專利名稱：藥物組合物以及其用途和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可用于釋放雄激素的組合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其中含有雄激素和一種增強(qiáng)劑，即，一種能增加雄激素透過(guò)體膜的速度的物質(zhì)。
背景技術(shù)：
雄激素包括例如通常稱作睪丸酮的17 β -羥基雄-4-烯-3-酮和睪丸酮的一種代謝物二氫睪丸酮(DHT)。睪丸酮是男性分泌的以及女性在小得多的程度上也分泌的一種天然存在的雄激素。在男性中，睪丸酮和DHT對(duì)于男性性器官的正常生長(zhǎng)和發(fā)育及保持第二性征負(fù)責(zé)。在女性中，據(jù)信睪丸酮和DHT對(duì)于正常的生長(zhǎng)、性欲和性功能起重要作用。此外， 雄激素促進(jìn)氮、鈉、鉀和磷的保留，并減少鈣的尿排泄。已經(jīng)報(bào)道雄激素還提高蛋白質(zhì)的合成代謝，減少蛋白質(zhì)分解代謝，和刺激血紅細(xì)胞產(chǎn)生。在血清中，睪丸酮主要以與蛋白(通常是白蛋白或性激素結(jié)合蛋白)結(jié)合的形式存在。未結(jié)合的睪丸酮被稱作“激離睪丸酮”(FT)。術(shù)語(yǔ)“總睪丸酮”(T)是指血清中的睪丸酮總量，即，與蛋白結(jié)合的睪丸酮和激離睪丸酮之和。睪丸酮在血清內(nèi)的典型的半壽期是從10到100分鐘。雄激素例如睪丸酮和DHT是與細(xì)胞上的雄激素受體結(jié)合。所形成的雄激素-受體復(fù)合物調(diào)節(jié)促性腺激素分泌和精子發(fā)生。雄激素-受體復(fù)合物還對(duì)外表男性化和性成熟期及成年期和大多數(shù)雄激素作用負(fù)責(zé)。DHT是特別強(qiáng)有力的雄激素，因?yàn)樗c雄激素受體的親合性比睪丸酮更大。睪丸酮的生產(chǎn)受促黃體素(LH)的激發(fā)。據(jù)信促濾泡激素(FSH)也刺激睪丸酮的產(chǎn)生。血清中睪丸酮的濃度部分地受一個(gè)負(fù)反饋途徑的調(diào)節(jié)，在該途徑中，睪丸酮抑制促黃體素釋放激素(LHRH)的形成和/或分泌。LHRH通過(guò)腦垂體刺激LH的分泌。睪丸酮還通過(guò)調(diào)節(jié)腦垂體對(duì)LHRH的敏感性起作用。男性性腺機(jī)能減退是由性腺功能活性異常降低引起的或以其為特征的一種男性病癥。男性性腺機(jī)能減退顯示為血清中睪丸酮低于正常濃度。美國(guó)聯(lián)邦食品和藥物管理局估計(jì)大約4至5百萬(wàn)美國(guó)人患有男性性腺機(jī)能減退，在每1000名男子中有約5人受男性性腺機(jī)能減退的影響。據(jù)信在年齡超過(guò)50歲的男性中，每5人有1人受男性性腺機(jī)能減退的影響。原發(fā)性男性性腺機(jī)能減退是由睪丸衰退造成的，繼發(fā)性男性性腺機(jī)能減退是由于自發(fā)性促性腺激素、LHRH缺乏，或者垂體一下丘腦損傷。男性性腺機(jī)能減退的其它各種原因包括例如年老引起的睪丸中睪丸間質(zhì)細(xì)胞數(shù)目減少，以及原發(fā)性器官病因。與男性性腺機(jī)能減退相關(guān)的癥狀包括發(fā)生或不發(fā)生陽(yáng)萎的性欲減退，抑郁，性欲降低，疲勞和精力喪失， 勃起功能障礙，情緒低落，骨質(zhì)疏松，瘦體重減小，肌群質(zhì)量減小，骨密度下降和第二性征消退。
血清中雄激素濃度低于平均值的女性也患有與雄激素缺乏有關(guān)的病癥。女性中雄激素缺乏的原因包括老齡、卵巢切除術(shù)和卵巢衰退。與女性雄激素缺乏相聯(lián)系的癥狀包括女性性功能障礙，性欲缺乏和肌肉消瘦?；颊咄ㄟ^(guò)服用外源的雄激素可以使血清中雄激素達(dá)到正常濃度。已有大量文獻(xiàn)報(bào)道了服用外源性雄激素保持或恢復(fù)了男性第二性征、性行為、精力、情緒和肌肉發(fā)育，并減少了身體組成中的脂肪百分含量和改善了骨密度。已經(jīng)建立了服用外源性雄激素的各種方法。最好是，這些方法應(yīng)當(dāng)不僅提高血清中雄激素的濃度，而且由于雄激素的半壽期短，它們還應(yīng)當(dāng)使雄激素向血清中的釋放能在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)規(guī)度化，從而在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)保持血清中雄激素的有效濃度，并避免由于血清中雄激素濃度的突然升高和下降可能造成的不良作用。此外，這些方法最好是產(chǎn)生很小的或者不產(chǎn)生有害作用，例如刺激作用、對(duì)人體的傷害以及疼痛。外源性雄激素的口服釋放已被用于治療性腺機(jī)能減退。然而，口服釋放的雄激素首先由胃腸道吸收。這種吸收是不規(guī)則的，因此常常造成血清中雄激素濃度的突然增加和減小。另外，經(jīng)由胃腸道吸收的雄激素進(jìn)入門脈循環(huán)并且迅速地被肝降解。只有相當(dāng)少量的雄激素進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)。雄激素通過(guò)門脈循環(huán)系統(tǒng)和肝也可能產(chǎn)生有害的作用。外源性雄源素也可以以腸道外方式直接釋放到系統(tǒng)循環(huán)中。這種釋放使得雄激素能直接進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，避開了胃腸道和肝。然而，腸道外釋放的雄激素由注射器快速吸收到血清中，從而難以實(shí)現(xiàn)雄激素的持久釋放并造成了血清中雄激素濃度突然增高，隨后逐漸降低。使用雄激素的酯化形式可以延緩雄激素的吸收速率。雄激素的酯化形式比其非酯化形式更易溶于腸道外釋放時(shí)常用的脂性載液中。但是，這種酯化形式的雄激素在血清中迅速地去酯化，從而難以維持雄激素的持久釋放。此外，自注射器中吸收雄激素是無(wú)規(guī)則的， 從而導(dǎo)致血清中雄激素濃度的突然漲落。再者，腸道外釋放是不舒適的，造成了患者順應(yīng)性的問(wèn)題。雄激素的經(jīng)皮釋放避免了口服和腸道外釋放的許多缺點(diǎn)。這種給藥相對(duì)地沒有疼痛，使雄激素得以進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，而不必先要經(jīng)過(guò)胃腸道和肝。經(jīng)皮釋放雄激素的一種方法涉及使用一種粘在患者皮膚上的透皮貼劑，貼劑中含有被皮膚吸收的雄激素的儲(chǔ)源。然而，這種貼劑對(duì)皮膚有刺激作用，除掉時(shí)常常疼痛，而且容易離位。另外，這類貼劑還是不雅觀的，它們?cè)诓患痈采w時(shí)顯而易見，大而臃腫，而且在除掉后可能留下一個(gè)皮膚變色的區(qū)域。再者，包含在這類貼劑中的組合物對(duì)皮膚常常也有刺激性。經(jīng)皮釋放雄激素的另一方法涉及向皮膚直接地用凝膠形式的含雄激素組合物。這種凝膠在本申請(qǐng)中被稱作“局部用凝膠”，以便與包含在施用于皮膚的制品(例如透皮貼劑)中的凝膠形式的其它組合物相區(qū)別。本發(fā)明涉及提供一種改進(jìn)的含雄激素的組合物，它可以直接施用到皮膚上以便向有需要的個(gè)體持久地釋放雄激素。已報(bào)道的進(jìn)展已經(jīng)研制過(guò)直接施用于皮膚，例如背、肩、上臂、腹部或大腿的局部用凝膠形式的含雄激素組合物。這種局部用凝膠的使用克服了先前所述的貼劑的不良作用以及先前所述的口服和腸道外雄激素給藥的不利的藥物動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。此外，因?yàn)檫@種局部用凝膠通常接觸的皮膚面積比貼劑更大，而且皮膚對(duì)于釋放出的雄激素起著適當(dāng)?shù)膬?chǔ)器的作用，因此能夠?qū)崿F(xiàn)在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)向血清中釋放雄激素的持續(xù)正態(tài)化。雄激素凝膠有效釋放雄激素的能力常常取決于是否使用和使用何種增強(qiáng)劑，即， 一種能加快雄激素穿過(guò)皮膚或其它體膜的速度的物質(zhì)。局部用雄激素凝膠的實(shí)例包括授予 Samour等的美國(guó)專利5，968，919和授予Dudley等的美國(guó)專利6，503，894中所述的那些。 5，968，919號(hào)專利描述了一種局部用睪丸酮凝膠，其中還含有作為增強(qiáng)劑起使用的二氧雜環(huán)戊烷或二氧雜環(huán)己烷化合物。6，503，894號(hào)專利描述的局部用睪丸酮凝膠(由Solvay Pharmaceuticals, Inc.，Marietta, Georgia, U. S. Α.作為AndroGel 銷售)也含有一種增強(qiáng)劑，即，十四烷酸異丙酯。上述局部用雄激素凝膠的缺點(diǎn)包括，例如，凝膠的變化不定和缺乏潤(rùn)膚性能；它們的使用導(dǎo)致皮膚干燥和皮膚受刺激。此外，6，503，894號(hào)專利能穿過(guò)皮膚釋放出相當(dāng)少量的睪丸酮，而5，968，919號(hào)專利含有一種會(huì)刺激皮膚的增強(qiáng)劑。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種藥物組合物，其中含有(A)雄激素；(B)授予Hsieh(轉(zhuǎn)讓給一本發(fā)明相同的受讓人)的美國(guó)專利5，023，252中所述類型的環(huán)狀增強(qiáng)劑；和(C)增稠劑。這種組合物在其優(yōu)選形式中以凝膠形式存在，含有一種環(huán)酯或環(huán)酮類增強(qiáng)劑。本發(fā)明的另一方面是一種單位劑量制劑，它能夠向男性患者的血液中經(jīng)皮供應(yīng)睪丸酮，使得在向患者施用一次單位劑量之后，在施用后M小時(shí)期間內(nèi)患者血清中的循環(huán)睪丸酮的數(shù)量(AUCch24)，與不施藥時(shí)患者在同一 M小時(shí)期間血清中達(dá)到的循環(huán)睪丸酮的數(shù)量 (AUCch24)相比，要多大約100-35，OOOng. h/dL，所述的單位劑量含有最多達(dá)約重量的睪丸酮，約0. 01-25%重量的在美國(guó)專利5，023，252 (Hsieh)中所述類型的環(huán)形增強(qiáng)劑，和約 0. 1-10%重量的增稠劑，該睪丸酮在所述單位劑量?jī)?nèi)的含量為約l-300mg。本發(fā)明的另一方面是一種單位劑量制劑，它能夠經(jīng)皮向女性患者的血中供應(yīng)睪丸酮，使得在向患者施用一次單位劑量之后，在施用后M小時(shí)期間內(nèi)患者血清中的循環(huán)睪丸酮的數(shù)量(AUCch24)，與不施藥時(shí)患者在同一 24小時(shí)期間血清中達(dá)到的循環(huán)睪丸酮的數(shù)量 (AUCch24)相比，要多大約0. 10-ll，700ng.h/dL，所述的單位劑量含有最多達(dá)約重量的睪丸酮，約0.01-25%重量的美國(guó)專利5，023，252 (Hsieh)中所述類型的環(huán)形增強(qiáng)劑，和約 0. 1-10%重量的增稠劑，該睪丸酮在所述單位劑量?jī)?nèi)的含量為約0. Ol-IOOmgo本發(fā)明的另一方面是一種單位劑量制劑，它能夠經(jīng)皮向男性患者的血中供應(yīng)二氫睪丸酮，使得向患者施用一次單位劑量之后，在施用后M小時(shí)期間內(nèi)患者血清中的循環(huán)二氫睪丸酮的數(shù)量(AUCch24)，與不施藥時(shí)患者在同一 M小時(shí)期間血清中達(dá)到的循環(huán)二氫睪丸酮的數(shù)量(AUCch24)相比，要多大約11，625-465，OOOpg. h/mL，該單位劑量中含有最多達(dá)約重量的二氫睪丸酮，約0.01-25%重量的美國(guó)專利5，023，252 (Hsieh)中所述類型的環(huán)形增強(qiáng)劑，和約0. 1-10%重量的增稠劑，該二氫睪丸酮在所述單位劑量中的含量為約 5-200mgo本發(fā)明的另一方面是一種單位劑量制劑，它能夠經(jīng)皮向女性患者的血中供應(yīng)二氫睪丸酮，使得向患者施用一次單位劑量之后，施用后M小時(shí)期間內(nèi)患者血清中達(dá)到的二氫睪丸酮平均濃度(AUCch24)，與不施藥時(shí)患者在同一 M小時(shí)期間血清中達(dá)到的二氫睪丸酮平均濃度(AUCch24)相比，要高約11.6-232，500pg.h/mL，所述的單位劑量中含有最多達(dá)約重量的二氫睪丸酮，約0. 01-25%重量的美國(guó)專利5，023，252 (Hsieh)中所述類型的環(huán)形增強(qiáng)劑，和約0. 1-10%重量的增稠劑，該二氫睪丸酮在所述單位劑量中的含量為約0. 005至約 lOOmg。本發(fā)明的又一方面是提供了一種治療患者病癥的方法，其步驟包括向患者釋放一種組合物，該組合物中含有一種雄激素，一種美國(guó)專利5，023，252 (Hsieh)中所述類型的環(huán)形增強(qiáng)劑，以及一種增稠劑。本發(fā)明的再一方面是提供一種用于治療患者病癥的方法，其步驟包括向患者的肩部或上臂每天一次施用一種單位劑量制劑，該制劑能經(jīng)皮向患者血液中供應(yīng)睪丸酮，使得在向患者施用一次單位劑量之后，患者血清中在施用后M小時(shí)期間內(nèi)達(dá)到的循環(huán)睪丸酮數(shù)量(AUCch24),與未施藥時(shí)在同一 M小時(shí)期間內(nèi)患者血清中所達(dá)到的循環(huán)睪丸酮數(shù)量 (AUCch24)相比，要高大約100-35，OOOng. h/dL，所述單位劑量含有最多達(dá)約重量的睪丸酮，約0. 01-25%重量的美國(guó)專利5，023，252中所述類型的環(huán)形增強(qiáng)劑，和約0. 1-10%重量的增稠劑，該睪丸酮在所述單位劑量中的含量為約l_300mg。本發(fā)明的另一方面是一種制備用于治療患者病癥的組合物的方法，其中的步驟包括將雄激素、美國(guó)專利5，023，252 (Hsieh)中所述類型的環(huán)形增強(qiáng)劑和增稠劑相混合。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明組合物含有一種雄激素。這里使用的“雄激素”一詞是指睪丸酮，二氫睪丸酮(DHT)，以及睪丸酮和DHT的前體、同類物、鹽、復(fù)合物和類似物。睪丸酮和DHT的前體的實(shí)例包括例如DHEA、孕烯醇酮、孕酮、17-0H-孕酮和雄酮。睪丸酮和DHT的類似物包括 睪酮酯，包括直鏈和支鍵的C1J烷基酯(本文稱作“簡(jiǎn)單的烷基酯”)，例如，睪丸酮庚酸酯， 睪丸酮丙酸酯，睪丸酮十一酸酯和睪丸酮庚酸酯，以及脂環(huán)族脂，例如，睪丸酮環(huán)丙酸酯、睪丸酮環(huán)戊基烷基酯和睪丸酮環(huán)己基烷基酯；和DHT的類似的酯。雄激素在組合物中以藥學(xué)有效的濃度存在。一般來(lái)說(shuō)，大多數(shù)的敷用物使用的雄激素?cái)?shù)量為組合物重量的約0. 01-15%，更常見的是約0. 01-10%，最常見的是約0. 1-5%。本發(fā)明組合物還含有一種增強(qiáng)劑，S卩，一種能提高雄激素穿過(guò)體膜(例如皮膚和粘膜)的速度的化合物。本發(fā)明的增強(qiáng)劑是結(jié)構(gòu)式如下的化合物
權(quán)利要求
1. 一種藥物組合物，含有(A)O.01% -15%重量的雄激素，所述雄激素選自由睪丸酮、睪丸酮的前體、睪丸酮的鹽、睪丸酮的復(fù)合物、睪丸酮的類似物、睪丸酮的衍生物、二氫睪丸酮、二氫睪丸酮的前體、 二氫睪丸酮的同類物、二氫睪丸酮的鹽、二氫睪丸酮的復(fù)合物、二氫睪丸酮的類似物、二氫睪丸酮的衍生物構(gòu)成的組；(B)O.01% -25%重量的Hsieh增強(qiáng)劑，該增強(qiáng)劑是結(jié)構(gòu)式如下的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，包含(A)比例為0.01% -15%重量的所述雄激素，所述雄激素選自睪丸酮和二氫睪丸酮；(B)比例為0.01 % -25 %重量的所述Hsieh增強(qiáng)劑，所述Hsieh增強(qiáng)劑選自大環(huán)增強(qiáng)劑；(C)比例為0.-10%重量的所述增稠劑；所述增稠劑選自丙烯酸類增稠劑以及纖維素類增稠劑，以及對(duì)目標(biāo)膜無(wú)刺激性或刺激性低的增稠劑、具有生物附著性的增稠劑；以及(D)可選地，至少一種附加成分，選自中和劑、載體如乙醇和水，包括載體的組合使得所述雄激素和所述增強(qiáng)劑在一種載體中更互溶而在另一種載體中較小互溶或不互溶；以及結(jié)晶抑制劑；所述組合物對(duì)目標(biāo)膜刺激性低或無(wú)刺激性。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，配制為單位劑量制劑，所述單位劑量制劑能夠經(jīng)皮向女性患者的血中供應(yīng)睪丸酮，使得在向患者施用一次單位劑量之后，在施用后M 小時(shí)期間內(nèi)患者血清中的循環(huán)睪丸酮的數(shù)量AUCch24，與不施藥時(shí)患者在同一 M小時(shí)期間血清中達(dá)到的循環(huán)睪丸酮的數(shù)量AUCch24相比，要多0. 10-11, 700ng. h/dL，所述的單位劑量含有.0.01% -10%重量的睪丸酮，.0.01% -25%重量的Hsieh增強(qiáng)劑，和.0. 1% -10%重量的增稠劑，所述睪丸酮在所述單位劑量?jī)?nèi)的含量為0. 01-100mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，配制為單位劑量制劑，所述單位劑量制劑能夠經(jīng)皮向女性患者的血中供應(yīng)二氫睪丸酮，使得向患者施用一次單位劑量之后，施用后M 小時(shí)期間內(nèi)患者血清中達(dá)到的二氫睪丸酮平均濃度AUCch24，與不施藥時(shí)患者在同一 M小時(shí)期間血清中達(dá)到的二氫睪丸酮平均濃度AUCchm相比，要高11. 6-232，500pg. h/mL，所述的單位劑量中含有0.01% -10%重量的二氫睪丸酮，0.01% -25%重量的Hsieh增強(qiáng)劑，和0. 1% -10%重量的增稠劑，所述二氫睪丸酮在所述單位劑量中的含量在0. 005至lOOmg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，包含0.01% -10%重量的所述雄激素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，包含0.1% -5%重量的所述雄激素。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其形式為局部用凝膠。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，含有(A)O.01% -15%重量的所述雄激素；(B)O.5% -15%重量的所述Hsieh增強(qiáng)劑；(C)l%-6%重量的所述增稠劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，所述組合物為均勻的局部用凝膠形式，具有的 PH為3-9，其中所述雄激素是睪丸酮；所述增強(qiáng)劑是氧雜環(huán)十六烷-2-酮；所述增稠劑包括羧聚乙烯和丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物；所述組合物進(jìn)一步包含40% -98%重量的含乙醇和水的載體，和0. 001% -5%重量的結(jié)晶抑制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，含有所述中和劑的量足以使所述組合物的PH 為 3-9。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，含有所述中和劑的量足以使所述組合物的pH 為 4-8。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述雄激素是睪丸酮，所述Hsieh增強(qiáng)劑是大環(huán)增強(qiáng)劑，所述增稠劑是丙烯酸類增稠劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述雄激素是睪丸酮，所述Hsieh增強(qiáng)劑是大環(huán)酮，所述增稠劑是卡波姆。
14.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的藥物組合物，所述Hsieh增強(qiáng)劑是大環(huán)增強(qiáng)劑，所述增稠劑是丙烯酸類增稠劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，所述睪丸酮的存在量占所述組合物重量的 0.01% -10%，所述大環(huán)酮的存在量占所述組合物重量的0. 1% -15%，所述增稠劑的存在量占所述組合物重量的1% -約6 %。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，所述睪丸酮的存在量占所述組合物重量的 0. 1% _5%，所述大環(huán)酮的存在量占所述組合物重量的0.5% -15%。
17.根據(jù)權(quán)利要求14或16所述的藥物組合物，所述增強(qiáng)劑是氧雜環(huán)十六烷-2-酮；所述增稠劑包括羧聚乙烯和丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，還含有乙醇作為溶劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物在制備用于向患者釋放雄激素的藥物中的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途，其中，所述藥物是局部施用的藥物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的用途，其中，所述藥物用于經(jīng)皮使用。
22.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的藥物組合物在制備用于向女性患者釋放雄激素的單位劑量藥物中的用途，所述釋放通過(guò)向患者肩部或上臂施用該藥物進(jìn)行，其中，所述藥物配制成使得當(dāng)向患者肩部或上臂施加時(shí)，雄激素的釋放可以通過(guò)擦抹所述單位劑量藥物的內(nèi)容物直至干燥來(lái)完成。
23.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物的方法，所述方法包括混合所述雄激素、所述Hsieh增強(qiáng)劑和所述增稠劑的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合物以及其用途和制備方法。本發(fā)明涉及藥物組合物，含有(A)0.01％-15％重量的雄激素；(B)0.01％-25％重量的Hsieh增強(qiáng)劑，該增強(qiáng)劑是結(jié)構(gòu)式如下的化合物，其中X和Y是氧、硫或亞氨基，m和n是從1到20的整數(shù)，而且m+n之和不大于25；p是整數(shù)0或1；q是整數(shù)0或1；r是整數(shù)0或1；各個(gè)R、R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地是氫或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(C)0.1％-10％重量的增稠劑。本發(fā)明還涉及該組合物在制備用于向患者釋放雄激素的藥物中的用途；該組合物在制備用于向女性患者釋放雄激素的單位劑量藥物中的用途；用于該藥物組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K47/22GK102357098SQ20111025934
公開日2012年2月22日 申請(qǐng)日期2003年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月19日
發(fā)明者R·久里克 申請(qǐng)人:Cpex藥品公司