專利名稱：一種用于治療哮喘的藥物組合物及制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于治療哮喘的藥物組合物及制備方法，特別是屬于丙卡特羅和丙酸倍氯米松藥物組合物及制備方法。
背景技術：
丙卡特羅和丙酸倍氯米松在國內市場已有藥物銷售，也有如下專利申請及專利。其詳細情況如下丙卡特羅的中國專利情況如下中國專利申請200410052765. 6公開了一種新型的丙卡特羅制劑，特別是用于治療支氣管哮喘、喘息性支氣管炎及慢性阻塞性肺疾病的丙卡特羅滴丸劑及其制備方法。丙 卡特羅的釋藥速率可通過選用不同的滴丸基質及其組成或包衣材料來調節(jié)，制劑中可含有穩(wěn)定劑與矯味劑，滴丸外可包衣或不包衣，滴丸可舌下或口服給藥，全部溶散時限可為1-15分鐘。該制劑制備工藝簡單、質量易控、穩(wěn)定性好，使用方便。中國專利申請200510061709. 3公開了一種具有平喘作用的藥物鹽酸丙卡特羅滴丸及其制備工藝。鹽酸丙卡特羅滴丸由鹽酸丙卡特羅(Procaterol Hydrochloride)與滴丸基質配制而成。本發(fā)明生物利用度高，藥品穩(wěn)定性好，服用攜帶方便；具有崩解溶散快，溶出度高，快速釋藥，快速顯效等特點，且生產(chǎn)工藝簡單，成本低。中國專利200910058921. 2公開了一種治療慢性阻塞性肺病(COPD)及支氣管哮喘的藥物組合物，由一種糖皮質激素和一種支氣管擴張劑及藥學上可接受的輔料或載體組成，該組合物為口服制劑形式。所述糖皮質激素選自潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、倍他米松、地塞米松或氫化可的松，所述支氣管擴張劑選自福莫特羅、克侖特羅、丙卡特羅或茶堿。對治療CCffD及支氣管哮喘的療效大于單獨服用兩種組分的療效，具有協(xié)同作用。原料易得、價格低廉，增加患者服藥順應性，對于中國廣大農(nóng)村及城市低收入階層的COPD和支氣管哮喘患者疾病的防治具有重大意義。中國專利申請02138956. X公開了一種治療哮喘的透皮吸收貼劑，它含有作為主藥的沙丁胺醇、妥洛特羅、沙美特羅和/或丙卡特羅，藥物溶劑，粘合劑和吸收促進劑。該貼劑中的主藥經(jīng)透皮吸收可持續(xù)性地釋放藥物，藥物持續(xù)性作用時間可達24小時，而且配方簡明，制備工藝簡單。丙酸倍氯米松的中國專利情況如下中國專利申請200880012407. 9公開了包括a)福莫特羅、其藥學可接受的鹽或溶劑合物或這種鹽的溶劑合物jPb) 二丙酸倍氯米松的固定組合的組合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于在用相同組合物維持哮喘治療過程中預防和/或治療哮喘加重、間歇性哮喘和/或慢性哮喘的急性發(fā)作，用于在需要時減輕癥狀。中國專利申請200910303247. X公開了一種治療變應性鼻炎的兩腔型鼻噴霧齊 。設有兩個連體噴腔，在兩個連體噴腔內分別裝有兩種藥物，所述兩種藥物分別是
O.2-1. Omg/ml鹽酸輕甲唑啉的水溶劑或混懸劑及O. 01-0. lmg/ml丙酸倍氯米松的混懸劑或水溶劑。本發(fā)明的鹽酸羥甲唑啉與丙酸倍氯米松分別灌封在相互獨立的兩腔，互不影響，可使其性質穩(wěn)定、質量可控，又能發(fā)揮兩藥聯(lián)合使用，協(xié)同增效的作用；所得制劑噴霧粒度適宜，質量穩(wěn)定；且攜帶方便，操作簡單，使用方便、易于被患者所接受。中國專利93103362. 4公開了一種唑類衍生物抗真菌藥的皮膚病外用霜劑，該霜劑包括藥油、丙酸倍氯米松、氮酮、一種唑類衍生物的抗真菌藥和基質等成分，其配比分別為5% 25%、0· 005% O. 5%,O. 5% 2%、0· 5% 3%和70% 94%?；|可以是水包油型或油包水型。其制造方法是將油液成分攪拌，油相物在油相鍋內加熱，水相物在水相鍋內加熱，再混合攪勻乳化，冷卻后即可。該霜劑對真菌類引起的各類皮膚病有更加顯著的療效，總有效率達92%以上，治愈率62. 7%。中國專利99812934. 8公開了一種制備用于吸入給藥的藥物顆粒懸浮體的方法，它提供一種均勻分散在載體中的、有優(yōu)化顆粒大小和分布的顆粒。該方法也適用于制備滅菌懸浮體，包括在一個能提供高能渦動的渦輪乳化器中均化和微米化，任選隨后在一個高壓均化器中再進行處理。另一方面涉及一種通過伽瑪照射制備微米化的滅菌的二丙酸倍氯 米松的方法。中國專利200480016645. 9公開了包含具有特定粒徑分布特性的藥物物質的鼻用藥物制劑。這類特性在鼻內給藥時為藥物物質提供增加了的生物利用度、增加了的功效或延長了的治療效果。該制劑可以包含一種或多種具有特定粒徑分布特性的皮質留類。在優(yōu)選的實施方式中，該皮質留類是倍氯米松或其藥學上可接受的衍生物，用于治療鼻炎的一種或多種癥狀。優(yōu)選地，該藥物物質是二丙酸倍氯米松。未見丙卡特羅和丙酸倍氯米松的藥物組合物用于治療哮喘的報道，國內市場上也未有丙卡特羅和丙酸倍氯米松的藥物組合物的用于治療哮喘的藥物銷售。

發(fā)明內容
鹽酸丙卡特羅為支氣管擴張劑。適用于支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、伴有支氣管反應性增高的急性支氣管炎、慢性阻塞性肺部疾病。目前國內市場銷售有鹽酸丙卡特羅片(規(guī)格為25 μ g*20片/盒)和鹽酸丙卡特羅口服液(規(guī)格為150 μ g/30ml/瓶)等，其藥代動力學為口服5分鐘內開始起效，I. 5小時左右作用最強，可持續(xù)6-8小時，消除半衰期(T1/2)為8.4小時。總尿中排泄量為10. 3% ±2.4%。鹽酸丙卡特羅片口服。成人一次50ug(2片)，一日I次，睡前服用或一次50ug(2片)，一日2次，清晨及睡前服用。6歲以上兒童一次25ug(l片)，服用方法同成人。兒童可依據(jù)年齡、癥狀和體重適當增減。鹽酸丙卡特羅口服液通常，成人一日I次，睡前口服或一日2次，早、晚睡前口服，一次50ug(相當于口服溶液IOml) ;6歲以上小兒一日I次，睡前口服或一日2次，早、晚前口服，一次25ug(相當于口服液5ml);不滿6歲的乳幼兒一日2次，早、晚睡前口服或一日3次，早、中、晚睡前口服，一次1.25ug/kg(相當于口服溶液O. 25ml/kg)。另外，可根據(jù)年齡、癥狀適當增減。丙酸倍氯米松，化學名為16β-甲基_11β，17α，21_三羥基-9 α-氯孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21，二丙酸酯；是一種強效局部用糖皮質激素，在鼻腔內呈現(xiàn)強有力的抗炎作用，適用于治療支氣管哮喘病人，特別是支氣管擴張劑或其他平喘藥，如色甘酸鈉不足以控制哮喘時和依賴激素治療的哮喘病人。在治療劑量下不會產(chǎn)生全身性副作用。它能增強內皮細胞、平滑肌細胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應和降低抗體合成，從而使組織胺等過敏活性介質的釋放減少和活性降低，并能降低抗原-抗體結合時激發(fā)的酶促過程，抑制支氣管收縮物質的合成和釋放，降低平滑肌的收縮反應。目前國內市場銷售有丙酸倍氯米松鼻噴霧劑和軟膏，噴霧劑主要預防和治療常年性及季節(jié)性的過敏性鼻炎和血管舒縮性鼻炎。僅用于鼻腔噴霧。適用于成人及六歲以上兒童。用量為每次每鼻孔2撳；每日2次。也可采用每次每鼻孔I撳，每日3-4次。每日用量不可超過8撳(400yg)。為達到最佳療效，應有規(guī)律用藥。軟膏為乳劑型基質的白色軟膏；外用具有抗炎、抗過敏、止癢和減少滲出作用，適用于過敏性與炎癥性皮膚病和相關疾病，如濕疹、過敏性皮炎、接觸性皮炎、神經(jīng)性皮炎、扁平苔蘚、盤狀紅斑狼瘡、掌跖膿皰病、瘙癢、銀屑病等?？梢詼p輕和防止組織對炎癥的反應，能消除局部非感染性炎癥引起的發(fā)熱、發(fā)紅及腫脹，從而減輕炎癥的表現(xiàn)。免疫抑制作用防止或抑制細胞中介的免疫反應，延遲性的過敏反應，并減輕原發(fā)免疫反應的擴展?？山?jīng)皮膚吸收，尤其在皮膚破損處吸收更快，大面積使用于皮膚破損或長期用封包性敷料可因吸收引起全身反應。本品親酯性強，易滲透，涂于患處30分鐘后即生效，一日2-3次，軟膏劑的T1/2約為3小時。鈉潴留及糖原沉著作用很弱，也無雄性、雌性及蛋白同化激素樣的作用，對體溫和尿也無明顯影響。 本發(fā)明的目的是將丙卡特羅和丙酸倍氯米松兩種成分制成藥物組合物合并用于治療哮喘的，兩種成分的重量比例為丙卡特羅丙酸倍氯米松=O. 01-0. 99 :0. 99-0. 01，優(yōu)選的為 O. 1-0. 9 O. 9-0. 1，特別優(yōu)選的為為 O. 4-0. 6 O. 6-0. 4。將丙卡特羅和丙酸倍氯米松兩種成分制成藥物組合物可以做成片劑、噴霧劑和噴粉劑的劑型。片劑以丙卡特羅和丙酸倍氯米松藥物組合物為活性成分添加藥用輔料淀粉，微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，5%聚維酮乙醇溶液，硬酯酸酶，氨茶堿，微晶纖維素，羥丙甲基纖維素，乙基纖維素；其制備方法為取配方量的丙卡特羅、丙酸倍氯米松、淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、5%聚維酮乙醇溶液、硬酯酸酶、氨茶堿，微晶纖維素，羥丙甲基纖維素，乙基纖維素混合均勻，制成1000片，每片重約
O.2g，含藥物活性成分25ug和50ug兩種劑型。氣霧劑以丙卡特羅和丙酸倍氯米松藥物組合物為活性成分添加藥用輔料溶劑為50% (V/V)乙醇 無水乙醇、和純化水。其制備方法是將配方量的丙卡特羅、丙酸倍氯米松溶于50% (V/V)乙醇 無水乙醇中，使該藥物制成乙醇溶液；將純化水在均質機高速(3000轉/分鐘 15000轉/分鐘)攪拌下，向其加入上述乙醇溶液，使藥物在混懸液溶劑中重結晶成微小結晶，達到混懸目的；繼續(xù)以相同攪拌速度攪拌I分鐘 5分鐘；停止攪拌后，靜置消泡，定容后即得本發(fā)明的噴霧劑，分裝制成200瓶，每瓶含活性成分10mg。吸入粉霧劑是以丙卡特羅和丙酸倍氯米松藥物組合物為活性成分，是將粒徑為O. I μ m- ο μ m的丙卡特羅和丙酸倍氯米松粉末與粒徑為10 μ m-200 μ m的藥用載體粉末，以下列重量百分比混合均勻，以單劑量10-60mg的形式置于干粉吸入裝置的明膠或塑料膠囊內或泡罩內或以儲庫形式包含在多劑量干粉吸入裝置中而成；其重量百分比為丙卡特羅和丙酸倍氯米松0.05-1.0%藥用載體99-99.95%所述藥用載體選自乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、氨基酸以及它們的混合物。優(yōu)選乳糖或甘露醇以及它們的混合物。其重量百分比優(yōu)選丙卡特羅和丙酸倍氯米松(O. 05-1. 00) %、藥用載體(99-99. 95) %。丙卡特羅和丙酸倍氯米松粉末粒徑優(yōu)選I U m-5 μ m,藥用載體粉末粒徑優(yōu)選60 μ m-120 μ m。所述治療哮喘病的丙卡特羅和丙酸倍氯米松吸入粉霧劑是置于3號膠囊中。當本發(fā)明的藥物膠囊內含有丙卡特羅和丙酸倍氯米松組合物和藥用載體時，膠囊可以含有5 μ g到100 μ g丙卡特羅和丙酸倍氯米松，優(yōu)選25 μ g到50 μ g，特別是25 μ g的丙卡特羅和丙酸倍氯米松以及上述的可藥用載體；可藥用載體的量為IOmg至lOOmg，優(yōu)選10mg、25mg、50mg 或 IOOmg,特別優(yōu)選 25mg。丙卡特羅和丙酸倍氯米松吸入粉霧劑是通過如下方法實現(xiàn)的將丙卡特羅和丙酸倍氯米松通過流化床超音速氣流粉碎機高速研磨、球磨機球磨、振動磨中研磨或超臨界溶媒結晶等方法制備粒徑為O. I μ m-10 μ m的超微粉，對藥用載 體乳糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、山梨醇、麥芽糖醇和氨基酸等藥用載體可通過流化床超音速氣流粉碎機高速研磨、球磨機球磨、振動磨中研磨或用超臨界溶媒結晶等方法制備粒徑為10 μ m-200 μ m的超微粉然后對制取的上述藥物、藥用載體的超微干粉按比例采用等量遞增法混合均勻并以單劑量的形式置于干粉吸入裝置的明膠或塑料膠囊內或泡罩內或以儲庫形式包含在多劑量干粉吸入裝置中，或對上述制取的藥物、藥用載體的超微干粉按比例采用等量遞增法混合均勻，填充3號膠囊。使用時若是單劑量給藥裝置，打開給藥裝置將藥物吸入呼吸道即可，O. 5-5分鐘即可平喘。吸入粉霧劑是在氣霧劑的基礎上，綜合應用粉體工程學的研究成果發(fā)展起來的一種新劑型。吸入粉霧劑使用方便，不含拋射劑，藥物呈干粉狀，穩(wěn)定性好，干擾因素少，安全性好，因而日益受到人們的重視。吸入粉霧劑的最大優(yōu)點在于使用時，病人的吸氣氣流是粉末進入體內的唯一動力，藥物粉末隨氣流自然進入呼吸道和肺部，不存在吸入?yún)f(xié)同困難，提高了藥物的生物利用率，降低了藥物毒副作用的發(fā)生率，尤其適合老人和兒童使用。與片齊U、栓劑和氣霧劑相比，吸入粉霧劑具有以下一些優(yōu)點(I)患者吸入藥粉，不存在給藥協(xié)同配合困難；(2)無拋射劑氟利昂，可避免對大氣的污染和呼吸道刺激；(3)藥物可以膠囊或囊泡形式給藥，劑量準確，無超劑量給藥危險；(4)不含防腐劑及酒精等溶媒，對病變黏膜無刺激性；(5)無胃腸道降解作用；(6)無肝臟首過效應；(7)藥物靶向作用好，起效快；
(8)患者依從性好，特別適用于需進行長期治療的病人；(9)起局部作用的藥物，給藥劑量明顯降低，毒副作用小，安全性好；(10)藥物吸收后直接進入體內循環(huán)，可達到全身治療的目的。
具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明實施例I本發(fā)明的藥物組合物片劑制備方法II、配方I)丙卡特羅O. 00025g,丙酸倍氯米松O. 02475g,淀粉100g，微晶纖維素50g，羧甲基淀粉鈉20g，低取代羥丙基纖維素20g，5%聚維酮乙醇溶液10g，硬酯酸酶2g。2)丙卡特羅0. 0005g,丙酸倍氯米松0. 0495g,氨茶堿IOOg,微晶纖維素40g,輕丙甲基纖維素20g，乙基纖維素20g，5%聚維酮乙醇溶液20g，硬酯酸酶2g。
2、制備方法取配方量的丙卡特羅、丙酸倍氯米松兩種活性成分和藥學上可接受的輔料或載體配方量的淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、5%聚維酮乙醇溶液、硬酯酸酶或配方量的氨茶堿，微晶纖維素，羥丙甲基纖維素，乙基纖維素，5%聚維酮乙醇溶液，硬酯酸酶分別混合均勻，分別各壓制成1000片；每片重約O. 2g，得到含藥物活性成分25ug和50ug兩種劑型。實施例2本發(fā)明的藥物組合物片劑制備方法2
I、配方I)丙卡特羅O. 02475g,丙酸倍氯米松O. 00025g,氨茶堿100g，微晶纖維素40g，羥丙甲基纖維素20g，乙基纖維素20g，5%聚維酮乙醇溶液20g，硬酯酸酶2g。2)丙卡特羅O. 0495g，丙酸倍氯米松O. 0005g，淀粉100g，微晶纖維素50g，羧甲基淀粉鈉20g，低取代羥丙基纖維素20g，5%聚維酮乙醇溶液10g，硬酯酸酶2g。2、制備方法取配方量的丙卡特羅、丙酸倍氯米松兩種活性成分和藥學上可接受的輔料或載體配方量的淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、5%聚維酮乙醇溶液、硬酯酸酶或配方量的氨茶堿，微晶纖維素，羥丙甲基纖維素，乙基纖維素，5%聚維酮乙醇溶液，硬酯酸酶分別混合均勻，分別各壓制成1000片；每片重約0. 2g，得到含藥物活性成分25ug和50ug兩種劑型。實施例3本發(fā)明的藥物組合物片劑制備方法3I、配方I)丙卡特羅0. 0025g，丙酸倍氯米松0. 0225g，淀粉100g，微晶纖維素50g，羧甲基淀粉鈉20g，低取代羥丙基纖維素20g，5%聚維酮乙醇溶液10g，硬酯酸酶2g。2)丙卡特羅0. 005g,丙酸倍氯米松0. 045g,氨茶堿100g，微晶纖維素40g，羥丙甲基纖維素20g，乙基纖維素20g，5%聚維酮乙醇溶液20g，硬酯酸酶2g。2、制備方法取配方量的丙卡特羅、丙酸倍氯米松兩種活性成分和藥學上可接受的輔料或載體配方量的淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、5%聚維酮乙醇溶液、硬酯酸酶或配方量的氨茶堿，微晶纖維素，羥丙甲基纖維素，乙基纖維素，5%聚維酮乙醇溶液，硬酯酸酶分別混合均勻，分別各壓制成1000片；每片重約0. 2g，得到含藥物活性成分25ug和50ug兩種劑型。實施例4本發(fā)明的藥物組合物片劑制備方法4I、配方I)丙卡特羅0. Olg,丙酸倍氯米松0. 015g,氨茶堿100g,微晶纖維素40g,輕丙甲基纖維素20g，乙基纖維素20g，5%聚維酮乙醇溶液20g，硬酯酸酶2g。2)丙卡特羅0. 02g，丙酸倍氯米松0. 03g，淀粉100g，微晶纖維素50g，羧甲基淀粉鈉20g，低取代羥丙基纖維素20g，5%聚維酮乙醇溶液10g，硬酯酸酶2g。2、制備方法取配方量的丙卡特羅、丙酸倍氯米松兩種活性成分和藥學上可接受的輔料或載體配方量的淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、5%聚維酮乙醇溶液、硬酯酸酶或配方量的氨茶堿，微晶纖維素，羥丙甲基纖維素，乙基纖維素，5%聚維酮乙醇溶液，硬酯酸酶分別混合均勻，分別各壓制成1000片；每片重約O. 2g，得到含藥物活性成分25ug和50ug兩種劑型。實施例5本發(fā)明的藥物組合物片劑制備方法5I、配方I)丙卡特羅O. 015g,丙酸倍氯米松O. Olg,氨茶堿IOOg,微晶纖維素40g,輕丙甲基纖維素20g，乙基纖維素20g，5%聚維酮乙醇溶液20g，硬酯酸酶2g。2)丙卡特羅O. 03g，丙酸倍氯米松O. 02g，淀粉100g，微晶纖維素50g，羧甲基淀粉鈉20g，低取代羥丙基纖維素20g，5%聚維酮乙醇溶液10g，硬酯酸酶2g。2、制備方法取配方量的丙卡特羅、丙酸倍氯米松兩種活性成分和藥學上可接受的輔料或載體配方量的淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、5%聚維酮乙醇溶液、硬酯酸酶或配方量的氨茶堿，微晶纖維素，羥丙甲基纖維素，乙基纖維素，5%聚維酮乙醇溶液，硬酯酸酶分別混合均勻，分別各壓制成1000片；每片重約0. 2g，得到含藥物活性成分25ug和50ug兩種劑型。實施例6本發(fā)明的藥物組合物片劑制備方法6I、配方I)丙卡特羅0. 0225g，丙酸倍氯米松0. 0025g，淀粉100g，微晶纖維素50g，羧甲基淀粉鈉20g，低取代羥丙基纖維素20g，5%聚維酮乙醇溶液10g，硬酯酸酶2g。2)丙卡特羅0. 045g,丙酸倍氯米松0. 005g,氨茶堿IOOg,微晶纖維素40g,輕丙甲基纖維素20g，乙基纖維素20g，5%聚維酮乙醇溶液20g，硬酯酸酶2g。2、制備方法取配方量的丙卡特羅、丙酸倍氯米松兩種活性成分和藥學上可接受的輔料或載體配方量的淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、5%聚維酮乙醇溶液、硬酯酸酶或配方量的氨茶堿，微晶纖維素，羥丙甲基纖維素，乙基纖維素，5%聚維酮乙醇溶液，硬酯酸酶分別混合均勻，分別各壓制成1000片；每片重約0. 2g，得到含藥物活性成分25ug和50ug兩種劑型。實施例7本發(fā)明的藥物組合物氣霧劑制備方法II、配方丙卡特羅0. 02g,丙酸倍氯米松I. 98g，50% (V/V)乙醇 無水乙醇50_100ml和純化水 2000ml。2、制備方法I)將配方量的丙卡特羅、丙酸倍氯米松溶于50% (V/V)乙醇 無水乙醇中，使該藥物制成乙醇溶液，備用；2)將純化水在均質機高速(3000轉/分鐘 15000轉/分鐘)攪拌下，向其加入上述乙醇溶液，使藥物在混懸液溶劑中重結晶成微小結晶，達到混懸目的；3)繼續(xù)以相同攪拌速度攪拌I分鐘 5分鐘；停止攪拌后，靜置消泡，定容后即得本發(fā)明的噴霧劑，分裝制成200瓶，每瓶含活性成分10mg。實施例8本發(fā)明的藥物組合物氣霧劑制備方法2I、配方
丙卡特羅I. 98g，丙酸倍氯米松O. 02g, 50% (V/V)乙醇 無水乙醇50_100ml和純化水 2000ml。2、制備方法I)將配方量的丙卡特羅、丙酸倍氯米松溶于50% (V/V)乙醇 無水乙醇中，使該藥物制成乙醇溶液，備用；2)將純化水在均質機高速(3000轉/分鐘 15000轉/分鐘)攪拌下，向其加入上述乙醇溶液，使藥物在混懸液溶劑中重結晶成微小結晶，達到混懸目的；3)繼續(xù)以相同攪拌速度攪拌I分鐘 5分鐘；停止攪拌后，靜置消泡，定容后即得本發(fā)明的噴霧劑，分裝制成200瓶，每瓶含活性成分10mg。實施例9本發(fā)明的藥物組合物氣霧劑制備方法3 I、配方丙卡特羅O. 2g，丙酸倍氯米松I. 8g，50% (V/V)乙醇 無水乙醇50_100ml和純化水 2000ml ο2、制備方法I)將配方量的丙卡特羅、丙酸倍氯米松溶于50% (V/V)乙醇 無水乙醇中，使該藥物制成乙醇溶液，備用；2)將純化水在均質機高速(3000轉/分鐘 15000轉/分鐘)攪拌下，向其加入上述乙醇溶液，使藥物在混懸液溶劑中重結晶成微小結晶，達到混懸目的；3)繼續(xù)以相同攪拌速度攪拌I分鐘 5分鐘；停止攪拌后，靜置消泡，定容后即得本發(fā)明的噴霧劑，分裝制成200瓶，每瓶含活性成分10mg。實施例10本發(fā)明的藥物組合物氣霧劑制備方法4I、配方丙卡特羅O. 8g，丙酸倍氯米松I. 2g，50% (V/V)乙醇 無水乙醇50_100ml和純化水 2000ml ο2、制備方法I)將配方量的丙卡特羅、丙酸倍氯米松溶于50% (V/V)乙醇 無水乙醇中，使該藥物制成乙醇溶液，備用；2)將純化水在均質機高速(3000轉/分鐘 15000轉/分鐘)攪拌下，向其加入上述乙醇溶液，使藥物在混懸液溶劑中重結晶成微小結晶，達到混懸目的；3)繼續(xù)以相同攪拌速度攪拌I分鐘 5分鐘；停止攪拌后，靜置消泡，定容后即得本發(fā)明的噴霧劑，分裝制成200瓶，每瓶含活性成分10mg。實施例11本發(fā)明的藥物組合物氣霧劑制備方法5I、配方丙卡特羅I. 2g,丙酸倍氯米松O. 8g, 50% (V/V)乙醇 無水乙醇50_100ml和純化水 2000ml ο2、制備方法I)將配方量的丙卡特羅、丙酸倍氯米松溶于50% (V/V)乙醇 無水乙醇中，使該藥物制成乙醇溶液，備用；2)將純化水在均質機高速(3000轉/分鐘 15000轉/分鐘)攪拌下，向其加入上述乙醇溶液，使藥物在混懸液溶劑中重結晶成微小結晶，達到混懸目的；3)繼續(xù)以相同攪拌速度攪拌I分鐘 5分鐘；停止攪拌后，靜置消泡，定容后即得本發(fā)明的噴霧劑，分裝制成200瓶，每瓶含活性成分10mg。實施例12本發(fā)明的藥物組合物氣霧劑制備方法6I、配方丙卡特羅I. 8g，丙酸倍氯米松O. 2g，50% (V/V)乙醇 無水乙醇50_100ml和純化水 2000ml ο2、制備方法I)將配方量的丙卡特羅、丙酸倍氯米松溶于50% (V/V)乙醇 無水乙醇中，使該藥物制成乙醇溶液，備用； 2)將純化水在均質機高速(3000轉/分鐘 15000轉/分鐘)攪拌下，向其加入上述乙醇溶液，使藥物在混懸液溶劑中重結晶成微小結晶，達到混懸目的；3)繼續(xù)以相同攪拌速度攪拌I分鐘 5分鐘；停止攪拌后，靜置消泡，定容后即得本發(fā)明的噴霧劑，分裝制成200瓶，每瓶含活性成分10mg。實施例13本發(fā)明的藥物組合物粉霧劑制備方法II、配方I)丙卡特羅O. 2475g和丙酸倍氯米松O. 0025g ;藥用載體乳糖150g，氨基酸40g，山梨醇20g，麥芽糖醇40g;2)丙卡特羅O. 495g和丙酸倍氯米松O. 005g ;藥用載體乳糖150g,氨基酸40g,山梨醇20g，麥芽糖醇40g。2、制備方法I)取配方量的丙卡特羅和丙酸倍氯米松采用400型全鋼玉超音速氣流粉碎機在壓縮空氣10 (m3/min)、工作壓力O. 7 (Mpa)、粉碎產(chǎn)量80-250 (Kg/h)、進料粒徑彡60 (目)條件下，高速研磨成粒徑為O. I μ m-10 μ m的超微粉。2)取配方量的藥用載體乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、氨基酸藥用載體可通過300型臥式風選粉碎機主機在進料粒度10-15 (mm)、最大物料硬度6. 5以下、物料含水量6%以下、粉碎產(chǎn)量30-200 (kg/h)、主機轉速2940 (轉/分)條件下，粉碎成粒徑為10 μ m-200 μ m的超微粉；3)然后對制取的上述丙卡特羅和丙酸倍氯米松藥物組合物、藥用載體的超微干粉按比例采用等量遞增法混合均勻并以單劑量的形式填充3號膠囊10000粒即完成本發(fā)明的藥物組合物粉霧劑的制備，劑型規(guī)格為每粒膠囊重25mg含丙卡特羅和丙酸倍氯米松藥物組合物25ug和50ug兩種劑型。實施例14本發(fā)明的藥物組合物粉霧劑制備方法2I、配方I)丙卡特羅O. 0025g和丙酸倍氯米松O. 2475g ;藥用載體乳糖150g，氨基酸30g，山梨醇20g，麥芽糖醇50g;2)丙卡特羅O. 005g和丙酸倍氯米松O. 495g ;藥用載體乳糖150g,氨基酸30g,山梨醇20g，麥芽糖醇50g。2、制備方法
I)取配方量的丙卡特羅和丙酸倍氯米松采用400型全鋼玉超音速氣流粉碎機在壓縮空氣10 (m3/min)、工作壓力O. 7 (Mpa)、粉碎產(chǎn)量80-250 (Kg/h)、進料粒徑彡60 (目)條件下，高速研磨成粒徑為O. I μ m-10 μ m的超微粉。2)取配方量的藥用載體乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、氨基酸通過300型臥式風選粉碎機主機在進料粒度10-15 (mm)、最大物料硬度6.5以下、物料含水量6 %以下、粉碎產(chǎn)量30-200 (kg/h)、主機轉速2940 (轉/分)條件下，粉碎成粒徑為10 μ m-200 μ m的超微粉 ；3)然后對制取的上述丙卡特羅和丙酸倍氯米松藥物組合物、藥用載體的超微干粉按比例采用等量遞增法混合均勻并以單劑量的形式填充3號膠囊10000粒即完成本發(fā)明的藥物組合物粉霧劑的制備，劑型規(guī)格為每粒膠囊重25mg含丙卡特羅和丙酸倍氯米松藥物組合物25ug和50ug兩種劑型。實施例15本發(fā)明的藥物組合物粉霧劑制備方法3I、配方I)丙卡特羅O. 225g和丙酸倍氯米松O. 025g ;藥用載體乳糖150g，氨基酸40g，山梨醇20g，麥芽糖醇40g;2)丙卡特羅O. 45g和丙酸倍氯米松O. 05g ;藥用載體乳糖150g,氨基酸40g,山梨醇20g，麥芽糖醇40g。2、制備方法I)取配方量的丙卡特羅和丙酸倍氯米松采用400型全鋼玉超音速氣流粉碎機在壓縮空氣10 (m3/min)、工作壓力O. 7 (Mpa)、粉碎產(chǎn)量80-250 (Kg/h)、進料粒徑彡60 (目)條件下，高速研磨成粒徑為O. I μ m-10 μ m的超微粉。2)取配方量的藥用載體乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、氨基酸藥用載體可通過300型臥式風選粉碎機主機在進料粒度10-15 (mm)、最大物料硬度6. 5以下、物料含水量6%以下、粉碎產(chǎn)量30-200 (kg/h)、主機轉速2940 (轉/分)條件下，粉碎成粒徑為10 μ m-200 μ m的超微粉；3)然后對制取的上述丙卡特羅和丙酸倍氯米松藥物組合物、藥用載體的超微干粉按比例采用等量遞增法混合均勻并以單劑量的形式填充3號膠囊10000粒即完成本發(fā)明的藥物組合物粉霧劑的制備，劑型規(guī)格為每粒膠囊重25mg含丙卡特羅和丙酸倍氯米松藥物組合物25ug和50ug兩種劑型。實施例16本發(fā)明的藥物組合物粉霧劑制備方法4I、配方I)丙卡特羅O. 025g和丙酸倍氯米松O. 225g ;藥用載體乳糖150g，氨基酸30g，山梨醇20g，麥芽糖醇50g;2)丙卡特羅O. 05g和丙酸倍氯米松O. 45g ;藥用載體乳糖150g,氨基酸30g,山梨醇20g，麥芽糖醇50g。2、制備方法I)取配方量的丙卡特羅和丙酸倍氯米松采用400型全鋼玉超音速氣流粉碎機在壓縮空氣10 (m3/min)、工作壓力O. 7 (Mpa)、粉碎產(chǎn)量80-250 (Kg/h)、進料粒徑彡60 (目)條件下，高速研磨成粒徑為O. I μ m-10 μ m的超微粉。2)取配方量的藥用載體乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、氨基酸通過300型臥式風選粉碎機主機在進料粒度10-15 (mm)、最大物料硬度6.5以下、物料含水量6%以下、粉碎產(chǎn)量30-200 (kg/h)、主機轉速2940 (轉/分)條件下，粉碎成粒徑為10 μ m-200 μ m的超微粉；3)然后對制取的上述丙卡特羅和丙酸倍氯米松藥物組合物、藥用載體的超微干粉按比例采用等量遞增法混合均勻并以單劑量的形式填充3號膠囊10000粒即完成本發(fā)明的藥物組合物粉霧劑的制備，劑型規(guī)格為每粒膠囊重25mg含丙卡特羅和丙酸倍氯米松藥物組合物25ug和50ug兩種劑型。實施例17本發(fā)明的藥物組合物粉霧劑制備方法5I、配方I)丙卡特羅O. Ig和丙酸倍氯米松O. 15g ;藥用載體乳糖IOOg,氨基酸60g,山梨醇30g，麥芽糖醇60g ；
2)丙卡特羅O. 2g和丙酸倍氯米松O. 3g ;藥用載體乳糖IOOg,氨基酸60g,山梨醇30g，麥芽糖醇60g ；2、制備方法I)取配方量的丙卡特羅和丙酸倍氯米松采用400型全鋼玉超音速氣流粉碎機在壓縮空氣10 (m3/min)、工作壓力O. 7 (Mpa)、粉碎產(chǎn)量80-250 (Kg/h)、進料粒徑彡60 (目)條件下，高速研磨成粒徑為O. I μ m-10 μ m的超微粉。2)取配方量的藥用載體乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、氨基酸通過300型臥式風選粉碎機主機在進料粒度10-15 (mm)、最大物料硬度6.5以下、物料含水量6 %以下、粉碎產(chǎn)量30-200 (kg/h)、主機轉速2940 (轉/分)條件下，粉碎成粒徑為10 μ m-200 μ m的超微粉；3)然后對制取的上述丙卡特羅和丙酸倍氯米松藥物組合物、藥用載體的超微干粉按比例采用等量遞增法混合均勻并以單劑量的形式填充3號膠囊10000粒即完成本發(fā)明的藥物組合物粉霧劑的制備，劑型規(guī)格為每粒膠囊重25mg含丙卡特羅和丙酸倍氯米松藥物組合物25ug和50ug兩種劑型。。實施例18本發(fā)明的藥物組合物粉霧劑制備方法6I、配方I)丙卡特羅O. 15g和丙酸倍氯米松O. Ig ;藥用載體乳糖120g,氨基酸50g,山梨醇30g，麥芽糖醇50g;2)丙卡特羅O. 3g和丙酸倍氯米松O. 2g ;藥用載體乳糖120g,氨基酸50g,山梨醇30g，麥芽糖醇50g。2、制備方法I)取配方量的丙卡特羅和丙酸倍氯米松采用400型全鋼玉超音速氣流粉碎機在壓縮空氣10 (m3/min)、工作壓力O. 7 (Mpa)、粉碎產(chǎn)量80-250 (Kg/h)、進料粒徑彡60 (目)條件下，高速研磨成粒徑為O. I μ m-10 μ m的超微粉。2)取配方量的藥用載體乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、氨基酸藥用載體可通過300型臥式風選粉碎機主機在進料粒度10-15 (mm)、最大物料硬度6. 5以下、物料含水量6%以下、粉碎產(chǎn)量30-200 (kg/h)、主機轉速2940 (轉/分)條件下，粉碎成粒徑為10 μ m-200 μ m的超微粉；3)然后對制取的上述丙卡特羅和丙酸倍氯米松藥物組合物、藥用載體的超微干粉按比例采用等量遞增法混合均勻并以單劑量的形式填充3號膠囊10000粒即完成本發(fā)明的藥物組合物粉霧劑的制備，劑型規(guī)格為每粒膠囊重25mg含丙卡特羅和丙酸倍氯米松藥物 組合物25ug和50ug兩種劑型。
權利要求
1.一種用于治療哮喘的藥物組合物，包含丙卡特羅和丙酸倍氯米松兩種活性成分及藥學上可接受的輔料或載體組成。
2.如權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于兩種活性成分丙卡特羅和丙酸倍氯米松的重量比例為O. 01-0. 99 0.99-0.01。
3.如權利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于兩種活性成分丙卡特羅和丙酸倍氯米松的重量比例為O. 1-0. 9 O. 9-0. I。
4.如權利要求I或2或3所述的藥物組合物，其特征在于丙卡特羅和丙酸倍氯米松的重量比例為 O. 4-0. 6 O. 6-0. 4ο
5.如權利要求1-4之一所述的藥物組合物，其特征在于藥學上可接受的輔料或載體可以為淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、5%聚維酮乙醇溶液、硬酯酸酶、氨茶堿、輕丙甲基纖維素、乙基纖維素、乳糖、果糖、鹿糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、氨基酸以及它們的混合物。
6.如權利要求1-4之一所述的藥物組合物，其特征在于藥學上可接受的輔料或載體優(yōu)選為淀粉，微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，5%聚維酮乙醇溶液，硬酯酸酶、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、氨基酸以及它們的混合物。
7.如權利要求1-4之一所述的藥物組合物，其特征在于在制備用于治療哮喘的藥物制劑中的用途，制劑包含但不限于片劑、噴霧劑和噴粉劑。
8.一種用于治療哮喘的藥物組合物片劑的制備方法；其步驟如下 1)稱取配方量的丙卡特羅、丙酸倍氯米松兩種活性成分和藥學上可接受的可接受的輔料或載體配方量的淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、5%聚維酮乙醇溶液、硬酯酸酶或配方量的氨茶堿，微晶纖維素，羥丙甲基纖維素，乙基纖維素，5 %聚維酮乙醇溶液，硬酯酸酶； 2)依次分別加入丙卡特羅、丙酸倍氯米松、淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、5%聚維酮乙醇溶液、硬酯酸酶或氨茶堿，微晶纖維素，羥丙甲基纖維素，乙基纖維素，5%聚維酮乙醇溶液，硬酯酸酶；分別混合均勻； 3)分別用壓片機壓制成1000片，得到含藥物活性成分25ug和50ug兩種劑型。
9.一種用于治療哮喘的藥物組合物噴霧劑的制備方法；其步驟如下 1)將配方量的丙卡特羅、丙酸倍氯米松溶于50%(V/V)乙醇 無水乙醇中，使該藥物制成乙醇溶液，備用； 2)將純化水在均質機高速(3000轉/分鐘 15000轉/分鐘)攪拌下，向其加入上述乙醇溶液，使藥物在混懸液溶劑中重結晶成微小結晶，達到混懸目的； 3)繼續(xù)以相同攪拌速度攪拌I分鐘 5分鐘；停止攪拌后，靜置消泡，定容后即得本發(fā)明的噴霧劑，分裝制成200瓶，每瓶含活性成分10mg。
10.一種用于治療哮喘的藥物組合物噴粉劑的制備方法；其步驟如下 1)取配方量的丙卡特羅和丙酸倍氯米松采用400型全鋼玉超音速氣流粉碎機在壓縮空氣10 (m3/min)、工作壓力O. 7 (Mpa)、粉碎產(chǎn)量80-250 (Kg/h)、進料粒徑> 60 (目)條件下，高速研磨成粒徑為O. I μ m-10 μ m的超微粉。
2)取配方量的藥用載體乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、氨基酸藥用載體可通過300型臥式風選粉碎機主機在進料粒度10-15 (mm)、最大物料硬度6. 5以下、物料含水量6%以下、粉碎產(chǎn)量30-200 (kg/h)、主機轉速2940 (轉/分)條件下，粉碎成粒徑為10 μ m-200 μ m的超微粉； 3)然后對制取的上述丙卡特羅和丙酸倍氯米松藥物組合物、藥用載體的超微干粉按比例采用等量遞增法混合均勻并以單劑量的形式填充3號膠囊10000粒即完成本發(fā)明的藥物組合物粉霧劑的制備，劑型規(guī)格為每粒膠囊含丙卡特羅和丙酸倍氯米松藥物組合物25ug和50ug兩種劑型?！?br> 全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療哮喘的藥物組合物及制備方法，包含丙卡特羅和丙酸倍氯米松兩種活性成分及藥學上可接受的輔料或載體，丙卡特羅和丙酸倍氯米松的重量比例為0.01-0.99∶0.99-0.01，優(yōu)選0.1-0.9∶0.9-0.1，最優(yōu)選的0.4-0.6∶0.6-0.4，丙卡特羅和丙酸倍氯米松藥物組合物作為活性成分加上藥學上可接受的輔料或載體可以制備成片劑、噴霧劑和粉霧劑。
文檔編號A61P11/06GK102973574SQ201110259250
公開日2013年3月20日 申請日期2011年9月2日 優(yōu)先權日2011年9月2日
發(fā)明者祝國華 申請人:北京燕鋒晨醫(yī)藥技術發(fā)展有限公司