專(zhuān)利名稱(chēng)：谷氨酰胺酰基環(huán)化酶效應(yīng)物和谷氨酸環(huán)化酶效應(yīng)物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及谷氨酰胺?；h(huán)化酶(glutaminyl cyclase) (QC，EC2. 3. 2. 5)，其催化 N-末端谷氨酰胺殘基轉(zhuǎn)化為焦谷氨酸(5-氧代-脯氨酸，pGlu*)同時(shí)釋放氨的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)和N-末端谷氨酸殘基轉(zhuǎn)化為焦谷氨酸同時(shí)釋放水分子的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)。本發(fā)明確認(rèn)了哺乳動(dòng)物的QC為金屬酶，提供了新型的哺乳動(dòng)物QC的生理底物、新型的QC效應(yīng)物、以及QC效應(yīng)物和包含QC效應(yīng)物的藥物組合物用于治療可通過(guò)調(diào)節(jié)QC活性而治療的疾病中的用途。此外，已發(fā)現(xiàn)金屬相互作用(metal interaction)是開(kāi)發(fā)QC抑制劑的一種有效途徑。在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供將QC活性的效應(yīng)物與DP IV或DP IV 樣酶(DP IV-Iike enzyme)的抑制劑相聯(lián)合用于治療或減輕可通過(guò)調(diào)節(jié)QC活性和/或DP IV活性而治療的疾病中的用途。本發(fā)明還提供一種鑒定和選擇QC活性的效應(yīng)物的篩選方法。
背景技術(shù)：
谷氨酰胺?；h(huán)化酶(QC，EC 2. 3. 2. 5)催化N-末端谷氨酰胺殘基轉(zhuǎn)化為焦谷氨酸(pGlu*)同時(shí)釋放氨的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)。1963年，Messer首次由熱帶植物番木瓜 (Carica papaya)膠乳中分離得到 QC(Messer，M. 1963 Nature 4874,1299)。24 年后，在動(dòng)物垂體中發(fā)現(xiàn)了一種相應(yīng)的酶活性(Busby，W. H. J.等，1987 J Biol Chem 262,8532-8536 ； Fischer ；W. H.和 Spiess，J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84,3628-3632)。對(duì)于哺乳動(dòng)物的QC，通過(guò)QC的Gln至pGlu的轉(zhuǎn)化可見(jiàn)于TRH和GnRH前體(Busby，W. H. J.等，1987 J Biol Chem 262,8532-8536 ；Fischer,W.H.和 Spiess，J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84,3628-3632)。此外，最初的QC定位試驗(yàn)顯示其與催化作用的推定的(putative)產(chǎn)物共存于牛垂體中，進(jìn)一步提高所提出的于肽類(lèi)激素合成中的功能(Bockers，Τ. Μ.等，1995 J Neuroendocrinol 7,445-453) 0相反，植物QC的生理功能較不明顯。就來(lái)自番木瓜的酶而言，據(jù)認(rèn)為其在植物防御病原微生物中具有一定作用(EI Moussaoui, Α.等，2001 Cell Mol Life Sci 58,556-570)。最近通過(guò)序列對(duì)比確定了來(lái)自其它植物的推定的QC(Dahl， S. W.等，2000Protein Expr Purif 20,27-36) 然而，這些酶的生理功能仍然不明確。來(lái)自植物和動(dòng)物的已知QC在底物的N-末端部位對(duì)L-谷氨酰胺有嚴(yán)格的特異性， 并且發(fā)現(xiàn)它們的動(dòng)力學(xué)行為符合Michaelis-Menten方程(Pohl，T.等，1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88,10059-10063 ；Consalvo, A. P.等，1988 Anal Biochem 175,131-138 ； Gololobov, M. Y.等，1996 BiolChem Hoppe Seyler 377,395-398)。然而，對(duì)比來(lái)自番木瓜的QC和來(lái)自哺乳動(dòng)物的高度保守的QC的一級(jí)結(jié)構(gòu)卻并未發(fā)現(xiàn)任何序列同源性(Dahl， S. W.等，2000 Protein Expr Purif20，27-36)。盡管植物的QC似乎屬于一類(lèi)新的酶家族(Dahl，S.W.等，2000 Protein Expr Purif20，27-36)，但發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物的QC與細(xì)菌氨肽酶具有顯著的序列同源性(Bateman, R. C.等，2001 Biochemistry 40，11246-11250)，從而得出植物和動(dòng)物的QC具有不同的進(jìn)化起源的結(jié)論。EP 020 11349. 4公開(kāi)了編碼昆蟲(chóng)谷氨酰胺酰基環(huán)化酶的多核苷酸，及其所編碼的多肽。該申請(qǐng)進(jìn)一步提供包含表達(dá)載體的宿主細(xì)胞，該表達(dá)載體包含本發(fā)明的多核苷酸。所分離的多肽和包含昆蟲(chóng)QC的宿主細(xì)胞可用于篩選降低谷氨酰胺?；h(huán)化酶活性的藥物的方法中。據(jù)記載，這種藥物可用作殺蟲(chóng)劑。阿爾茨海默癥(AD)是以與營(yíng)養(yǎng)不良的(dystrophic)神經(jīng)元、反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞以及小膠質(zhì)細(xì)胞緊密相關(guān)的細(xì)胞外淀粉樣斑塊(amyloidotic plaque)的異常堆積為特征(Terry，R. D.和 Katzman，R. 1983Ann Neurol 14，497-506 ；Glenner, G. G.禾口 Wong, C. W. 1984 Biochem Biophys Res Comm 120,885-890 ；Intagaki, S. φ,1989 J Neuroimmunol 24,173-182 ；Funato, H.等，1998 Am J Pathol 152，983-992 ;Selkoe， D. J. 2001Physiol Rev 81,741-766)。β 淀粉樣(Amyloid-β，A β )肽是老年斑的主要成分，并且被認(rèn)為與AD發(fā)病機(jī)理及進(jìn)展直接相關(guān)，該假設(shè)得到遺傳學(xué)研究的支持(Glermer， G.G.和 Wong，C. W. 1984 Biochem Biophys Res Comm 120,885-890 ；Borchelt, D. R.等， 1996 Neuron 17,1005-1013 ；Lemere, C. A.等，1996 Nat Med 2,1146-1150 ；Mann, D. Μ.禾口 Iwatsubo,T. 1996 Neurodegeneration 5,115-120 ；Citron,Μ. φ,1997 Nat Med 3,67-72 ； Selkoe，D. J. 2001 physiol Rev 81，741-766)。A β 是由 β-淀粉樣前體蛋白(APP)的蛋白水解生成(Kang, J.等，1987 Nature 325，733-736 ;Selkoe，D. J. 1998 Trends Cell Biol 8，447-453)，即APP通過(guò)β-分泌酶在A β的N-末端和γ-分泌酶在A β的C-末端的順序切割(Haass, C.和 Selkoe，D. J. 1993 Cell 75，1039-1042 ；Simons,Μ.等，1996 J Neurosci 16899-908)。除了在N-末端始于L-Asp的優(yōu)勢(shì)A β肽(Α β-1-42/40)之外，老年斑中存在很多異質(zhì)性N-末端截短的形式。據(jù)報(bào)道這種被截短的肽在體外具有更強(qiáng)的神經(jīng)毒性并且比全長(zhǎng)的同工型更迅速聚集(Pike，C. J.等，1995 J Biol Chem 27023895-23898)。 已知N端截短的肽是在早期發(fā)作的家族性AD(FAD)患者中過(guò)度產(chǎn)生(Saido，Τ. C.等， 1995 Neuron 14，457-466 ;Russo，C.等，2000 Nature 405，531-532)，并已知在唐氏綜合征(DS)患者的腦中于早期出現(xiàn)并且隨年齡增長(zhǎng)而增加(Russo，C.等，1997 FEBS Lett 409,411-416，Russo，C.等，2001 Neurobiol Dis 8,173-180 ；Tekirian, T. L.等，1998 J Neuropathol Exp Neurol 57，76_94)。最后，其量反映了疾病進(jìn)行性的嚴(yán)重程度(Russo， C.等，1997 FEBS Lett 409，411-416)。額外的翻譯后過(guò)程可能通過(guò)1位與7位天冬氨酸的異構(gòu)化或外消旋化以及殘基3位和11位的谷氨酸的環(huán)化進(jìn)一步修飾N-末端。3位含焦谷氨酰胺的同工型[pGlu3]Ai3 (3-40/42)代表老年斑中N-端截短的物質(zhì)的顯著形
式-大約占 Αβ 總量的 50% (Mori,H.等，1992 J Biol Chem 267，17082-17086，Saido，
Τ. C.等，1995 Neuron 14,457-466 ；Russo, C.等，1997 FEBS Lett 409,411-416 ；Tekirian, T.L.等，1998 J Neuropathol Exp Neurol 57,76-94 ；Geddes, J. W.等，1999 Neurobiol Aging 20,75-79 ；Harigaya, Y.等，2000 Biochem Biophys Res Commun 276,422-427), 并且它們同樣存在于前淀粉樣病變(pre-amyloid lesion)中(Lalowski, Μ.等，1996 J Biol Chem 271,33623-33631)。[pGlu3]Aβ (3-40/42)肽的堆積很可能是由于增強(qiáng)聚集和賦予對(duì)大多數(shù)氨肽酶的抵抗性的結(jié)構(gòu)修飾所致(Saido，T. C.等，1995 Neuron 14，457-466;Tekirian, Τ. L.等，1999 J Neurochem 73,1584-1589)。該證據(jù)為 AD 發(fā)病機(jī)理中[pGlu3] Αβ (3-40/42)肽的關(guān)鍵作用提供了線(xiàn)索。然而，關(guān)于其神經(jīng)毒性和聚集性方面卻了解得很少(He, W.和 Barrow，C. J. 1999 Biochemistry 38，10871-10877 ；Tekirian, Τ. L.等，1999 J Neurochem 73，1584-1589)。此外，這些同工型對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的作用及神經(jīng)膠質(zhì)對(duì)這些肽的反應(yīng)是完全未知的，不過(guò)活性神經(jīng)膠質(zhì)確實(shí)與老年斑有關(guān)并且可能對(duì)淀粉樣沉積 (amyloid deposit)具有積極作用。在最近的研究中，在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物中研究了 Αβ (1-42), Aβ (1-40)、[pGlu3]Ai3 (3-42)和[pGlu3]A^ (3-40)肽的毒性、聚集性以及分解代謝，表明焦谷氨酸的修飾加劇了 Αβ -肽的毒性，同時(shí)還抑制其被經(jīng)培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞降解。Shirotani等人在體外研究了感染新培斯病毒(Sindbis Virus)的原代皮質(zhì)神經(jīng)元(primary cortical neuron)中[pGlu3]A^肽的生成。它們構(gòu)建了淀粉樣前體蛋白互補(bǔ)DNA，所述DNA編碼具有氨基酸取代和缺失的[pGlu3]Ai3的潛在前體。對(duì)于始于 N-末端谷氨酰胺殘基而不是天然前體中的谷氨酸的人工前體而言，提示存在自發(fā)地轉(zhuǎn)化或通過(guò)谷氨酰胺?；h(huán)化酶酶促地轉(zhuǎn)化為焦谷氨酸。尚未在體內(nèi)確定[pGlu3]Ai3天然前體的 3 位 N-末端谷氨酸的環(huán)化機(jī)制(Shirotani，K.，Tsubuki，S.，Lee, H. J.，Maruyama, K.， 和 Saido，T.C. (2002) Neurosci Lett 327，25-28)。
家族性英國(guó)型癡呆(FBD)和家族性丹麥型癡呆(FDD)是早期起病的常染色體顯性疾病，其特征在于進(jìn)行性認(rèn)知障礙、強(qiáng)直和小腦共濟(jì)失調(diào)(Ghiso，J. et al. 2000, Ann N Y Acad Sci 903,129-137 ；Vidal, R. et al. 1999, Nature 399,776-781 ；Vidal, R. et al. 2004, J Neuropathol ExpNeurol 63，787-800)。與阿爾茨海默癥相似，患者體內(nèi)有廣泛性的實(shí)質(zhì)和血管淀粉樣沉積形成，伴有海馬神經(jīng)變性、補(bǔ)體和神經(jīng)膠質(zhì)活化(Rostagno， A. et al. 2002, J Biol Chem 277，49782-49790)。這些疾病由 BRI 基因(SwissProt Q9Y287) 的不同突變引起，這些突變產(chǎn)生的開(kāi)放讀框較野生型BRI長(zhǎng)11個(gè)氨基酸。對(duì)于FBD，ORF 的改變由BRI (BRI-L)的終止密碼子突變引起，而在FDD，一個(gè)10個(gè)核苷酸的復(fù)制插入產(chǎn)生了更大的 BRI (BRI-D) (Ghiso J. et al. 2001 Amyloid 8，277-284 ；Rostagno, A. etal. 2002 J Biol Chem 277，49782-49790)。BRI是2型跨膜蛋白，由13號(hào)染色體編碼，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其通過(guò)弗林蛋白酶(furin)和其他激素原轉(zhuǎn)換酶在C端區(qū)域進(jìn)行處理，釋放一種長(zhǎng)度為23 個(gè)氨基酸的肽(Kim, S. H. et al. 2000 Ann N Y Acad Sci920，93-99 ；Kim, S. H. et al. 2002 J Biol Chem 277，1872-1877)。突變的BRI蛋白BRI-D和BRI-L的裂解導(dǎo)致產(chǎn)生一些肽 (ABri和ADanJ^* 34個(gè)氨基酸)，所述的肽易于聚集，引起非纖維性沉積以及淀粉樣原纖維(amyloid fibrils)(El Agnaf, 0. Μ. et al. 2004 Protein Pept Lett 11，207-212 ;E1 Agnaf, 0. Μ. et al. 2001 Biochemistry 40,3449-3457 ；El Agnaf, 0.Μ. et al. 2001 J Mol Biol 310,157-168 ；Srinivasan et al. 2003 J Mol Biol 333，1003-1023)。ADan 禾口 ABri 肽在其N(xiāo)端22個(gè)氨基酸是相同的，但含有不同的C端區(qū)域。C端部分被發(fā)現(xiàn)對(duì)于原纖維形成和神經(jīng)毒性是必需的(ElAgnaf, 0. M. et al. 2004 Protein Pept Lett 11,207-212) 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，ABri和ADan肽的N端通過(guò)焦谷氨酰形成(pyroglutamyl formation) 而被封閉。根據(jù)阿爾茨海默癥中Αβ的N端的焦谷氨酰形成，pGlu形成于谷氨酸(Ghiso J.et al. 2001 Amyloid 8 ；Saido et al. 1995 Neuron 14，457-466)。反過(guò)來(lái)，焦谷氨酰的形成使得肽對(duì)于大多數(shù)氨肽酶的降解作用變得穩(wěn)定，由此刺激了疾病的進(jìn)展。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，聚集物的形成在細(xì)胞外進(jìn)行，但也見(jiàn)于細(xì)胞的分泌途徑(Kim et al. 2002 J Biol Chem 277，1872-1877)。因 此，通過(guò)抑制谷氨酰胺?；凸劝彼岘h(huán)化酶而抑制在具有神經(jīng)毒性的ABri 和ADan肽的N端形成pGlu，代表了一種治療FBD和FDD的新方法。二肽基肽酶IV(DP IV)是在機(jī)體的多種組織包括腎臟、肝臟和腸中發(fā)現(xiàn)的在脯氨酸后(在較小程度上為丙氨酸后、絲氨酸后或甘氨酸后)進(jìn)行切割的絲氨酸蛋白酶，并且可將N-末端的二肽從肽鏈上切割下來(lái)。最近已發(fā)現(xiàn)DP IV在神經(jīng)肽的新陳代謝、T細(xì)胞活化、 癌細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮的附著以及HIV進(jìn)入淋巴樣細(xì)胞方面起著重要的作用。參見(jiàn)WO 02/34242、 W002/34243.W0 03/002595 以及 WO 03/002596。WO 99/61431公開(kāi)的DP IV抑制劑包含一氨基酸殘基和一噻唑烷或吡咯烷基團(tuán)及其鹽，尤其是L-蘇-異亮氨酰噻唑烷、L-別-異亮氨酰噻唑烷、L-蘇-異亮氨酰吡咯烷、 L-別-異亮氨酰噻唑烷、L-別-異亮氨酰吡咯烷。低分子量的二肽基肽酶IV抑制劑的進(jìn)一步實(shí)例為以下物質(zhì)，如四氫異喹啉-3-甲酰胺衍生物、N-取代的2-氰基吡咯和2-氰基吡咯烷、N-(N'-取代的甘氨?；?-2-氰基吡咯烷、N-(取代的甘氨?；?-噻唑烷、N-(取代的甘氨?；?-4-氰基噻唑烷、氨基_?；鵢 二羥硼基_脯氨酰_抑制劑、環(huán)丙基稠合的吡咯烷和雜環(huán)化合物。二肽基肽酶IV抑制劑記載于 US 6，380，398、US 6，011，155、US 6，107，317、US 6，110，949、US 6，124，305、 US 6，172，081、WO 95/15309、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、DE 19834591、 WO 97/40832、DE 19616486C 2、WO 98/19998、WO 00/07617, W099/3850U WO 99/46272、 WO 99/38501、WO 01/68603、WO 01/40180、WO 01/81337、WO 01/81304、WO 01/55105、WO 02/02560 以及 W002/14271、WO 02/04610、WO 02/051836、WO 02/068420、WO 02/076450、 WO 02/083128、WO 02/38541、WO 03/000180、WO 03/000181、W003/000250、WO 03/002530、 WO 03/002531、WO 03/002553、WO 03/002593、WO 03/004496、WO 03/024942 以及 WO 03/024965，其教導(dǎo)，尤其是涉及這些抑制劑、其定義、應(yīng)用及其制備的教導(dǎo)全文并入此處作為參考。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了哺乳動(dòng)物QC的新的生理底物，其選自GlU1-ABri、Glu1-ADan, Gln3-Aii (3-40/42)、和Gln1-胃泌素(17和34)，并提供了 QC效應(yīng)物及包含QC效應(yīng)物的藥物組合物用于治療可通過(guò)調(diào)節(jié)QC活性而治療的疾病的應(yīng)用，所述疾病優(yōu)選地選自伴隨或不伴隨幽門(mén)螺桿菌的十二指腸癌、結(jié)直腸癌和Zolliger-Ellison綜合征、家族性英國(guó)型癡呆和家族性丹麥型癡呆。通過(guò)抑制試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人QC是金屬依賴(lài)性轉(zhuǎn)移酶。QC脫輔基酶(apoenzyme)通過(guò)鋅離子可最有效地被再活化，并且鋅依賴(lài)性氨肽酶的金屬結(jié)合基序同樣存在于人QC中。與活性位點(diǎn)結(jié)合金屬相互作用的化合物為有效的抑制劑。出乎意料的是，研究表明重組人QC和源自腦提取物的QC活性催化N-末端谷氨酰胺酰基的環(huán)化作用以及谷氨酸的環(huán)化作用。更驚人的發(fā)現(xiàn)是，環(huán)化酶催化的Glu1轉(zhuǎn)化在pH 6. 0左右有利，而Gln1至pGlu-衍生物的轉(zhuǎn)化的最適pH在8. 0左右。由于pGlu-Αβ相關(guān)肽的形成可通過(guò)抑制重組人QC及源自豬垂體提取物的QC活性而得以抑制，因此酶QC為研發(fā)阿爾茨海默癥治療藥物的靶向之一。本發(fā)明提供了用于胃腸外、腸道或口服施用的藥物組合物，其包含至少一種QC效應(yīng)物，所述效應(yīng)物任選地與常規(guī)的載體和/或賦形劑相組合；或者其包含至少一種QC效應(yīng)物，所述效應(yīng)物與至少一種DP IV抑制劑相組合，且任選地與常規(guī)的載體和/或賦形劑相組合。本發(fā)明提供了可由通式1概括表示的QC抑制劑或其藥用可接受的鹽，包括所有的立體異構(gòu)體
噻吩-2-基)丙-1-酮
8.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的用途，其中所述QC抑制劑與至少一種常規(guī)載體和/或賦形劑相組合使用。
9.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的用途，其中所述QC抑制劑與DPIV抑制劑相組合使用。
10.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的用途，其中所述DPIV抑制劑選自以下一組L-蘇-異亮氨酰噻唑烷、L-別-異亮氨酰噻唑烷、L-蘇-異亮氨酰吡咯烷、L-別-異亮氨酰吡咯烷、 NVP-DPP728A (1- [ [ [2- [ {5-氰基吡啶_2_基}氨基]乙基]氨基]乙酰基]_2_氰基-(S)-吡咯烷)、LAF-237(l-[(3-羥基-金剛烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷_(kāi)2 (S)-腈)、 TSL-225(色氨?；?1，2，3，4-四氫異喹啉_3_羧酸)、FE-999011、N-纈氨酰-脯氨酰、 0-苯甲酰羥胺、丙氨酰吡咯烷、H-Asn-吡咯烷、H-Asn-噻唑烷、H-Asp-吡咯烷、H-Asp-噻唑烷、H-Asp (NHOH)-吡咯烷、H-Asp (NHOH)-噻唑烷、H-Glu-吡咯烷、H-Glu-噻唑烷、 H-Glu(NHOH)-吡咯烷、H-Glu(NHOH)-噻唑烷、H-His-吡咯烷、H-His-噻唑烷、H-Pro-吡咯烷、H-Pro-噻唑烷、H-Ile-吡咯烷、H-L-別-Ile-噻唑烷、H-Val-吡咯烷和H-Val-噻唑烷、2-氨基辛酸-Pro-lie、Abu-Pro-IIe> Aib_Pro_Ile、Aze_Pro_Ile、Cha_Pro_Ile、 IIe-Hyp-IIe> lie-Pro-另lj -lie、lie-Pro-叔丁 基-Gly、Ile-Pro-VaU Nle-Pro-Ile、 Nva-Pro-IIe>Orn-Pro-IIe>Phe-Pro-IIe>Phg-Pro-IIe>Pip-Pro-IIe> Ser (Bzl)-Pro-IIe> Ser (P)-Pro-lie, Ser-Pro-Ile、叔丁 基-Gly-Pro-D-Val、叔丁 基-Gly-Pro-Gly、叔丁 基-Gly-Pro-Ile,叔丁 基-Gly-Pro-Ile-酰胺、叔丁 基-Gly-Pro-叔丁 基-Gly, 叔丁基-Gly-Pro-Val、Thr-Pro-Ile、Tic-Pro-Ile、Trp-Pro-Ile、Tyr (P)-Pro-lie、 Tyr-Pro-別-lie、Val-Pro-別-lie、Val-Pro-叔丁基-Gly、Val-Pro-Val、或它們的藥物學(xué)可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的用途，其中所述DPIV抑制劑選自以下一組2_甲基羰基-I-N- [ (L)-丙氨酰-(L)-纈氨酰]-(2S)-吡咯烷氫溴酸鹽，2-甲基羰基-I-N- [ (L)-纈氨酰-(L)-丙氨酰-(L)-纈氨酰]_(2S)_吡咯烷氫溴酸鹽，2-[(乙?；?氧-甲基)羰基]-I-N- [ (L)-丙氨酰-(L)-纈氨酰]-(2S)-吡咯烷氫溴酸鹽，2-[(苯甲酰-氧-甲基) 羰基]-I-N-[ {(L)-丙氨酰}-(L)-纈氨酰]-(2S)-吡咯烷氫溴酸鹽，2-{[ (2，6- 二氯芐基) 硫甲基]羰基}-l-N-[{(L)_丙氨酰}-(L)_纈氨酰]_(2S)_吡咯燒，2-[(苯甲酰-氧-甲基)羰基]-I-N-[甘氨酰-(L)-纈氨酰]_(2S)_吡咯烷氫溴酸鹽，2-[([1，3]_噻唑噻唑-2-基)羰基]-I-N- [ {(L)-丙氨酰}-(L)-纈氨酰]-(2S)-吡咯烷三氟乙酸鹽，2_ [(苯并噻唑噻唑-2-基)羰基]-I-N- [N- {(L)-丙氨酰} - (L)-纈氨酰]-(2S)-吡咯烷三氟乙酸鹽，2-[(苯并噻唑噻唑-2-基)羰基]-I-N- [ {(L)-丙氨酰}-甘氨酰]-(2S)-吡咯烷三氟乙酸鹽，2-[(吡啶-2-基)羰基]-I-N-[N-{(L)-丙氨酰}-(L)-纈氨酰]-(2S)-吡咯烷三氟乙酸鹽、1-環(huán)戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊烷氯化銨，1-環(huán)戊基-3-甲基-1-氧代-2- 丁烷氯化銨，1-環(huán)戊基-3，3-二甲基-1-氧代-2-丁烷氯化銨，1-環(huán)己基-3，3-二甲基-1-氧代-2- 丁烷氯化銨，3-(環(huán)戊基羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉氯化物，和N- (2-環(huán)戊基-2-氧乙基)環(huán)己烷氯化銨，或它們的其它藥物學(xué)可接受的鹽。
12.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述QC抑制劑與DPIV樣酶抑制劑相組合使用，其中所述DP IV樣酶選自成纖維細(xì)胞激活蛋白α、二肽基肽酶IV β、二肽基氨肽酶樣蛋白、N-乙?；摩?連接的酸性二肽酶、休眠細(xì)胞脯氨酸二肽酶、二肽基肽酶 II、吸誘素和二肽基肽酶IV相關(guān)蛋白(DPP 8)、DPL1(DPX，DP6)、DPL2、DPP 9和二肽基肽酶 10。
13.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的用途，其中所述QC抑制劑是競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。
14.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的用途，其中所述谷氨酰胺?；h(huán)化酶抑制劑與谷氨酰胺?；h(huán)化酶的活性位點(diǎn)結(jié)合金屬離子相互作用。
15.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的用途，用于胃腸夕卜、腸道或口服施用。
16.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的用途，用于口服施用。
全文摘要
本發(fā)明提供了哺乳動(dòng)物谷氨酰胺?；h(huán)化酶(QC，EC 2.3.2.5)的新生理底物、QC的新效應(yīng)物、篩選該效應(yīng)物的方法、該效應(yīng)物以及包含該效應(yīng)物的藥物組合物在治療可通過(guò)調(diào)節(jié)QC活性治療的疾病中的應(yīng)用。優(yōu)選的組合物還包括DP IV或DP IV樣酶抑制劑以治療或減輕可通過(guò)調(diào)節(jié)QC和DP IV活性治療的疾病。
文檔編號(hào)A61K31/00GK102302781SQ201110259708
公開(kāi)日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2004年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月15日
發(fā)明者烏爾里?！ず? 安德烈·約翰內(nèi)斯·尼斯特羅杰, 托爾斯滕·霍夫曼, 斯特凡·席林, 漢斯-烏爾里希·德穆特 申請(qǐng)人:前體生物藥物股份公司