本發(fā)明通式(I)所示化合物，其中基團選自由下述基團組成的組中


帶有堿性取代基的本發(fā)明通式(I)所示卟啉的藥物可接受的鹽，包括常規(guī)的酸加成鹽，通過添加HCl、H3PO4、H2SO4、HBr或通過離子交換制得。
另外，通過羧基官能團或酸基團與卟啉環(huán)的反應獲得的鹽，也落在本發(fā)明范圍之內。
本發(fā)明通式(I)所示化合物表現(xiàn)出有價值的光力學特性，使得它們可用于對細菌、真菌和病毒感染的光力學治療(PDT)之中，用于多種過度增生疾病、以及用于血液和血液衍生物如血小板和紅血球的光殺菌。在這種特定情形中，本發(fā)明化合物可以原樣或粘結到合適基體上，按照已知技術，被添加到血液或血液衍生物中，之后對其進行照射。而且，它們可用作鑒定病理學侵襲區(qū)域的診斷試劑。
本發(fā)明產物具有高的摩爾吸收系數(shù)，它表示對于有效治療響應的一個重要要求。
它們可被具有波長約650nm的組織穿過輻射所活化，因而它們適合用于治療包括皮膚和體內的疾病的PDT之中，而且，它們可通過使用非常表面損害的光力學治療的低組織穿過光線而被活化，特別當應該達到很小的皮膚損傷時，或者，例如，當該組織的熒光發(fā)射是優(yōu)選的如在上述提及病理學光論斷方法中。
由本發(fā)明化合物光漂白形成的產物是無毒的。這個發(fā)現(xiàn)增強了它們作為治療劑的有效性，這是由于在經過使用它們作用之后，這些化合物可被光線所滅活，因而它們在體內不再具有潛在的毒性。
本發(fā)明化合物在單態(tài)氧產生方面是活性的，或者能允許在差的氧合作用條件下產生出活性的氧物種。
這種需要是特別重要的，這是因為它能允許治療特定的厭氧性微生物或腫瘤細胞，公知的特征是缺氧環(huán)境。
特別地，本發(fā)明化合物對于微生物如酵母、真菌和支原體、革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌具有非常高的有效性，并且與哺乳動物空主細胞相比，具有極大的能力特定地停留在微生物之上。
本發(fā)明還包括與能夠引導到明確目標之上的生物有機載體位置特定共軛的上述通式(I)化合物。
按照本發(fā)明，載體通常選自具有已知特定結合能力的分子，例如，通常目標目的所用的氨基酸(優(yōu)選為堿性氨基酸)、多肽(優(yōu)選由堿性氨基酸組成)、蛋白質和多糖。
結合卟啉/載體，例如，可在相應氨基或羧基之間發(fā)生，或者可涉及在卟啉組成部分或載體分子上的其它特定官能團上發(fā)生。
根據(jù)選用載體自身和其穩(wěn)定性，為了預先官能化卟啉或載體，可按照已知方法，引入官能團如硫醇、馬來酰亞胺衍生物、α-溴酯和酰胺、重氮離子鹽和疊氮衍生物。
本發(fā)明化合物可按照有機化學已知方法，從合適試劑開始而制得。例如，當想得到通式(I)所示化合物(其中R＝R2＝R3)時，則它們可按照一種選自由下述方法組成的組中方法而制得-方法1，包括采用具有氨基的合適試劑進行預先官能化，接著統(tǒng)計合成卟啉環(huán)，可能的對銨基中氨基進行改性，和可能的與金屬陽離子進行絡合(如果金屬絡合物是需要的)；-方法2，包括統(tǒng)計合成形成卟啉環(huán)，接著采用存在的氨基或銨基對卟啉進行官能化，和可能的與金屬陽離子進行絡合；和-方法3，包括通過合適二吡咯甲烷衍生物合成卟啉環(huán)，接著采用存在的氨基或銨基對卟啉進行官能化，和可能的與金屬陽離子進行絡合。
當想得到通式(I)所示化合物(其中R＝R2且R1＝R3)時，則它們例如可按照這樣一種方法制得，該方法包括通過二吡咯甲烷合成卟啉環(huán)，接著脂族或芳族氨基或銨基對卟啉進行官能化，和可能的與金屬陽離子進行絡合(如果金屬絡合物是需要的)。
以上所述方法的一些實施例通過下述方案舉例說明。
方案1合成通式(I)所示化合物，其中R＝R2＝R3方案1A采用具有氨基的合適試劑(選擇用來形成卟啉環(huán))進行預先官能化，接著統(tǒng)計合成卟啉環(huán)，和可能的對銨基中氨基進行改性

方案1B統(tǒng)計合成形成卟啉環(huán)，接著采用存在的氨基或銨基對卟啉環(huán)進行官能化
方案1C通過合適二吡咯甲烷衍生物合成卟啉環(huán)，接著采用存在的氨基或銨基對卟啉進行官能化 這樣制得的卟啉衍生物可對其作進一步處理，以制得本發(fā)明通式(I)所示化合物，例如按照上述方案1B所述的最后三個步驟對其進行處理。
方案2合成化合物，其中R＝R2且R1＝R3方案2A通過二吡咯甲烷合成卟啉，接著采用脂族氨基或銨基對卟啉進行官能化
方案2B從帶有脂族羥基的相應卟啉開始制備帶有脂族氨基/銨基的卟啉合鋅(II)

方案2C制備帶有芳族氨基/銨基的卟啉
本發(fā)明卟啉可按照有機化學公知方法，通過采用合適金屬陽離子處理，可被轉化為相應的金屬絡合物。金屬陽離子向卟啉環(huán)中的引入，可在采用存在的氨基或銨基對卟啉進行官能化之前或之后實現(xiàn)。
所制得的所有碘化季銨卟啉，都可容易地被轉化為相應的氯化物或其它生物學目的更可接受的鹽。
本發(fā)明化合物業(yè)已按照上述方法制得，采用光譜分析(1H-NMR、13C-NMR)、分光光度分析(UV-Vis)、和光譜測定(EI、ESI或DCI-MS)分析技術進行鑒定和表征。
下述實施例是用來提供本發(fā)明的非限制性舉例。
實施例1采用預先官能化通過統(tǒng)計合成方法合成三碘化5，10，15-三-[4-(2-N，N，N-三甲基銨乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉步驟a)合成N，N-二甲基-2-甲基磺酰乙胺向一種N，N-二甲基乙醇胺(890mg，10mmol)和三乙胺(1520mg，15mmol)的無水CH2Cl2溶液中，于氮氣氛下，溫度為0℃，添加甲磺酰氯(1220mg，11mmol)?；旌衔镌跀嚢枳饔孟潞?℃保持1小時，接著通過蒸發(fā)進行濃縮。殘余物溶解在CH2Cl2中，用Na2CO3飽和溶液和去離子水洗滌。有機相在Na2SO4存在下干燥，通過蒸發(fā)除去溶劑。產物不需純化可按制得原樣用于下述步驟b)之中(1330mg，收率80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)3.51(2H，t，J＝5.8Hz)，3.03(6H，s)，3.00(2H，t，J＝5.8Hz)，2.71(6H，s)EI-MS167.23 Th[C5H13NO3S]+步驟b)合成4-(N，N-二甲基氨基乙氧基)苯甲醛向一種4-羥基苯甲醛(500mg，4mmol)和K2CO3(662mg，4.8mmol)的無水DMF溶液中，添加N，N-二甲基-2-甲基磺酰乙胺(N，N-2-dimethyl-2-metilsulphonilethylamine)(775mg，4.4mmol)。在磁力攪拌作用下，反應混合物加熱回流4小時，接著傾入水中制得一種懸浮液，通過過濾從其中分離出固體。粗產物通過在硅膠(乙酸乙酯)上的層析進行純化，得到379mg純的標題產物(收率49％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)9.86(1H，s)，8.78(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，3.28(2H，t，5.5Hz)，2.97(2H，t，J＝5.5Hz)，2.71(6H，s)EI-MS193.25 Th[C11H15NO2]+步驟c)合成4-癸氧基苯甲醛向一種4-羥基苯甲醛(732mg，6mmol)的無水DMF(13ml)溶液中，在氮氣氛下，添加K2CO3(1658mg，12mmol)，在10分鐘之后，添加碘代癸烷(1785mg，7.2mmol)?；旌衔锛訜峄亓?小時，接著加入水，產物采用CH2Cl2萃取。有機層用水和用NaCl飽和溶液洗滌，采用Na2SO4干燥。在溶劑蒸發(fā)后，粗產物通過在硅膠(石油醚/乙酸乙酯11/1)上層析進行純化，得到1530mg(收率97％)純的標題產物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.84(1H，s)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，4.06(2H，t，J＝6.6Hz)，1.71(2H，tt，J＝6.6Hz，6.5Hz)，1.30(14H，m)，0.83(3H，t，6.5Hz)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)191.7，164.2，132.2，130.0，115.3，68.4，31.7，29.4，29.4，29.2，29.1，28.9，25.8，22.5，14.3。
EI-MS262.3 Th[C17H26O2]+步驟d)合成5，10，15-三-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-[20-(4-癸氧基)苯基]卟啉向一種源自步驟c)的4-癸氧基苯甲醛(505mg，2mmol)、步驟b)所述制得的4-(N，N-二甲基氨基乙氧基)苯甲醛(1160mg，6mmol)和吡咯(537mg，8mmol)的無水CH2Cl2溶液中，添加三氟乙酸(570mg，6.7mmol)，混合物在磁力攪拌作用下于室溫在氮氣氛中保持20分鐘。然后添加p-氯醌(1650mg，6.7mmol)，最終混合物攪拌另外4小時。整理采用Na2CO3飽和溶液洗滌，在Na2SO4上干燥，和蒸發(fā)除去溶劑。粗產物最后通過反相層析在C18硅膠(水/乙腈3/1)進行純化，得到245mg標題產物(收率12％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.85(8H，m)，8.11(8H，m)，7.29(8H，m)，4.40(6H，t，J＝5.6Hz)，4.25(2H，t，J＝6.3Hz)，2.99(6H，t，J＝5.6Hz)，2.53(18H，s)，1.97(2H，tt，J＝7.2Hz)，1.65-1.32(14H，m)，0.91(3H，t，J＝6.6Hz)；-2.77(2H，s)。
13C NMR(75MHz，CDCl3，選擇的數(shù)據(jù))163.4，163.0，161.8，135.6，131.1，118.0，112.7，77，2，68.3，66.8，58.1，49.1，44.4，37.7，31.9，29.6，29.4，29.3，26.2，22.6，14.0。
ESI-MSm/z 1032.5 Th[C66H78N7O4]+。
步驟e)合成5，10，15-三-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉合鋅(II)向一種源自步驟d)的5，10，15-三-4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉(40mg，0.04mmol)的CHCl3溶液中，添加ZnOAc2(3.7mg，0.02mmol)。反應混合物在磁力攪拌作用下于室溫保持30分鐘，然后真空過濾，通過蒸發(fā)濃縮液相，得到34.7mg想要得到的標題產物(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.92-8.77(6H，m)，8.81-8.68(2H，m)，8.23-8.17(6H，m)，8.10(2H，d，J＝8.7Hz)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)7.90-7.81(6H，m)，3.66(2H，m)，3.40(2H，t，J＝5.8Hz)，2.95(2H，t，J＝5.5Hz)，2.68(6H，s)，2.01-0.80(9H，m)。
ESI-MS1094.5 Th[C66H76N7O4Zn]+步驟f)合成三碘化5，10，15-三-[4-(2-N，N，N-三甲基銨乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基卟啉合鋅(II)向一種源自步驟e)的5，10，15-三-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)-苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉合鋅(II)(20mg，0.02mmol)的干燥NMP溶液中，添加碘甲烷(0.6mmol)。反應混合物在磁力攪拌作用下于室溫保持8小時，然后緩慢地添加二乙醚直到出現(xiàn)沉淀。懸浮液過濾，固體從CHCl3/二乙醚中重新結晶出來，得到22.9mg純的標題產物(收率75％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.90-8.72(6H，m)，8.81-8.65(2H，m)，8.26-8.12(6H，m)，8.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)7.80-7.74(6H，m)，3.66(2H，m)，4.30(2H，t，J＝5.6Hz)，2.95(2H，t，J＝5.5Hz)，3.43(6H，s)，2.07-0.75(9H，bm)。
ESI-MSm/z 379.5 Th[C69H84N7O4Zn]3+步驟g)合成三碘化5，10，15-三-[4-(2-N，N，N-三甲基銨乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉向一種源自步驟f)的三碘化5，10，15-三-[4-(2-N，N，N-三甲基銨乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉合鋅(II)(30mg，0.02mmol)的CHCl3溶液中，添加TFA?；旌衔镌谑覝乇３?0分鐘，然后過濾流過K2CO3，通過蒸發(fā)除去溶劑，得到26.3mg的標題產物(收率90％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)8.86(8H，m)，8.49(8H，m)，7.69(6H，m)，7.57(2H，m)，4.91(6H，m)，4.35(2H，t，J＝6Hz)，4.11(6H，m)，3.46(27H，s)，2.00(2H，m)，1.67(2H，J＝6Hz)，1.56-1.28(12H，m)，0.92(3H，t，J＝6.6Hz)。
13C NMR(75MHz，CD3OD，選擇的數(shù)據(jù))149.5，140.3，134.7，130.0，114.4，112.7，98.8，68.4，65.5，62.5，53.8，31.9，29.6，29.5，29.4，29.3，26.1，22.5，13.2。
ESI-MSm/z 358.8 Th[C69H86N7O4]3+。
實施例2采用對卟啉進行官能化通過統(tǒng)計合成方法合成三碘化5，10，15-三-[4-(2-N，N，N-三甲基銨乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉步驟a)合成4-(2-羥基乙氧基)苯甲醛向一種4-羥基苯甲醛(366mg，3mmol)的無水DMF(7ml)溶液中，在氮氣氛下，添加K2CO3(829mg，6mmol)，在10分鐘之后，添加溴代乙醇(450mg，3.6mmol)。混合物加熱回流3小時，接著加入水，產物采用CH2Cl2萃取。有機層用水和用NaCl飽和溶液洗滌，采用Na2SO4干燥。在溶劑蒸發(fā)后，粗產物通過在硅膠(石油醚/乙酸乙酯2/1)上層析進行純化；得到400mg(收率80％)純的標題產物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.85(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，4.87(1H，t，J＝5.1Hz)，4.10(2H，dt，J＝5.1Hz，4.8Hz)，3.73(1H，t，J＝4.8Hz)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)191.7，164.2，132.2，130.0，115.4，70.5，59.8。
步驟b)合成5，10，15-三-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-[20-(4-癸氧基)苯基]卟啉向一種4-癸氧基苯甲醛(190mg，0.72mmol)、4-(2-羥基乙氧基)苯甲醛(360mg，2.17mmol)和吡咯(241mg，3.6mmol)的無水CH2Cl2溶液中，添加三氟乙酸(228mg，2mmol)，混合物在磁力攪拌作用下于室溫在氮氣氛中保持4小時。然后添加p-氯醌(492mg，2mmol)，最終混合物攪拌另外15小時，然后，有機相采用Na2CO3飽和溶液洗滌，在Na2SO4上干燥，和蒸發(fā)除去溶劑。粗產物最后通過層析在硅膠(THF/石油醚1/1+1％TEA，至THF+1％TEA)進行純化，得到75mg標題產物(收率10％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.87(8H，m)，8.10(8H，m)，7.27(8H，m)，4.37(6H，t，J＝4.2Hz)，4.21(3H，m)，4.15(8H，m)；1.96(2H，tt，J＝7.5Hz)，1.57-1.25(14H，m)，0.90(3H，t，J＝6.9Hz)；-2.76(2H，s)。
13C NMR(75MHz，CDCl3，選擇的數(shù)據(jù))159.0，158.4，135.6，135.1，131.0，120.0，119.6，112.7，77.2，69.4，68.3，61.6，31.9，29.6，29.5，29.4，29.3，26.2，22.6，14.1。
ESI-Msm/z 951.2 Th[C60H63N4O7]+。
步驟c)合成5，10，15-三-[4-(2-甲基磺酰乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉向一種5，10，15-三-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉(70mg，0.073mmol)的無水CH2Cl2溶液中，于氮氣氛下，溫度為0℃，添加三乙胺(73mg，0.73mmol)和甲磺酰氯(42mg，0.37mmol)?；旌衔镌诖帕嚢枳饔孟掠谑覝乇３?小時，接著采用NaHCO3飽和溶液和水洗滌。有機相采用Na2SO4干燥，通過蒸發(fā)除去溶劑。粗產物通過在硅膠(CH2Cl2/MeOH 50/1)上層析進行純化，得到65mg標題產物(收率65％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.87(8H，m)，8.12(8H，m)，7.29(8H，m)，4.77(6H，t，J＝4.5Hz)，4.54(6H，t，J＝4.5Hz)，4.25(2H，t，J＝6Hz)，3.24(9H，s)，1.96(2H，tt，J＝8Hz)，1.61-1.25(14H，m)，0.91(3H，t，J＝7Hz)；-2.77(2H，s)。
13C NMR(75MHz，CDCl3，選擇的數(shù)據(jù))159.0，157.8，140.3，135.6，135.6，134.2，130.9，120.2，119.4，114.5，112.8，77，2，68.3，66.2，66.1，37.9，31.9，29.6，29.6，29.5，29.3，26.2，22.6，14.1。
ESI-Msm/z 1185.1 Th[C63H69N4O13S3]+。
步驟d)合成5，10，15-三-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉向一種5，10，15-三-[4-(2-甲基磺酰乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉(65mg，0.055mmol)的無水DMF(5ml)溶液中，在氮氣氛下，添加K2CO3(46mg，0.33mmol)，在10分鐘之后，添加二甲胺氫氯化物(27mg，0.055mmol)。混合物在80℃加熱20小時，接著加入水，產物采用CH2Cl2萃取。有機層用水和用NaCl飽和溶液洗滌，接著采用Na2SO4干燥。在蒸發(fā)之后，粗產物通過在硅膠(THF至THF/DMF 4/1)上層析進行純化。在層析之后，產物從CHCl3/石油醚1/1中重結晶出來，得到26mg(收率50％)標題產物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.85(8H，m)，8.11(8H，m)，7.29(8H，m)，4.40(6H，t，J＝5.6Hz)，4.25(2H，t，J＝6.3Hz)，2.99(6H，t，J＝5.6Hz)，2.53(18H，s)，1.97(2H，tt，J＝7.2Hz)，1.65-1.32(14H，m)，0.91(3H，t，J＝6.6Hz)；-2.77(2H，s)。
13C NMR(75MHz，CDCl3，選擇的數(shù)據(jù))163.4，163.0，161.8，135.6，131.1，118.0，112.7，77.2，68.3，66.8，58.1，49.1，44.4，37.7，31.9，29.6，29.4，29.3，26.2，22.6，14.0。
UV-VIS(DMF)λmax651，555，518，430，408，264，245，235。
ESI-MSm/z 1032.5 Th[C66H78N7O4]+。
步驟e)合成三碘化5，10，15-三-[4-(2-N，N，N-三甲基銨)乙氧基苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉向一種5，10，15-三-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉(15mg，0.015mmol)的干燥NMP(5ml)溶液中，添加碘甲烷(100mg，0.6mmol)。反應混合物在磁力攪拌作用下于室溫保持20小時，然后緩慢地添加二乙醚直到出現(xiàn)沉淀。懸浮液過濾，固體從MeOH/二乙醚中重結晶出來，得到20mg純的標題產物(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.16(6H，m)，8.08(2H，m)，7.45(6H，m)，7.35(2H，m)，4.76(6H，m)，4.25(2H，t，J＝6Hz)，3.97(6H，m)，3.32(27H，s)，1.88(2H，m)，1.56-1.28(14H，m)，0.86(3H，t，J＝6.3Hz)；-2.91(2H，s)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6，選擇的數(shù)據(jù))158.0，136.1，134.9，131.9，120.1，113.9，113.7，68.3，65.0，62.55，53.9，31.9，29.6，29.5，29.4，29.3，26.2，22.7，14.5。
UV-VIS(DMF)λmax650，554，517，431，400，254，245，234。
ESI-MSm/z 358.8 Th[C69H86N7O4]3+。
步驟b1)合成2-[4-(二-1H-吡咯-2-基甲基)苯氧基]乙醇向一種4-(2-羥基乙氧基)苯甲醛(664mg，4mmol)的吡咯(12.5ml，180mmol)溶液中，添加TFA(114mg，1mmol)。反應混合物在磁力攪拌作用下于室溫保持1小時，然后添加乙酸乙酯(200ml)，溶液采用NaHCO3飽和溶液洗滌，然后采用Na2SO4干燥有機相。在蒸發(fā)之后，粗產物通過層析(石油醚/乙酸乙酯1/1)進行純化。得到811mg(收率72％)的標題產物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.94(2H，bs)，7.13(2H，m)，6.87(2H，m)，6.69(2H，m)，6.15(2H，m)，5.91(2H，m)，5.91(1H，s)，4.07(2H，dt，J＝9，4.5Hz)，3.95(2H，dt，J＝9，7.5Hz)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)157.6，134.7，132.7，129.5，117.1，114.6，108.4，107.0，69.1，61.4，43.1。
步驟c1)合成5，10，15-三-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-204(4-癸氧基)苯基]卟啉向一種2-[4-(二-1H-吡咯-2-基甲基)苯氧基]乙醇(620mg，2.2mmol)、4-癸氧基苯甲醛(262mg，1mmol)和4-(2-羥基乙氧基)苯甲醛(166mg，1.4mmol)的無水CH2Cl2溶液中，添加三氟乙酸(114mg，1mmol)，混合物在磁力攪拌作用下于室溫在氮氣氛中保持4小時。然后添加p-氯醌(492mg，2mmol)，最終混合物攪拌另外15小時，然后，有機相采用Na2CO3飽和溶液洗滌、在Na2SO4上干燥，和蒸發(fā)除去溶劑。粗產物最后通過在硅膠(THF/石油醚1/1+1％TEA，至THF+1％TEA)上層析進行純化，得到35mg標題產物(收率3.7％)。
按照實施例1或2所述方法，制備出下述卟啉實施例3
5，10，15-三-{[4-(N-甲基哌啶-4-基)氧]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1110.5 Th[C72H84N7O4]+實施例4三碘化5，10，15-三-{[4-(N，N-二甲基哌啶-4-鎓)氧]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 385.2 Th[C75H92N7O4]3+實施例55，10，15-三-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1158.8 Th[C72H84N7O7]+實施例6三碘化5，10，15-三-{[3-(2-甲基嗎啉-4-鎓)乙氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 400.9 Th[C75H92N7O7]3+實施例75，10，15-三-{4-[4-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1176.6 Th[C78H78N7O4]+實施例8三碘化5，10，15-三-{4-[4-(N，N，N-三甲基銨)苯氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 406.8 Th[C81H86N7O4]3+
實施例95，10，15-三-{4-[3-(N，N-二甲基氨基)苯基]硫代苯基}-20-[(3-十一烷氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1239.7 Th[C79H80N7OS3]+實施例10三碘化5，10，15-三-{4-[3-(N，N，N-三甲基銨)苯基]硫代苯基}-20-[(4-十一烷氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 427.7 Th[C82H88N7OS3]3+實施例115，10，15-三-[3-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)苯基]-20-[(3-十一烷氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1088.6 Th[C70H86N7O4]+實施例12三碘化5，10，15-三-[3-(3-N，N，N-三甲基銨丙氧基)苯基]-20-[(3-十一烷氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z377.7Th[C73H94N7O4]3+實施例135，10，15-三-{4-[4-(N，N-二甲基氨基)丁氧基]苯基}-20-[(4-十一烷氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1131.6 Th[C73H92N7O4]+實施例14三碘化5，10，15-三-{4-[4-(N，N，N-三甲基銨)丁氧基]苯基}-20-[(4-十一烷氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 379.7 Th[C76H100N7O4]3+實施例155-{4-{2，4，6-三-[(二甲基氨基)甲基]苯氧基}苯基}-10，15，20-三-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1346.9 Th[C89H116N7O4]+實施例16三碘化5-{4-{2，4，6-三-[(三甲基銨)甲基]苯氧基}苯基}-10，15，20-三-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 463.6 Th[C92H124N7O4]+實施例175-{3-[2-(二甲基氨基)]-1-{[(二甲基氨基)甲基]乙氧基}苯基}-10，15，20-三-[(3-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1227.8 Th[C81H107N6O4]+實施例18二碘化5-{3-[2-(三甲基銨)]-1-{[(三甲基銨)甲基]乙氧基}苯基}-10，15，20-三-[(3-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 628.4 Th[C83H112N6O4]2+實施例195，10，15-三-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z1172.7Th[C76H98N7OS4]+
實施例20三碘化5，10，15-三-{4-[3-(三甲基銨)丙氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 419.6 Th[C82H112N7O4]3+實施例215，10，15-三-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 962.5 Th[C61H68N7O4]+實施例22三碘化5，10，15-三-{[4-(2-三甲基銨)乙氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 363.5 Th[C70H88N7O4]3+實施例23三碘化5，10，15-三-{{[4-(N，N，N-三甲基銨)苯氧基]羰基}苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 434.6 Th[C84H86N7O4]3+實施例24二碘化5-{4-{{2-(三甲基銨)-1-[(三甲基銨)甲基]乙氧基}羰基}苯基}-10，15，20-三-[(3-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1270.8 Th[C83H110N6O5]+實施例25合成二碘化5，15-二-[3-(3-N，N，N-三甲基銨丙氧基)苯基]卟啉步驟a)合成2-(1H-吡咯-2-基甲基)-1H-吡咯(二吡咯甲烷)
向一種p-甲醛(1100mg，35mmol)的吡咯(50ml，720mmol)溶液中，于50℃，添加TFA(416mg，3.5mmol)。反應混合物在磁力攪拌作用下于室溫保持30分鐘，然后添加乙酸乙酯，溶液采用NaHCO3飽和溶液洗滌，然后采用Na2SO4干燥有機相。在蒸發(fā)之后，粗產物通過在硅膠(石油醚/乙酸乙酯4/1+1％TEA)上層析進行純化。得到1950mg(收率38％)的產物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)6.55(2H，m)，5.85(2H，m)，5.71(2H，m)，3.78(2H，s)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)129.0，117.3，108.3，106.4，26.2。
步驟b)合成3-(3-羥基丙氧基)苯甲醛向一種3-羥基苯甲醛(366mg，3mmol)的無水DMF(7ml)溶液中，在氮氣氛下，添加K2CO3(829mg，6mmol)，在10分鐘之后，添加3-溴-1-丙醇(500mg，3.6mmol)。混合物加熱回流2小時，接著加入水，產物采用CH2Cl2萃取。有機層用水和用NaCl飽和溶液洗滌、在Na2SO4上干燥。在溶劑蒸發(fā)后，粗產物通過在硅膠(石油醚/乙酸乙酯2/1)上層析進行純化；得到520mg(收率95％)純的標題產物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)9.95(1H，s)，7.43(2H，m)，7.38(1H，d，J＝1.8Hz)，7.17(1H，m)，4.17(2H，t，J＝6Hz)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，2.06(2H，tt，J＝6Hz，6Hz)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)192.1，159.3，137.7，130.1，123.6，121.8，112.8，65.7，60.0，31.8。
步驟c)合成5，15-二-[3-(3-羥基丙氧基)苯基]卟啉向一種2-(1H-吡咯-2-基甲基)-1H-吡咯(236mg，1.6mmol)和3-(3-羥基丙氧基)苯甲醛(305mg，1.6mmol)的無水CH2Cl2(160ml)溶液中，添加三氟乙酸(114mg，1mmol)，混合物在磁力攪拌作用下于室溫在氮氣氛中保持4小時。然后添加p-氯醌(492mg，2mmol)，最終混合物攪拌另外5小時，然后，有機相采用Na2CO3飽和溶液洗滌，在Na2SO4上干燥，和蒸發(fā)除去溶劑。粗產物最后通過在硅膠(CHCl3/MeOH 97/3)上層析進行純化，得到100mg標題產物(收率20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)10.32(2H，s)，9.39(4H，d，J＝4.2Hz)，9.12(4H，d，J＝4.2Hz)，7.85(4H，m)，7.69(2H，dd，J＝8.4Hz，7.5Hz)，7.36(2H，dd，J＝8.4Hz，2.0Hz)，4.36(4H，t，J＝6.0Hz)，3.96(4H，t，J＝6.0Hz)，2.16(4H，tt，J＝6.0Hz，6.0Hz)，-3.15(2H，s)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)157.3，146.9，145.2，142.7，131.6，131.0，128.0，127.8，121.2，118.7，114.0，105.2，65.9，60.5，32.0。
步驟d)合成5，15-二-[3-(3-甲基磺酰丙氧基)苯基]卟啉向一種5，15-二-[3-(3-羥基丙氧基)苯基]卟啉(30mg，0.049mmol)的無水CH2Cl2溶液中，于氮氣氛下，溫度為0℃，添加三乙胺(29mg，0.29mmol)和甲磺酰氯(17mg，0.15mmol)?；旌衔镌诖帕嚢枳饔孟掠?℃保持3小時，接著采用NaHCO3飽和溶液和水洗滌。有機相采用Na2SO4干燥，通過蒸發(fā)除去溶劑。粗產物通過在硅膠(CHCl3)上層析進行純化，得到17mg純的標題產物(收率45％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)10.33(2H，s)，9.40(4H，d，J＝4.8Hz)，9.12(4H，d，J＝4.8Hz)，7.90(2H，d，J＝7.5Hz)，7.82(2H，s)，7.70(2H，dd，J＝8.4Hz，7.5Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，4.54(4H，t，J＝6.3Hz)，4.32(4H，t，J＝5.7Hz)，3.02(6H，s)，2.34(4H，tt，J＝6.3Hz，5.7Hz)，-3.14(2H，bs)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)157.8，147.0，145.5，142.5，133.3，131.5，128.9，128.4，121.7，119.0，115.0，106.4，98.8，68.1，64.6，37.2，29.3。
ESI-MSm/z 767.5 Th(C40H39N4O8S2)+。
步驟e)合成5，15-二-[3-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)苯基]卟啉向一種5，15-二-[3-(3-甲基磺酰丙氧基)苯基]卟啉(15mg，0.019mmol)的無水DMF(2ml)溶液中，在氮氣氛下，添加K2CO3(14mg，0.11mmol)，在10分鐘之后，添加二甲胺氫氯化物(8mg，0.11mmol)?；旌衔镌?0℃加熱15小時，接著加入水，產物采用CH2Cl2萃取。有機層用水和用NaCl飽和溶液洗滌、接著在Na2SO4上干燥。在蒸發(fā)之后，粗產物通過在硅膠(THF至THF/DMF 9/1)上層析進行純化。在層析之后，產物采用CHCl3/石油醚1/1洗滌，得到10mg(收率80％)純的標題產物。
1H NMR(300MHz，D2O+HCl)10.83(2H，s)，9.40(4H，m)，8.95(4H，m)，7.83(4H，m)，7.74(2H，m)，3.38(4H，m)，3.30(4H，m)，2.78(12H，s)，2.19(4H，m)。
13C NMR(75MHz，D2O+HCl，選擇的數(shù)據(jù))157.7，145.1，142.4，139.8，131.8，130.6，130.3，129.7，124.4，112.1，116.5，106.9，65.7，55.6，43.0，24.3。
ESI-MSm/z 665.6 Th(C42H45N6O2)+。
步驟f)合成二碘化5，15-二-[3-(3-N，N，N-三甲基銨)丙氧基苯基]卟啉向一種5，15-二-[3-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)苯基]卟啉(26mg，0.039mmol)的干燥NMP(5ml)溶液中，添加碘甲烷(110mg，0.78mmol)。反應混合物在磁力攪拌作用下于室溫保持24小時，然后緩慢地添加二乙醚直到出現(xiàn)沉淀。懸浮液過濾，固體從MeOH/二乙醚中結晶出來，得到26mg純的標題產物(收率70％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.64(2H，s)，9.66(4H，d，J＝4.6Hz)，9.07(4H，d，J＝4.6Hz)，7.86(4H，m)，7.80(2H，dd，J＝8.1Hz，7.0Hz)，7.48(2H，d，J＝7.0Hz)，4.32(4H，t，J＝5.7Hz)，3.58(4H，m)，3.10(18H，s)，2.29(4H，m)，-3.29(2H，s)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6，選擇的數(shù)據(jù))157.5，146.8，145.3，142.3，133.0，131.2，128.8，121.6，118.7，114.8，108.6，106.2，65.6，63.6，52.8，23.1。
UV-VIS(DMF)λmax670，629，575，535，500，381，256，244。
ESI-MSm/z 347.4 Th(C44H50N6O2)2+。
按照實施例25所述方法，制備出下述卟啉實施例265，15-二-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 717.4 Th(C46H49N6O2)+
實施例27二碘化5，15-二-[4-(2-N-甲基哌啶-1-鎓乙氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 373.2 Th(C48H54N6O2)2+實施例285，15-二-[4-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)苯基]-10，20-二-[(3-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1129.7 Th(C74H93N6O4)+實施例29二碘化5，15-二-[4-(3-N，N，N-三甲基銨丙氧基)苯基]-10，20-二-[(3-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 579.3 Th(C76H98N6O4)2+實施例305，15-二-4-{[2-(N，N-二甲基氨基)乙硫基]苯基}卟啉ESI-MSm/z 669.39 Th(C40H41N6S2)+實施例31二碘化5，15-二-{4-[2-(N，N，N-三甲基銨)乙硫基]苯基}卟啉ESI-MSm/z 349.4 Th(C42H46N6S2)2+實施例32二碘化5，15-二-{4-{2-[3-(三甲基銨)苯氧基]乙氧基}苯基}卟啉ESI-MSm/z 425.2 Th(C54H54N6O4)2+實施例33二碘化5，15-二-{4-{2-[3-(N，N，N-三甲基銨)苯基]-2-氧代乙基}-10，20-二-[(3-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 639.4 Th(C86H98N6O4)2+實施例34合成二碘化5，15-二-[3-(3-N，N，N-三甲基銨丙氧基)苯基]卟啉合鋅(II)步驟a)合成5，15-二-[3-(3-羥基丙氧基)苯基]卟啉合鋅(II)向一種5，15-二-[3-(3-羥基丙氧基)苯基]卟啉(100mg，0.16mmol)的CHCl3/THF 1/1(10ml)溶液中，添加乙酸鋅(183mg，1mmol)，混合物在磁力攪拌作用下于40℃在氮氣氛下保持4小時。然后，固體過濾流過硅藻土，液相在Na2SO4上干燥，然后通過蒸發(fā)除去溶劑，得到110mg的標題產物(收率98％)，不需純化將它用于下述步驟之中。
1H NMR(300MHz，CDCl3)10.24(2H，s)，9.35(4H，d，J＝4.5Hz)，9.08(4H，d，J＝4.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，7.63(2H，s)，7.58(2H，dd，J＝8.1Hz，7.5Hz)，7.12(2H，d，J＝7.5Hz)，3.96(4H，m)，3.25(4H，m)，1.66(4H，m)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)156.9，149.9，149.7，144.0，132.4，131.7，127.9，127.3，121.0，119.5，113.7，106.1，65.9，60.3，31.7。
步驟b)5，15-二-[3-(3-甲基磺酰丙氧基)苯基]卟啉合鋅(II)向一種5，15-二-[3-(3-羥基丙氧基)苯基]卟啉合鋅(100mg，0.14mmol)的無水CH2Cl2溶液中，于氮氣氛下，溫度為0℃，添加三乙胺(43mg，0.42mmol)和甲磺酰氯(36mg，0.31mmol)?；旌衔镌跀嚢枳饔孟掠?℃保持2小時，接著采用NaHCO3飽和溶液和水洗滌。有機相在Na2SO4上干燥，并通過蒸發(fā)除去溶劑。粗產物通過在硅膠(CHCl3/MeOH 99/1)上閃蒸層析進行純化，得到70mg純的標題產物(收率60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)10.33(2H，s)，9.44(4H，d，J＝4.5Hz)，9.17(4H，d，J＝4.5Hz)，7.89(2H，d，J＝7.8Hz)，7.82(2H，s)，7.69(2H，dd，J＝8.1Hz，7.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，4.53(4H，t，J＝6.0Hz)，4.31(4H，t，J＝6Hz)，3.02(6H，s)，2.33(4H，tt，J＝6.0Hz，6.0Hz)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)156.9，149.9，149.5，144.0，132.5，131.8，128.0，127.6，121.0，119.6，113.8，106.3，66.8，63.4，37.2，29.2。
APCI-MSm/z 829.1 Th(C40H39N4O8S2Zn)+。
步驟c)合成5，15-二-[3-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)苯基]卟啉合鋅(II)向一種5，15-二-[3-(3-甲基磺酰丙氧基)苯基]卟啉合鋅(15mg，0.019mmol)的無水DMF(2ml)溶液中，在氮氣氛下，添加K2CO3(14mg，0.11mmol)，在10分鐘之后，添加二甲胺氫氯化物(8mg，0.11mmol)?；旌衔镌?0℃加熱15小時，接著加入水，產物采用CH2Cl2萃取。有機層用水和用NaCl飽和溶液洗滌，接著在Na2SO4上干燥。在蒸發(fā)之后，粗產物通過層析(THF至THF/DMF 9/1)進行純化。在層析之后，產物采用CHCl3/石油醚1/1洗滌，得到10mg(收率80％)純的標題產物。
1H NMR(300MHz，D2O+HCl)11.16(2H，s)，9.67(4H，d，J＝4.5Hz)，9.17(4H，m)，8.05(2H，d，J＝9.0Hz)，7.82(2H，dd，J＝9.0Hz，8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，4.32(4H，m)，3.35(4H，t.J＝8.2Hz)，2.82(12H，s)，2.23(4H，m)。
13C NMR(75MHz，D2O+HCl，選擇的數(shù)據(jù))157.8，145.5，142.8，140.1，131.9，131.0，129.6，124.8，121.5，116.5，107.1，65.8，55.7，43.0，24.3。
UV-VIS(DMF)λmax544，406，310，255，244。
APCI-MSm/z 727.0 Th(C42H45N6O2Zn)步驟d)合成二碘化5，15-二-[3-(3-N，N，N-三甲基銨丙氧基)苯基]卟啉合鋅(II)向一種5，15-二-[3-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)苯基]卟啉合鋅(64mg，0.088mmol)的干燥NMP(5ml)溶液中，添加碘甲烷(374mg，2.63mmol)。反應混合物在磁力攪拌作用下于室溫保持24小時，然后緩慢地添加二乙醚直到出現(xiàn)沉淀。懸浮液過濾，固體從MeOH/二乙醚中結晶出來，得到70mg純的標題產物(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)10.35(2H，s)，9.48(4H，d，J＝4.2Hz)，8.98(4H，d，J＝4.2Hz)，7.79(4H，m)，7.73(2H，dd，J＝9.3Hz，7.0Hz)，7.42(2H，d，J＝9.3Hz)，4.31(4H，t，J＝6.0Hz)，3.57(4H，m)，3.10(18H，s)，2.48(4H，m)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6，選擇的數(shù)據(jù))157.3，149.7，149.6，132.8，132.3，128.3，121.7，119.2，114.3，106.8，65.7，63.7，52.9，23.4。
UV-VIS(DMF)λmax544，408，392，312，264。
ESI-MSm/z 347.4 Th(C44H50N6O2Zn)2+。
實施例35合成二碘化5，15-二-[4-(4-N，N，N-三甲基銨苯氧基)苯基]卟啉步驟a)合成4-(4-硝基苯氧基)苯甲醛向一種4-羥基苯甲醛(366mg，3mmol)的無水DMF(7ml)溶液中，在氮氣氛下，添加K2CO3(829mg，6mmol)，在10分鐘之后，添加4-溴硝基苯(726mg，3.6mmol)。混合物加熱回流3小時，接著加入水，產物采用CH2Cl2萃取。有機層用水和用NaCl飽和溶液洗滌，采用Na2SO4干燥。在溶劑蒸發(fā)后，粗產物通過在硅膠(石油醚/乙酸乙酯5/1)上層析進行純化；得到605mg(收率82％)純的標題產物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)9.99(1H，s)，8.27(2H，m)，7.94(2H，m)，7.20(2H，m)，7.14(2H，m)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)190.7，161.5，160.6，133.2，132.3，126.3，119.9，119.0。
步驟c)合成5，15-二-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]卟啉向一種2-(1H-吡咯-2-基甲基)-1H-吡咯(200mg，1.37mmol)和4-(4-硝基苯氧基)苯甲醛(305mg，1.6mmol)的無水CH2Cl2(130ml)溶液中，添加三氟乙酸(114mg，1mmol)，混合物在磁力攪拌作用下于室溫在氮氣氛中保持3小時，然后添加p-氯醌(492mg，2mmol)，最終混合物攪拌另外15小時，然后有機相采用Na2CO3飽和溶液洗滌，采用Na2SO4干燥，和蒸發(fā)除去溶劑。粗產物通過在硅膠(CHCl3/石油醚3/1)上層析進行純化，得到45mg標題產物(收率10％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)10.37(2H，s)，9.45(4H，d，J＝4.5Hz)，9.12(4H，d，J＝4.5Hz)，8.41(4H，m)，8.34(4H，m)，7.54(4H，m)，7.41(4H，m)，-3.11(2H，bs)。
13C NMR(75MHz，CDCl3，選擇的數(shù)據(jù))154.9，147.1，145.3，140.1，138.4，136.4，132.0，130.8，128.6，126.3，126.2，118.9，117.7，105.6。
UV-VIS(DMF)λmax629，574，535，409，395，382，305，249，233。
ESI-MSm/z 737.3 Th(C44H29N6O6)+。
步驟d)合成5，15-二-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]卟啉向一種5，15-二-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]卟啉(70mg，0.095mmol)的CHCl3(10ml)溶液中，采用濃縮HCl飽和，添加SnCl2·2H2O(105mg，0.475mmol)，混合物在磁力攪拌作用下于室溫保持24小時，然后添加冷水，采用含15％氨的溶液中和混合物，對有機相進行萃取，在Na2SO4上干燥，接著通過蒸發(fā)除去溶劑。粗產物通過在硅膠(THF至THF/DMF 9/1)上層析進行純化，得到43mg的標題產物(收率67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)10.31(2H，s)，9.40(4H，d，J＝4.8Hz)，9.12(4H，d，J＝4.8Hz)，8.16(4H，m)，7.35(4H，m)，7.21(4H，m)，6.86(4H，m)，-3.10(2H，s)。
13C NMR(75MHz，CDCl3，選擇的數(shù)據(jù))159.1，148.5，147.4，145.1，136.5，135.9，131.6，131.0，126.2，121.7，118.9，117.7，116.4，115.5，105.2。
UV-VIS(DMF)λmax630，576，536，501，382，265，253。
ESI-MSm/z677.3Th(C44H33N6O2)+步驟f)合成二碘化5，15-二-[4-(4-N，N，N-三甲基銨苯氧基)苯基]卟啉向一種5，15-二-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]卟啉(30mg，0.042mmol)的干燥NMP(5ml)溶液中，添加碘甲烷(150mg，1.1mmol)。反應混合物在磁力攪拌作用下于室溫保持24小時，然后緩慢地添加二乙醚直到出現(xiàn)沉淀。懸浮液過濾，固體從MeOH/二乙醚中結晶出來，得到35mg純的標題產物(收率80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.66(2H，s)，9.71(4H，d，J＝4.8Hz)，9.12(4H，d，J＝4.8Hz)，8.35(4H，m)，8.14(4H，m)，7.58(8H，m)，3.68(18H，m)，-3.27(2H，s)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6，選擇的數(shù)據(jù))156.3，147.1，142.9，136.8，133.2，131.4，123.3，120.0，118.5，115.3，111.2，106.4，98.6，57.2。
UV-VIS(DMF)λmax577，539，502，392，265，254，244，235。
ESI-MSm/z 381.3 Th(C50H46N6O2)2+。
按照實施例35所述方法，制備出下述卟啉實施例365，15-二-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 733.3 Th(C48H41N6O2)+。
實施例37二碘化5，15-二-[3-(4-N，N，N-三甲基銨苯氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 381.2 Th(C50H46N6O2)2+。
實施例385，15-二-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)硫代苯基]卟啉ESI-MSm/z 765.3 Th(C48H41N6S2)+。
實施例39二碘化5，15-二-[3-(4-N，N，N-三甲基銨硫代苯氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 795.3 Th(C48H41N6O2)2+。
實施例405，15-二-4-[3-(N，N-二甲基氨基苯氧基)苯基]-10，20-二-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 1197.6 Th(C80H89N6O4)2+。
實施例41二碘化5，15-二-4-[3-(N，N，N-三甲基銨苯氧基)苯基]-10，20-二-[(4-癸氧基)苯基]卟啉ESI-MSm/z 795.3 Th(C82H94N6O4)2+。
按照實施例1和34所述方法或通過不含金屬卟啉的金屬化，制備出下述卟啉合鋅(II)實施例425，10，15-三-{4-[4-(N，N-二甲基氨基)丁氧基]苯基}-20-[(4-十一烷氧基)苯基]卟啉合鋅(II)ESI-MSm/z 1194.9 Th[C73H90N7O4Zn]+。
實施例43三碘化5，10，15-三-{4-[4-(N，N，N-三甲基銨)丁氧基]苯基}-20-[(4-十一烷氧基)苯基]卟啉合鋅(II)ESI-MSm/z 418.3 Th[C77H102N7O4Zn]3+。
實施例445，15-二-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]卟啉合鋅(II)ESI-MSm/z 780.3 Th(C46H47N6O2Zn)+。
實施例45二碘化5，15-二-[4-(2-N-甲基哌啶-1-鎓乙氧基)苯基]卟啉合鋅(II)ESI-MSm/z 405.2 Th(C48H52N6O2Zn)2+。
權利要求
1.通式(I)所示化合物 其中，R是下述通式(II)所示基團 其中，X選自由O、S、CH2、COO、CH2CO、O(CH2)2O、O(CH2)3O和N組成的組；Z選自N和CH2N；Y選自可能被取代的具有1～10個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂族基團、和苯基，或者Y與Z形成一個可能被取代的飽和或不飽和雜環(huán)，含有選自由N、O和S組成的組的兩個雜原子；R4和R5，彼此相同或不同，選自H和具有1～3個碳原子的烷基，或者它們與基團Z形成一個可能被取代的飽和或不飽和雜環(huán)，含有選自由N、O和S組成的組的兩個雜原子；R6選自H和具有1～5個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂族基團，可能被具有含1～5個碳原子烷基鏈的烷基胺或烷基銨基團取代，或者形成一個飽和雜環(huán)，含有選自由O和N的兩個雜原子；d、m、和n，彼此相同或不同，選自0和1；v和s，彼此相同或不同，是包括1～3之間的整數(shù)；R1選自H和通式(III)所示基團 其中，G選自H和P-(CH2)I-(W)f-J，其中P選自由O、CH2、CO2、NHCONH和CONH組成的組；I是包括0～5之間的整數(shù)；W選自由O、CO2、CONH和NHCONH組成的組；f選自由0和1；J是H或烷基(CH2)q-CH3，其中q是包括0～20之間的整數(shù)；R2和R3，彼此相同或不同，選自R和R1，其中R和R1定義如上所述；M選自2H和一種選自由Zn、Mg、Pt、Pd、Si(OR7)2、Ge(OR7)2和AlOR7組成的組的金屬，其中R7選自H和C1～C15烷基，和其藥物可接受的鹽。
2.權利要求1所述通式(I)所示化合物，其中，所述基團R含有至少一個帶有叔氮或季氮的取代基。
3.權利要求1所述通式(I)所示化合物，其中，所述可能被取代的飽和或不飽和雜環(huán)，選自由嗎啉、哌啶、吡啶、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯啉、咪唑、苯胺和久洛尼定(2，3，6，7-四氫-1H，5H-pirido[3，2，1-/j]喹啉)。
4.權利要求1所述通式(I)所示化合物，其中，所述基團 選自由下述基團組成的組
5.權利要求1所述通式(I)所示化合物，選自由下述化合物組成的組中三碘化5，10，15-三-[4-(2-N，N，N-三甲基銨乙氧基)-苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、三碘化5，10，15-三-[4-(2-N，N，N-三甲基銨乙氧基)-苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉合鋅(II)、5，10，15-三-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、5，10，15-三-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉合鋅(II)、5，10，15-三-{[4-(N-甲基哌啶-4-基)氧]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、三碘化5，10，15-三-{[4-(N，N-二甲基哌啶-4-鎓)氧]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、5，10，15-三-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、三碘化5，10，15-三-{[3-(2-甲基嗎啉-4-鎓)乙氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、5，10，15-三-{4-[4-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、三碘化5，10，15-三-{4-[4-(N，N，N-三甲基銨)苯氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、5，10，15-三-{4-[3-(N，N-二甲基氨基)苯基]硫代苯基}-20-[(3-十一烷氧基)苯基]卟啉、三碘化5，10，15-三-{4-[3-(N，N，N-三甲基銨)苯基]硫代苯基}-20-[(4-十一烷氧基)苯基]卟啉、5，10，15-三-[3-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)苯基]-20-[(3-十一烷氧基)苯基]卟啉、三碘化5，10，15-三-[3-(3-N，N，N-三甲基銨丙氧基)苯基]-20-[(3-十一烷氧基)苯基]卟啉、5，10，15-三-{4-[4-(N，N-二甲基氨基)丁氧基]苯基}-20-[(4-十一烷氧基)苯基]卟啉、三碘化5，10，15-三-{4-[4-(N，N，N-三甲基銨)丁氧基]苯基}-20-[(4-十一烷氧基)苯基]卟啉、5-{4-{2，4，6-三-[(二甲基氨基)甲基]苯氧基}-10，15，20-三-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、三碘化5-{4-{2，4，6-三-[(三甲基銨)甲基]苯氧基}-10，15，20-三-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、5-{3-[2-(二甲基氨基)]-1-{[(二甲基氨基)甲基]乙氧基}苯基}-10，15，20-三-[(3-癸氧基)苯基]卟啉、二碘化5-{3-[2-(三甲基銨)]-1-{[(三甲基銨)甲基]乙氧基}苯基}-10，15，20-三-[(3-癸氧基)苯基]卟啉、5，10，15-三-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、三碘化5，10，15-三-{4-[3-(三甲基銨)丙氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、5，10，15-三-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、三碘化5，10，15-三-{[4-(2-三甲基銨)乙氧基]苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、三碘化5，10，15-三-{{[4-(N，N，N-三甲基銨)苯氧基]羰基}苯基}-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、二碘化5-{4-{{2-(三甲基銨)-1-[(三甲基銨)甲基]乙氧基}羰基}苯基}-10，15，20-三-[(3-癸氧基)苯基]卟啉、二碘化5，15-二-[3-(3-N，N，N-三甲基銨丙氧基)苯基]卟啉、5，15-二-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]卟啉、二碘化5，15-二-[4-(2-N-甲基哌啶-1-鎓乙氧基)苯基]卟啉、5，15-二-[4-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)苯基]-10，20-二-[(3-癸氧基)苯基]卟啉、二碘化5，15-二-[4-(3-N，N，N-三甲基銨丙氧基)苯基]-10，20-二-[(3-癸氧基)苯基]卟啉、5，15-二-4-{[2-(N，N-二甲基氨基)乙硫基]苯基}卟啉、二碘化5，15-二-{4-[2-(N，N，N-三甲基銨)乙硫基]苯基}卟啉、二碘化5，15-二-{4-{2-[3-(三甲基銨)苯氧基]乙氧基}苯基}卟啉、二碘化5，15-二-{4-{2-[3-(N，N，N-三甲基銨)苯基]-2-氧代乙基}-10，20-二-[(3-癸氧基)苯基]卟啉、二碘化5，15-二-[3-(3-N，N，N-三甲基銨丙氧基)苯基]卟啉合鋅(II)、5，15-二-[3-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)苯基]卟啉合鋅(II)、二碘化5，15-二-[4-(4-N，N，N-三甲基銨苯氧基)苯基]卟啉合鋅(II)、5，15-二-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]卟啉、5，15-二-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯氧基)苯基]卟啉、二碘化5，15-二-[3-(4-N，N，N-三甲基銨苯氧基)苯基]卟啉、5，15-二-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)硫代苯基]卟啉、二碘化5，15-二-[3-(4-N，N，N-三甲基銨硫代苯氧基)苯基]卟啉、5，15-二-4-[3-(N，N-二甲基氨基苯氧基)苯基]-10，20-二-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、二碘化5，15-二-4-[3-(N，N，N-三甲基銨苯氧基)苯基]-10，20-二-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、5，10，15-三-{4-[4-(N，N-二甲基氨基)丁氧基]苯基}-20-[(4-十一烷氧基)苯基]卟啉合鋅(II)、三碘化5，10，15-三-{4-[4-(N，N，N-三甲基銨)丁氧基]苯基}-20-[(4-十一烷氧基)苯基]卟啉合鋅(II)、5，15-二-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]卟啉合鋅(II)、和二碘化5，15-二-[4-(2-N-甲基哌啶-1-鎓乙氧基)苯基]卟啉合鋅(II)。
6.權利要求1-5定義所述通式(I)所示化合物與選自由氨基酸、多肽、蛋白質和多糖組成的組的大分子的共軛物。
7.用于制備權利要求1-5定義所述通式(I)所示化合物的方法，其中，所述化合物中R＝R2＝R3，所述方法選自由下述方法組成的組-采用帶有氨基的合適試劑進行預先官能化，接著統(tǒng)計合成卟啉環(huán)，可能的對銨基中氨基進行改性，和如果金屬絡合物是需要的，可能的與金屬陽離子進行絡合；-統(tǒng)計合成形成卟啉，接著采用存在的氨基或銨基對卟啉進行官能化、和可能的與金屬陽離子進行絡合；和-通過合適二吡咯甲烷衍生物合成卟啉環(huán)，接著采用存在的氨基或銨基對卟啉進行官能化，和可能的與金屬陽離子進行絡合。
8.用于制備權利要求1-5定義所述通式(I)所示化合物的方法，其中所述化合物中R＝R2且R1＝R3，所述方法包括通過二吡咯甲烷合成卟啉環(huán)，接著脂族或芳族氨基或銨基對卟啉進行官能化，和如果金屬絡合物是需要的，可能的與金屬陽離子進行絡合。
9.在制備權利要求1-5定義所述通式(I)所示化合物中的中間體化合物，它選自由下述化合物的組5，10，15-三-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、5，10，15-三-[4-(2-甲基磺酰乙氧基)苯基]-20-[(4-癸氧基)苯基]卟啉、5，15-二-[3-(3-羥基丙氧基)苯基]卟啉、5，15-二-[3-(3-甲基磺酰丙氧基)苯基]卟啉5，15-二-[3-(3-羥基丙氧基)苯基]卟啉合鋅(II)、5，15-二-[3-(3-甲基磺酰丙氧基)苯基]卟啉合鋅(II)、5，15-二-{[3-(3-(4-甲基苯基)磺酰)氧]丙氧基苯基}卟啉合鋅(II)、5，15-二-[3-(3-溴丙基)苯基]卟啉合鋅(II)、和5，15-二-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]卟啉。
10.藥物組合物包括作為活性要素的、至少一種權利要求1～5定義所述通式(I)所示化合物，或權利要求6所述共軛物，或它們的混合物，可能地結合有藥物可接受賦形劑和/或稀釋劑。
11.權利要求1～5定義所述通式(I)所示化合物、或權利要求6所述其共軛物，在制備用于光力學治療藥物組合物的用途。
12.權利要求11所述通式(I)所示化合物或其共軛物，在制備用于治療細菌、病毒或微生物感染的藥物組合物的用途。
13.權利要求11所述通式(I)所示化合物或其共軛物，在制備用于治療其特征為細胞過度增生疾病的藥物組合物的用途。
14.權利要求13所述通式(I)所示化合物的用途，其中，所述疾病特征在于細胞過度增生的疾病是選自由牛皮癬、內膜增生、良性前列腺增生和動脈粥樣化組成的組。
15.診斷試劑包括作為活性要素的、權利要求1～5定義所述通式(I)所示化合物，或權利要求6所述其共軛物，可能地與藥物可接受載體的結合。
16.殺菌劑包括作為活性要素的、權利要求1～5定義所述通式(I)所示化合物，或權利要求6所述其共軛物，可能地與藥物可接受載體的結合。
17.權利要求1～5定義所述通式(I)所示化合物、或權利要求6所述其共軛物，在血液和血液衍生物殺菌的用途。
18.權利要求1～5定義所述通式(I)所示化合物、或權利要求6所述其共軛物，在制備用于傷口消毒的藥物組合物的用途。
19.治療病毒、真菌和細菌起因的感染疾病的方法，該疾病特征為細胞過度增生的疾病和皮膚病，包括對需要這類治療的病人給藥有效量的至少一種權利要求1定義所述通式(I)所示化合物或權利要求6所述其共軛物，和采用適當波長的光線照射病理侵襲的組織。
20.權利要求19所述方法，其中，當要求對感染的深度根深腫瘤進行治療時，所述侵襲組織是被可見紅色光輻射所照射，但是，當治療牛皮癬、光化性角化癥、基底細胞癌和其它的皮膚和粘膜的癌癥和癌癥前期損害時，它們是被藍色可見光輻射或白色光輻射所照射。
21.局部化病理侵襲區(qū)域的方法，包括對病人給藥有效量至少一種權利要求1定義所述通式(I)所示化合物或權利要求6所述其共軛物、和采用適當波長光線照射所述病理侵襲區(qū)域。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式(I)所示的中位取代卟啉，適合用于光敏劑，特別是光力學治療中的光敏劑。
文檔編號A61P31/00GK1714091SQ200380101737
公開日2005年12月28日 申請日期2003年10月21日 優(yōu)先權日2002年10月21日
發(fā)明者加布里奧·龍庫奇, 多娜塔·代, 弗蘭切斯卡·瓊蒂尼, 賈科莫·基蒂, 達尼埃萊·尼斯特里, 莉婭·凡泰蒂, 瓦倫丁娜·帕斯凱塔, 安納利薩·科基 申請人:L.莫爾特尼及阿利蒂兄弟聯(lián)合股份公司