專利名稱：作為自分泌運(yùn)動(dòng)因子抑制劑的苯并萘啶胺類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為自分泌運(yùn)動(dòng)因子抑制劑的苯并萘啶胺類及其在治療和/或預(yù)防生理和/或病理生理學(xué)情況中的用途，特別是各種類型的癌癥和自身免疫病和炎性疾病，其中抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)制磷酸二酯酶或溶血磷脂酶自分泌運(yùn)動(dòng)因子起作用。
現(xiàn)有技術(shù)
自分泌運(yùn)動(dòng)因子(ATX)是對(duì)腹水和血漿中溶血磷脂酸水平的升高負(fù)有責(zé)任的酶(Xu 等人，Clinical Cancer Research 1995,1 :1223 和 Xu 等人，Biochem. J. 1995,309 933)。ATX將溶血磷脂膽堿(LPC)轉(zhuǎn)化為溶血磷脂酸(Tokumura等人，J. Biol. Chem. 2002，277 39436 和 Umezu-Gozo 等人，J. Biol. Chem. 2002，158 :227)。LPA是細(xì)胞間酯類介質(zhì)，其影響多種生物和生化過程，諸如例如，平滑肌收縮、凝血因子聚集和細(xì)胞凋亡(Tigyi 等人，Prog. Lipid Res 2003,42 :498 和 Mills 等人，Nat. Rev.Cancer 2003，3 :582 和 Lynch 等人，Prost. Lipid Med 2001,64:33)。此外，還可在來自早期和晚期卵巢癌患者的血漿和腹水中發(fā)現(xiàn)濃度升高的LPA。LPA在腫瘤細(xì)胞增殖和其對(duì)相鄰組織的侵入(其可導(dǎo)致轉(zhuǎn)移)中起著作用(Xu等人,Clinical Cancer Research 1995,
I1223和Xu等人，Biochem. J. Vol. 1995,309 :933)。這些生物學(xué)和病理生物學(xué)過程由LPA活化G蛋白f禹聯(lián)受體而開啟(Contos等人，Mol. Pharm. 2000, 58 :1188)。由于這一原因,希望降低LPA水平以用于治療腫瘤患者。這可通過抑制參與LPA生物合成的酶而實(shí)現(xiàn)，所述酶諸如例如是自分泌運(yùn)動(dòng)因子(ATX, Sano等人，J. Biol. Chem. 2002，277 :21197和Aoki等人，J. Biol. Chem. 2003，277 :48737)。自分泌運(yùn)動(dòng)因子屬于核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶家族(Goding等人，Immunol.Rev. 1998,161 :11)、并且代表抗腫瘤治療中的重要起始位點(diǎn)(Mills等人，Nat. Rev. Cancer2003,3 582和Goto等人，J. Cell. Biochem. 2004,92 :1115)，因?yàn)槠湓谀[瘤中以升高的程度表達(dá)并且引起腫瘤細(xì)胞增殖及侵入相鄰組織，這可導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的形成(Nam等人，Oncogene2000,19 :241)。此外，自分泌運(yùn)動(dòng)因子與其它血管發(fā)生因子一起導(dǎo)致血管發(fā)生期間的血管形成(Nam等人，Cancer Res. 2001，61 :6938)。血管發(fā)生是腫瘤生長中的重要過程，其保證了對(duì)腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)。由于這一原因，抑制血管發(fā)生是癌癥和腫瘤治療中的重要起點(diǎn)，其可使得在某些程度上餓死腫瘤(Folkman, Nature Reviews Drug Discovery 2007,6 273-286)。能夠抑制自分泌運(yùn)動(dòng)因子的化合物描述在Peng等人(Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 2007，17 :1634-1640)中。其中所述的化合物是脂質(zhì)類似物，其不具有任何與本發(fā)明化合物具有共同點(diǎn)的結(jié)構(gòu)特征。另外的現(xiàn)有技術(shù)對(duì)比文件如下US 3，637，706、US 3，647，800 和 US 3，674，790 描述了在其 2 位上取代方面不同
于本發(fā)明化合物的苯并萘啶衍生物。Yamato M 等人(Journal of Medicinal Chemistry 1989,32(6) 1295-1300)描述了在其2位上取代方面不同于本發(fā)明化合物的苯并萘啶衍生物。US 4，751，305和US 4，808, 612描述了在其2位上取代方面不同于本發(fā)明化合物的苯并萘啶衍生物。US 4，816，464描述了在其2位上取代方面不同于本發(fā)明化合物的具體苯并萘啶衍生物。Yamato M等人(Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 38 (11) :3048-3052描述了在其2位上取代方面不同于本發(fā)明化合物的苯并萘啶衍生物。JP 3-218359描述了在其2位上取代方面不同于本發(fā)明化合物的苯并萘啶衍生物。Skotnicki JS 等人(Medicinal Chemistry Research 1991,1(4) :254-252)描述了在其10位上取代方面不同于本發(fā)明化合物的肼苯并萘啶衍生物。 Pirrung MC 等人(Chemistry & Biology 1995,2(9) :621-626)描述了在其 2 位上取代方面不同于本發(fā)明化合物的苯并萘啶衍生物。Youssef, Khairia M 等人(Bulletin of the Faculty of Pharmacy(CairoUniversity) 1995,33(I) :33-39)和 Youssef, Khairia M(A1-Azhar Bulletin of Science1999,10(1) :99-112)描述了在其10位上取代方面不同于本發(fā)明化合物的肼苯并萘啶衍生物。對(duì)速激肽受體具有拮抗作用的新的萘啶衍生物描述在WO 99/00388中，在其10位上取代方面不同于本發(fā)明化合物。WO 2000/035918特別描述了作為速激肽受體拮抗劑的萘啶衍生物，在其2位上取代方面不同于本發(fā)明化合物。JP 2002-088081特別描述了作為速激肽受體拮抗劑的萘啶衍生物，在其2位上取代方面不同于本發(fā)明化合物。WO 2004/067513特別描述了其2位上取代方面不同于本發(fā)明化合物的萘啶衍生物(實(shí)施例25)。2009年11月5日提交的國際申請(qǐng)PCT/EP2009/007930描述了在其10位上取代方面不同于本發(fā)明化合物的苯并萘啶衍生物。本申請(qǐng)對(duì)這些文獻(xiàn)的引述并不說明該引述代表針對(duì)本申請(qǐng)的相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)。本發(fā)明的描述本發(fā)明的目的在于提供新的自分泌運(yùn)動(dòng)因子抑制劑。在一個(gè)方面中，通過提供式(I)的化合物及其可藥用鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物令人意外地實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的目的
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中 D表示Ar ； Ar表示未取代或單-或多取代的苯基，但優(yōu)選表示單-或多取代的苯基； X，Y各自獨(dú)立地表示-CH2-、-C(O)-或-CH2OC(O)-, X優(yōu)選=-C(O)-, Y優(yōu)選=-CH2-或-CH2OC (O)-； R1在每種情況中彼此獨(dú)立地表示F、Cl、OA或OCH3 ； R2，R3各自獨(dú)立地表示H、Ar、被OA單取代的Ar、Het、被A單取代的Het、CH2-Het、A、被OH或NRR或CO-NRR或Het或CO-R單取代的A，或各自獨(dú)立地表示I-甲基哌啶_4_基、2-羥乙基、2-二甲氨基乙基、甲基氨基甲?；谆⒍谆被柞；谆?、IH-苯并咪唑-2-基甲基、2-氧代-2-吡咯烷-I-基-乙基、2-氧代-2-哌啶-I-基乙基、2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基、環(huán)己基氨基甲酰基甲基、2-(4-甲基哌嗪-I-基)-2-氧代-乙基、2-(4-異丙基哌嗪-I-基)-2_氧代乙基、二乙基氨基甲?；谆?、2-(4-芐基哌嗪-I-基)-2-氧代乙基、3-氧代_3-喊淀-I-基丙基、批P定~4~基、批P定_3~基、苯基、批P定~2~基或4-甲氧基苯基，其中R2和R3還可以可選地一起形成4-(2-羥乙基)哌嗪-I-基；m表示2 ；η表示O ; P表不O ； q表示O或I ; Het, R、R6、A和Cyc具有權(quán)利要求I中所示的含義； 及其可藥用鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，選自
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式(I)的化合物及其可藥用鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體的制備方法，其特征在于使式(II)的化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式(I)的化合物作為自分泌運(yùn)動(dòng)因子抑制劑的用途。
6.藥物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式(I)的化合物和/或其可藥用鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物；和任選的賦形劑和/或輔劑。
7.藥物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式(I)的化合物和/或其可藥用鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物；其用于治療和/或預(yù)防生理和/或病理生理學(xué)病癥，其中抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)制磷酸二酯酶或溶血磷脂酶自分泌運(yùn)動(dòng)因子起作用。
8.藥物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式(I)的化合物和/或其可藥用鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物；其用于治療和/或預(yù)防癌癥、腫瘤、惡性腫瘤、良性腫瘤、實(shí)體瘤、肉瘤、癌、過度增生性疾病、類癌、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、腦腫瘤、來源于腦和/或神經(jīng)系統(tǒng)和/或腦膜的腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胃癌、腎癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、結(jié)締組織腫瘤、軟組織肉瘤、胰腺腫瘤、肝腫瘤、頭腫瘤、頸腫瘤、喉癌、食道癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、胸腺癌、睪丸癌、肺癌、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、支氣管癌、乳腺癌、乳癌、腸癌、結(jié)腸直腸腫瘤、結(jié)腸癌、直腸癌、婦科腫瘤、卵巢腫瘤、子宮癌、宮頸癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、泌尿生殖道癌、膀胱癌、皮膚癌、上皮性腫瘤、鱗狀上皮癌、基底細(xì)胞癌、spinal iomas、黑素瘤、眼內(nèi)黑素瘤、白血病、單核球白血病、慢性白血病、慢性髓樣白血病、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性髓樣白血病、急性淋巴性白血病、淋巴瘤、血管發(fā)生、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、眼疾病、葡萄膜炎、脈絡(luò)膜新生血管化、糖尿病視網(wǎng)膜病變、自身免疫疾病、炎性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性炎性腸病(IBD)、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊柱炎、變應(yīng)性鼻炎、銀屑病、神經(jīng)變性疾病、再狹窄、傷口愈合、移植排斥、自身免疫性腸病、自身免疫性肝炎、自身免疫性多內(nèi)分泌病念珠菌病外胚層營養(yǎng)不良綜合征I型(APECED)、大皰性類天皰瘡、慢性胃炎、丘斯綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、皮肌炎、I型糖尿病、皰疹樣皮炎杜林病、獲得性大皰性表皮松解、腎小球腎炎、古德帕斯徹氏綜合征、格-巴二氏綜合征、橋本甲狀腺炎、硬化性苔癬、線性IgA皮膚病、紅斑狼瘡、顯微鏡下多血管炎、Adamantiades- Behget disease、巴塞多氏病、別赫捷列夫病、克羅恩病、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、PANDAS(與鏈球菌感染相關(guān)的兒科自身免疫性神經(jīng)精神障礙)、盆腔炎性疾病(PID)、落葉型天皰瘡、pemphigus seborrhoicus、尋常型天皰瘡、多軟骨炎、多肌炎、風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SAPHO綜合征、結(jié)節(jié)病(伯克病)、斯耶格侖綜合征、dematoscIerosis、僵人綜合征、交感性眼炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、變應(yīng)性血管炎、白癲風(fēng)、韋格納肉芽腫病和/或乳糜瀉。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物，其中該藥物包含至少另一種藥理活性物質(zhì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-8的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物，其中將該藥物在使用至少另一種藥理活性物質(zhì)治療前和/或過程中和/或之后施用。
11.藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，另外包含另一種化合物，其選自生理學(xué)可耐受的賦形劑和/或輔劑和/或另外的藥理活性物質(zhì)，該藥理活性物質(zhì)并非對(duì)應(yīng)于根據(jù)權(quán)利要求1-3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物。
13.藥盒，其包含治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和/或至少一種根據(jù)權(quán)利要求11-12的一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物組合物和治療有效量的至少另一種藥理活性物質(zhì)，該藥理活性物質(zhì)并非對(duì)應(yīng)于根據(jù)權(quán)利要求1-3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物。
14.式(V)的中間體化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及作為自分泌運(yùn)動(dòng)因子抑制劑的式(I)的苯并萘啶胺類及其在治療和/或預(yù)防生理和/或病理生理學(xué)病癥中的用途，特別是各種類型的癌癥和自身免疫病和炎性疾病，其中抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)制磷酸二酯酶或溶血磷脂酶自分泌運(yùn)動(dòng)因子起作用。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102822171SQ201180015861
公開日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2011年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月26日
發(fā)明者W·施特勒, M·舒爾茨, K·席曼 申請(qǐng)人:默克專利有限公司