一種利伐沙班的精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種利伐沙班的精制方法，屬于化學(xué)藥物純化技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]利伐沙班，英文名Rivaroxaban，CAS號(hào):366789_02_8。利伐沙班片由拜耳醫(yī)藥公司于2011年7月在美國(guó)推出上市，是一種高選擇性的可以直接口服的Xa因子抑制劑，通過抑制凝血因子Xa中斷凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)的內(nèi)在和外在通路，從而抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子II )，也并未證明其對(duì)于血小板有影響。
[0003]利伐沙班主要用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓栓塞(VTE) ο靜脈血栓栓塞包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是人類主要的死亡原因之一。深靜脈血栓是骨科大手術(shù)后常見的并發(fā)癥，其主要危害可使患肢腫脹，影響活動(dòng)，嚴(yán)重時(shí)可致殘；更重要的是90%的肺栓塞源于DVT栓子脫落，嚴(yán)重時(shí)可致命。對(duì)于全髖關(guān)節(jié)置換，置換后極易發(fā)生DVT。隨著全髖關(guān)節(jié)置換技術(shù)在國(guó)內(nèi)的普及，置換后DVT問題日益突出。
[0004]在現(xiàn)有技術(shù)中，如中國(guó)專利00818966.8，利用閃式硅膠色譜柱對(duì)利伐他班粗品進(jìn)行純化，操作復(fù)雜，生產(chǎn)成本高，所得產(chǎn)品的純度也不高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種利伐沙班的精制方法，簡(jiǎn)化生產(chǎn)操作，降低生產(chǎn)成本，提尚廣品收率和廣品純度。
[0006]本發(fā)明提供的利伐沙班的精制方法具體為:
[0007]將利伐沙班粗品投入反應(yīng)器中，加入冰醋酸，加熱至100?120°C，溶清后保溫?cái)嚢瑁^濾，濾液冷卻至15?20 °C，析出晶體，過濾，用冰醋酸淋洗，抽濾，干燥。
[0008]本發(fā)明的利伐沙班精制方法進(jìn)一步為:
[0009]將利伐沙班粗品1.8重量份投入到反應(yīng)器中，加入冰醋酸18?22重量份，加熱至110°C，溶清后保溫?cái)嚢?，熱過濾，濾液冷卻至15?20°C，在此溫度析晶，過濾，用2?4重量份冰醋酸淋洗，抽濾，干燥。
[0010]在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例中，將利伐沙班粗品1.8重量份投入到反應(yīng)器中，加入冰醋酸20重量份，加熱至110°C，溶清后保溫?cái)嚢?，熱過濾，濾液冷卻至15?20°C，析出晶體，過濾，用3重量份冰醋酸淋洗，抽濾，干燥。
[0011]本發(fā)明的利伐沙班精制方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，所用試劑價(jià)廉易得，對(duì)人體和環(huán)境無害，收率高，終產(chǎn)品純度高。
[0012]在現(xiàn)有技術(shù)中，中國(guó)專利00818966.8說明書中實(shí)施例44記載的方法中，采用的是硅膠柱色譜純化的方法，這種方法收率低，純度低，操作復(fù)雜，批產(chǎn)量小，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0013]本發(fā)明采用重結(jié)晶的方法，并且本發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，區(qū)別于一般的有機(jī)溶劑，冰醋酸特別適合用作利伐沙班的重結(jié)晶溶劑。用冰醋酸作為利伐沙班的重結(jié)晶溶劑，結(jié)晶效果好，晶型單一，穩(wěn)定，收率尚，廣品純度尚。
【具體實(shí)施方式】
[0014]以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0015]實(shí)施例1:
[0016]將利伐沙班粗品1.8kg投入到20L玻璃反應(yīng)釜中，加入冰醋酸20kg，加熱至110°C，溶清后保溫?cái)嚢鑜Omin，熱過濾，濾液冷卻至15?20°C，在此溫度析晶，過濾，用3kg冰醋酸淋洗，抽濾，鼓風(fēng)干燥，得白色固體，即為利伐沙班精制品，收率65%，使用中國(guó)專利201310556108.4中實(shí)施例1的高效液相色譜條件檢測(cè)，純度99.7%。
[0017]對(duì)比例:
[0018]根據(jù)中國(guó)專利00818966.8說明書中實(shí)施例44記載的方法，將利伐沙班粗品1.8kg用閃式硅膠色譜柱純化，用二氯甲烷-甲醇混合物洗脫，收集洗脫液，減壓干燥，得類白色固體，即為利伐沙班。收率43%，使用中國(guó)專利201310556108.4中實(shí)施例1的高效液相色譜條件檢測(cè)，純度82%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種利伐沙班的精制方法，將利伐沙班粗品投入反應(yīng)器中，加入冰醋酸，加熱至.100?120°C，溶清后保溫?cái)嚢?，過濾，濾液冷卻至15?20°C，析出晶體，過濾，用冰醋酸淋洗，抽濾，干燥。2.如權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于，將利伐沙班粗品1.8重量份投入到反應(yīng)器中，加入冰醋酸18?22重量份，加熱至110°C，溶清后保溫?cái)嚢?，熱過濾，濾液冷卻至.15?20°C，在此溫度析晶，過濾，用2?4重量份冰醋酸淋洗，抽濾，干燥。3.如權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于，將利伐沙班粗品1.8重量份投入到反應(yīng)器中，加入冰醋酸20重量份，加熱至110°C，溶清后保溫?cái)嚢?，熱過濾，濾液冷卻至15?.20 °C，析出晶體，過濾，用3重量份冰醋酸淋洗，抽濾，干燥。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利伐沙班的精制方法。該精制方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，所用試劑價(jià)廉易得，對(duì)人體和環(huán)境無害，收率高，終產(chǎn)品純度高。
【IPC分類】C07D413/14
【公開號(hào)】CN105646470
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】易崇勤, 李育巧, 劉秀潔, 鄒明琛, 謝小飛, 郭欲曉
【申請(qǐng)人】北大方正集團(tuán)有限公司, 方正醫(yī)藥研究院有限公司, 北大醫(yī)療產(chǎn)業(yè)集團(tuán)有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請(qǐng)日】2014年11月21日