專利名稱：一種蟲草斑蝥組合物、腸溶制劑及其應(yīng)用和制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種蟲草斑蝥組合物、腸溶制劑及其應(yīng)用和制備方法，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近年來，肺癌、原發(fā)性肝癌、結(jié)直腸癌、婦科惡性腫瘤等的發(fā)病率逐年上升，已成為嚴(yán)重危害人類健康的最常見的惡性腫瘤，給我們的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、生活帶來諸多不變。到2000年，依據(jù)衛(wèi)生部信息中心數(shù)據(jù)，城市惡性腫瘤死亡率較大幅度上升，比十年前增幅為30.24%。從年齡上來看，目前腫瘤病人的總體增加趨勢和腫瘤發(fā)病者呈年輕化趨勢。但由于治療腫瘤的費(fèi)用非常昂貴，且病死率很高，許多欠發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的患者會(huì)放棄治療，故全球腫瘤患者的實(shí)際數(shù)量要大于以上數(shù)字?？鼓[瘤主要采用手術(shù)治療、冷凍治療、放療、藥物等方法，其中藥物治療為最常見的治療方法。抗腫瘤藥物市場近年來呈逐年增長的勢頭，臨床上對(duì)于新型腫瘤治療藥的需求量急劇上升?？鼓[瘤藥的平均增長率高于12%，大大高于其他大類藥物年平均8%的增長率。冬蟲夏草有“軟黃金”之譽(yù)。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，冬蟲夏草性味甘、平，歸腎、肺經(jīng)，具有補(bǔ)腎陽，益腎精，補(bǔ)肺氣，祛痰止咳平喘的功效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，本品含蛋白質(zhì)，多種氨基酸、糖類、醇類、核苷類、維生素、有機(jī)酸、蟲膠原、蟲草素、蟲草酸、微量元素等。試驗(yàn)證實(shí)蟲草具有平喘、鎮(zhèn)咳、祛痰、抑菌、抗病毒、消炎、鎮(zhèn)靜、抗驚厥等功能，對(duì)結(jié)核桿菌有明顯的抑制作用；增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)激素的合成與分泌，改善腎衰患者的腎功能狀態(tài)，可防治藥物性腎損傷，為腎毒性抗生素的安全應(yīng)用提供了途徑；冬蟲夏草還可以提高細(xì)胞免疫功能，對(duì)治療乙肝及肝纖維化的早期有一定療效；有減慢心率，降血壓，降血脂，抑制血栓形成，抗應(yīng)激，抗衰老，抗癌等作用?，F(xiàn)有技術(shù)中，貴外丨神奇集團(tuán)柏強(qiáng)制藥有限公司生產(chǎn)的斑蝥酸鈉維生素B6注射液收載于化學(xué)藥品地標(biāo)升國標(biāo)I冊，并于2011年進(jìn)行修訂，標(biāo)準(zhǔn)號(hào)為WS-10001-(HD-0046)-2002-2011，是由斑蝥酸鈉和維生素B6配制而成的抗腫瘤注射劑，主要用于晚期原發(fā)性肝癌及晚期肺癌的治療。其中的斑蝥酸鈉(NatriiCantharidas)由斑蝥素經(jīng)過氧化鈉水解而得，可降低腫瘤細(xì)胞cAMP磷酸二酯酶活性，提高過氧化氫酶活力，還能刺激骨髓造血系統(tǒng)，升高白細(xì)胞。故臨床用于原發(fā)性肝癌等腫瘤和白細(xì)胞低下癥，也可用于肝炎、肝硬化及乙型肝炎病毒攜帶者。斑蝥酸鈉不僅保持了斑蝥素特有的抗癌活性，且毒副作用比斑蝥素小，是一種較為理想的抗癌藥物。本發(fā)明人員通過長期對(duì)抗癌藥物研究，意外發(fā)現(xiàn)將冬蟲夏草和現(xiàn)有的斑蝥酸鈉維生素B6合用，治療癌癥的同時(shí)提高免疫力，對(duì)肝癌、肺癌等癌癥具有更好的療效，比兩者間單獨(dú)作用強(qiáng)，且對(duì)骨髓細(xì)胞無抑制作用。同時(shí)，由于斑蝥酸鈉對(duì)對(duì)消化道、腎臟具有一定的毒性和刺激性，且在胃內(nèi)部分還原為斑蝥素，加強(qiáng)了對(duì)胃部的刺激，故選擇將其制備成腸溶制劑，提高產(chǎn)品的生物利用度和穩(wěn)定性，更能發(fā)揮其抗癌、提高免疫作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種蟲草斑蝥組合物，所述組合物按重量份計(jì)，包含5-20份冬蟲夏草、O. 1-10份斑蝥酸鈉、5-15份維生素B6。具體地說，本發(fā)明提供的蟲草斑蝥組合物，按重量份計(jì)，包含8-16份冬蟲夏草、2-8份斑蝥酸鈉、8-12份維生素B6。更加具體地，本發(fā)明提供的蟲草斑蝥組合物，按重量份計(jì)，包含12份冬蟲夏草、5份斑蝥酸鈉、10份維生素b6。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種蟲草斑蝥組合物腸溶制劑，所述腸溶制劑包括片芯和腸溶衣層，所述片芯由前述蟲草斑蝥組合物和輔料制成；所述腸溶衣層是由腸溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑和純化水制成。本發(fā)明所述腸溶制劑，其劑型為腸溶片、腸溶膠囊或腸溶顆粒，優(yōu)選腸溶片。本發(fā)明腸溶制劑中，片芯包含主藥5-20份冬蟲夏草、O. 1-10份斑蝥酸鈉、5-15份維生素B，輔料54-126份羧甲基淀粉鈉、66-154份微晶纖維素、3684份羥丙纖維素、5_10份硬脂酸鎂和5-10份滑石粉；還包括粘合劑，所述粘合劑為羥丙甲纖維素的乙醇水溶液，是由4%羥丙甲纖維素和15%乙醇水溶液配制而成。所述粘合劑的用量為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)用量，即能夠達(dá)到常用片劑、顆粒劑、膠囊劑的工藝中制粒的用量即可。所述腸溶衣層包含腸溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑腸溶型歐巴代250-350份和純化水1000-1500 份。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供這種腸溶制劑的制備方法，包括以下步驟I)冬蟲夏草經(jīng)粉碎后過60— 80目篩，滅菌備用；斑蝥酸鈉、維生素B6、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羥丙纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉過80目篩，備用；配制4%羥丙甲纖維素15%乙醇溶液，備用；2)取處方量的冬蟲夏草、斑蝥酸鈉、維生素B6，和一半處方量的羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羥丙纖維素放入濕法混合顆粒機(jī)中干混5-10min，再加入適量的粘合劑制成濕顆粒；將濕顆粒置干燥機(jī)中沸騰干燥，使顆粒水分達(dá)到規(guī)定要求；干顆粒用3號(hào)篩于整粒機(jī)中整粒；3)加入處方量比例的硬脂酸鎂、滑石粉以及另一半處方量的羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羥丙纖維素，置總混機(jī)中混合均勻；4)測定顆粒含量，計(jì)算片重，壓片；或顆粒整粒、拋光；5)配制腸溶衣液取處方量腸溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑腸溶型歐巴代在攪拌下緩慢加入到純化水中，攪拌15-30分鐘后過80目篩，備用；6)包腸溶衣，增重3 5% ;7)包裝，得腸溶片；或裝入膠囊，得腸溶膠囊；或裝袋，得腸溶顆粒。本發(fā)明所述蟲草斑蝥組合物及其腸溶制劑中，冬蟲夏草具有抑菌、抗病毒、消炎、鎮(zhèn)靜、抗驚厥等作用，能夠提高細(xì)胞免疫功能，對(duì)治療乙肝及肝纖維化的早期有一定療效；還具有減慢心率，降血壓，降血脂，抑制血栓形成，抗應(yīng)激，抗衰老，抗癌等作用。斑蝥酸鈉可降低腫瘤細(xì)胞cAMP磷酸二酯酶活性，提高過氧化氫酶活力，還能刺激骨髓造血系統(tǒng)，升高白細(xì)胞；維生素B6為B族維生素，可補(bǔ)充人體所需營養(yǎng)。三者合用后，作用協(xié)同相加，增強(qiáng)了其在抗腫瘤、提高免疫力方面的功效，且對(duì)骨髓細(xì)胞無抑制作用。
本發(fā)明的又一目的是提供上述蟲草斑蝥組合物或其腸溶制劑在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。以下采用效果實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述蟲草斑蝥組合物及其腸溶制劑的有益效果試驗(yàn)I對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠移植性腫瘤S18(l、肝癌H22的抑制作用I. I 材料實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠，體重20_30g，雌雄各半。藥物A :蟲草斑蝥腸溶制劑，本發(fā)明實(shí)施例I一 3方法制得；B :市售斑蝥酸鈉VB6注射液，規(guī)格IOml/支，批號(hào)20100513，柏強(qiáng)制藥有限公司生產(chǎn)。試劑與陽性對(duì)照藥注射用環(huán)磷酰胺；氟脲嘧啶注射液；其余試劑均為市售國產(chǎn)分析純。瘤株小鼠移植性腫瘤S180、H22引自貴州省腫瘤研究所，每7日無菌條件下傳代
一次保種。I. 2方法與結(jié)果I. 2. I對(duì)小鼠移植性腫瘤S18tl的影響取傳代后生長良好的S18tl小鼠，無菌條件下抽取腹水，用無菌生理鹽水按I : 3稀釋，顯微鏡下計(jì)數(shù)，調(diào)瘤細(xì)胞數(shù)為1.0X107個(gè)/ml (置冰浴中)。然后取正常小鼠60只，于每只小鼠腋部皮下接種O. 2ml, 24小時(shí)后隨機(jī)分為6組，每組10只，雌、雄各半。分為對(duì)照組(生理鹽水)、市售斑蝥酸鈉VB6注射液組、本發(fā)明腸溶制劑組(3種劑型各一組)、陽性藥環(huán)磷酰胺組。給藥劑量及給藥方式為對(duì)照組生理鹽水20ml/kg，皮下注射給藥；市售斑蝥酸鈉VB6注射液2. Og/kg,皮下注射給藥；本發(fā)明腸溶制劑組給藥劑量2. Og/kg,片劑、膠囊劑直接灌胃給藥，顆粒劑沖入開水成溶液后灌胃給藥；陽性藥環(huán)磷酰胺組50mg/kg，皮下注射給藥。連續(xù)給藥十四天，末次給藥后24小時(shí)，取小鼠按常規(guī)方法處死解剖腫瘤，稱重。按下列公式計(jì)算抑制率，比較用藥組同對(duì)照組差異。表I。
權(quán)利要求
1.一種蟲草斑蝥組合物，其特征在于，按重量份計(jì)，包含5-20份冬蟲夏草、O. 1-10份斑蝥酸鈉、5-15份維生素B6。
2.如權(quán)利要求I所述蟲草斑蝥組合物，其特征在于，按重量份計(jì)，包含8-16份冬蟲夏草、2-8份斑蝥酸鈉、8-12份維生素B6。
3.如權(quán)利要求I所述蟲草斑蝥組合物，其特征在于，按重量份計(jì)，包含12份冬蟲夏草、5份斑蝥酸鈉、10份維生素B6。
4.一種蟲草斑蝥腸溶制劑，包括片芯和腸溶衣層，所述片芯由權(quán)利要求1-3任一所述的蟲草斑蝥組合物和輔料制成；所述腸溶衣層是由腸溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑和純化水制成。
5.如權(quán)利要求4所述的腸溶制劑，其特征在于，按重量份計(jì)，所述片芯包含5-20份冬蟲夏草、O. 1-10份斑蝥酸鈉、5-15份維生素B6, 54-126份羧甲基淀粉鈉、66-154份微晶纖維素、36-84份羥丙纖維素、5-10份硬脂酸鎂和5-10份滑石粉；還包括粘合劑，所述粘合劑為羥丙甲纖維素的乙醇水溶液，是由4%羥丙甲纖維素和15%乙醇水溶液配制而成。
6.如權(quán)利要求5所述的腸溶制劑，其特征在于，所述腸溶衣層包含腸溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑腸溶型歐巴代250-350份和純化水1000-1500份。
7.如權(quán)利要求5所述的腸溶制劑，其特征在于，所述劑型為腸溶片、腸溶膠囊或腸溶顆粒。
8.如權(quán)利要求7所述的腸溶制劑，其特征在于，所述劑型為腸溶片。
9.權(quán)利要求1-3任一所述的蟲草斑蝥組合物或權(quán)利要求4-8任一所述的腸溶制劑在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求5-8任一所述的蟲草斑蝥腸溶制劑的制備方法，其包括下列步驟1)冬蟲夏草經(jīng)粉碎后過60-80目篩，滅菌備用；斑蝥酸鈉、維生素B6、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羥丙纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉過80目篩，備用；配制4%羥丙甲纖維素15%乙醇溶液，備用；2)取處方量的冬蟲夏草、斑蝥酸鈉、維生素^和一半處方量的羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羥丙纖維素放入濕法混合顆粒機(jī)中干混5-10min，再加入適量的粘合劑制成濕顆粒；將濕顆粒置干燥機(jī)中沸騰干燥，使顆粒水分達(dá)到規(guī)定要求；干顆粒用3號(hào)篩于整粒機(jī)中整粒；3)加入處方量比例的硬脂酸鎂、滑石粉以及另一半處方量的羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羥丙纖維素，置總混機(jī)中混合均勻；4)測定顆粒含量，計(jì)算片重，壓片；或顆粒整粒、拋光；5)配制腸溶衣液取處方量腸溶型薄膜包衣預(yù)混懸劑腸溶型歐巴代在攪拌下緩慢加入到純化水中，攪拌15-30分鐘后過80目篩，備用；6)包腸溶衣，增重3 5%；7)包裝，得腸溶片；或裝入膠囊，得腸溶膠囊；或裝袋，得腸溶顆粒。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種蟲草斑蝥組合物、腸溶制劑及其應(yīng)用和制法，該組合物主要由下列重量份的原料組成5-20份冬蟲夏草、0.1-10份斑蝥酸鈉、5-15份維生素B6；其腸溶制劑包括片芯和腸溶包衣層，選取上述組合物和輔料制成片芯，包腸溶衣，即得本發(fā)明腸溶制劑。本發(fā)明的蟲草斑蝥組合物及其制成的腸溶制劑治療癌癥的同時(shí)提高免疫力，應(yīng)用于肝癌、肺癌以及卵巢癌等各種癌癥的治療取得了良好的治療效果，腸溶制劑使藥物在腸道中釋放，避免胃部刺激性和毒性，提高吸收率。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102920746SQ20121046817
公開日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月19日
發(fā)明者張芝庭, 何莉華, 張濤濤 申請(qǐng)人:貴州金橋藥業(yè)有限公司