專利名稱：：用于增強(qiáng)谷氨酸能突觸反應(yīng)的二取代的酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療腦機(jī)能不全的化合物、藥物組合物和方法，所述預(yù)防和治療腦機(jī)能不全包括增強(qiáng)腦網(wǎng)絡(luò)中負(fù)責(zé)多種行為的突觸的受體功能。所述腦網(wǎng)絡(luò)涉及基本功能(例如呼吸)，直至更復(fù)雜的功能(例如記憶和認(rèn)知)。不同腦區(qū)之間的神經(jīng)元活性的不平衡可能導(dǎo)致多種障礙，所述障礙包括精神和神經(jīng)障礙、呼吸抑制以及涉及神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏的障礙，所述精神和神經(jīng)障礙包括記憶損傷、帕金森病、精神分裂癥、注意力缺陷和情感或情緒障礙。在特定方面，本發(fā)明涉及用于治療上述病癥的化合物以及使用所述化合物進(jìn)行所述治療的方法。相關(guān)申請本專利申請要求臨時(shí)申請?zhí)枮閁.S.60/930，633(于2007年5月17日提交)和U.S.60/958，069(于2007年7月2日提交)的申請的優(yōu)先權(quán)，這兩項(xiàng)申請與本申請的名稱相同，在此將這兩項(xiàng)申請整體引入作為參考。
背景技術(shù)：
：在哺乳動(dòng)物的前腦中，許多位點(diǎn)的突觸釋放的谷氨酸剌激兩類突觸后離子型谷氨酸受體。這兩類受體通常指DL-a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)受體和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體。AMPA受體介導(dǎo)不依賴于電位的快速興奮性突觸后電流(快速EPSC)，而NMDA受體產(chǎn)生依賴于電位的遲慢興奮性電流。對海馬或皮質(zhì)的切片的研究表明，介導(dǎo)快速EPSC的AMPA受體通常是在多數(shù)谷氨酸能突觸中占優(yōu)勢的組分，并且AMPA受體的活性通常是NMDA受體活性的先決條件。AMPA受體的表達(dá)遍布中樞神經(jīng)系統(tǒng)。如Monaghan等在BrainResearch324:160-164(1984)中所報(bào)道的，在新皮質(zhì)的淺層、海馬的各主要突觸區(qū)和紋狀體復(fù)合體(striatalcomplex)中發(fā)現(xiàn)了高濃度的所述受體。動(dòng)物和人類的研究表明，這些結(jié)構(gòu)組織復(fù)雜的知覺-運(yùn)動(dòng)(perc印tual-motor)過程，并為更高級(jí)的行為提供基礎(chǔ)。因此，AMPA受體介導(dǎo)了負(fù)責(zé)許多認(rèn)知活動(dòng)的腦網(wǎng)絡(luò)中的傳遞。另外，AMPA受體在對負(fù)責(zé)控制呼吸的吸氣驅(qū)動(dòng)進(jìn)行調(diào)控的腦區(qū)中表達(dá)(Paarmann等，JournalofNeurochemistry，74:1335-1345(2000))。由于上述原因，調(diào)控并由此增強(qiáng)AMPA受體功能的藥物可能對智力行為以及由藥劑(例如阿片樣物質(zhì)(opioids)和阿片劑(opiates))或其它方式誘發(fā)的呼吸抑制的逆轉(zhuǎn)具有顯著的有益效果。此類藥物還應(yīng)當(dāng)有利于記憶編碼。例如Arai和Lynch在BrainResearch598:173-184(1992)中所報(bào)道的，實(shí)驗(yàn)研究表明，增加AMPA受體介導(dǎo)的突觸反應(yīng)的大小可以強(qiáng)化對長期增強(qiáng)(long-termpotentiation,LTP)的誘導(dǎo)。LTP是隨已知在學(xué)習(xí)過程中大腦內(nèi)發(fā)生的重復(fù)性生理學(xué)活動(dòng)而產(chǎn)生的突觸聯(lián)系的強(qiáng)度的穩(wěn)定增加。如由多個(gè)范式(paradigm)所評(píng)價(jià)的，增強(qiáng)谷氨酸受體的AMPA亞型的功能的化合物促進(jìn)LTP的誘導(dǎo)，并有利于獲取學(xué)習(xí)任務(wù)。例如見Granger等，Synapse15:326-329(1993);Staubli等，PNAS91:777-781(1994);Arai等，BrainRes.638:343-346(1994);Staubli等，PNAS91:11158-11162(1994);Shors等，Neurosci.Let.186:153-156(1995);Larson等，J.Neurosci.15:8023-8030(1995);Granger等，Synapse22:332-337(1996);Arai等，JPET278:627-638(1996)丄ynch等，Internat.Clin.Psychoph翻.11:13-19(1996);Lynch等，Exp.Neurology145:89-92(1997);Ingvar等，Exp.Neurology146:553-559(1997);Hampson等，J.Neurosci.18:2748-2763(1998);Porrino等，PLoSBiol3(9):1-14(2006)以及Lynch和Rogers的US專利5，747，492。大量證據(jù)顯示LTP是記憶的基礎(chǔ)。例如，由delCerro和Lynch在Neuroscience49:1-6(1992)中所報(bào)道的，阻斷LTP的化合物會(huì)干擾動(dòng)物記憶形成，并且破壞人類學(xué)習(xí)的特定藥物拮抗LTP的穩(wěn)定性。學(xué)習(xí)簡單的工作在海馬中誘導(dǎo)LTP，在海馬中保留由高頻剌激產(chǎn)生的LTP(Whitlock等，Science313:1093-1097(2006))，而維持LTP的機(jī)制可以維持空間記憶(Pastalkova等，Science313:1141-1144(2006))。在學(xué)習(xí)領(lǐng)域中具有重大意義的發(fā)現(xiàn)是在體內(nèi)以AMPA型谷氨酸受體正性調(diào)控劑進(jìn)行治療可以恢復(fù)中年動(dòng)物中基本樹突的LTP的穩(wěn)定性(Rex等，J.Neurophysiol.96:677-685(2006))。增強(qiáng)AMPA受體功能的藥物可以有效地逆轉(zhuǎn)阿片樣物質(zhì)和巴比妥酸鹽誘導(dǎo)的呼吸抑制，而不會(huì)逆轉(zhuǎn)止痛反應(yīng)((Ren等，AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine,174:1384-1391(2006))。因此，這些藥物可以用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)阿片樣物質(zhì)誘發(fā)的呼吸抑制，并可以減輕其它形式的呼吸抑制，包括使用鎮(zhèn)靜劑和睡眠呼吸暫停引起的呼吸抑制。興奮性突觸傳遞提供在特定的腦區(qū)內(nèi)增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的主要途徑。由此，發(fā)現(xiàn)通過調(diào)控劑來增強(qiáng)AMPA受體功能可以增加神經(jīng)營養(yǎng)因子(尤其是腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子或BDNF)的水平。例如，見Lauterborn等，J.Neurosci.20:8-21(2000);Gall等，U.S.專利6，030，968;Lauterborn等，JPET307:297-305(2003);和Mackowiak等，Neuropharmacology43:1-10(2002))。其它研究將BDNF水平與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病聯(lián)系在一起，例如帕金森病、注意力不足過動(dòng)癥(ADHD)、孤獨(dú)癥、脆性X綜合癥和雷特綜合癥(RettSyndrome,RTT)。例如，見0，Neill等，Eur.J.Pharmacol.486:163-174(2004);Kent等，Mol.Psychiatry10:939-943(2005);Riikonen等，J.ChildNeurol.18:693-697(2003)和Chang等，Neuron49:341-348(2006)。因此，AMPA受體增強(qiáng)劑可以用于治療上述以及其它由谷氨酸能不平衡或神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏而導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。Ito等在J.Physiol.424:533-543(1990)中描述了選擇性地促進(jìn)AMPA受體的化合物的原型(prototype)。作者發(fā)現(xiàn)益智藥物阿尼西坦(N_甲氧基苯甲酰基_2_吡咯烷酮)可以增加由在爪蟾卵母細(xì)胞中表達(dá)的腦AMPA受體所介導(dǎo)的電流，而不影響由Y-氨基丁酸(GABA)、紅藻氨酸(KA)或NMDA受體產(chǎn)生的應(yīng)答。向海馬切片中灌注阿尼西坦也顯示能夠充分提高快速突觸電位的大小，而不改變靜息膜的特性。已經(jīng)證實(shí)阿尼西坦在海馬的多個(gè)部位增強(qiáng)突觸反應(yīng)，并且對NMDA受體介導(dǎo)的電位沒有影響(Staubli等，Psychobiology18:377-381(1990)和Xiao等，Hippocampus1:373-380(1991))。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)阿尼西坦可以非?？焖俚钠鹦Р⒎浅？焖俚谋幌闯?，沒有明顯的持久作用，可以重復(fù)使用，這是行為相關(guān)的藥物所需要的特征。然而，阿尼西坦的確存在一些缺點(diǎn)。阿尼西坦的外周神經(jīng)給藥(peripheraladministration)可能對腦受體不起作用。該藥物僅在高濃度(約1000M)下起作用，并且在對人進(jìn)行外周神經(jīng)給藥以后，該藥物的80%被轉(zhuǎn)變成甲氧基苯甲酰基-GABA(Guenzi和Zanetti，J.Chromatogr.530:397-406(1990))。11已經(jīng)發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物甲氧基苯甲?；?GABA的活性比阿尼西坦的活性低。除這些問題以外，阿尼西坦被公認(rèn)為對腦內(nèi)眾多的其它神經(jīng)遞質(zhì)和酶靶點(diǎn)具有作用，使任何聲稱的治療性藥效的機(jī)制不確定。例如，見Himori等，PharmacologyBiochemistryandBehavior47:219-225(1994);Pizzi等，J.Neurochem.61:683-689(1993);Nakamura和Shirane，Eur.J.Pharmacol.380:81-89(1999);Spignoli禾口P印eu，Pharmacol.Biochem.Behav.27:491-495(1987);Hall和VonVoigtlander，Neuropharmacology26:1573-1579(1987);和Yoshimoto等，J.Pharmacobiodyn.10:730-735(1987)。已經(jīng)描述了一類增強(qiáng)AMPA受體的化合物，該類化合物沒有顯示出阿尼西坦的低效力和固有的不穩(wěn)定的特征(Lynch和Rogers，美國專利5，747，492)。這些被稱為"Ampakines"E的化合物可以為取代的苯甲酰胺，所述取代的苯甲酰胺包括例如6_(哌啶-l-羰基)喹喔啉(CX516;Ampalex"。通常，它們在化學(xué)上比阿尼西坦更穩(wěn)定，并且顯示出改進(jìn)的生物利用度。CX516在用于檢測治療記憶障礙、精神分裂癥和憂郁癥的有效藥物的動(dòng)物試驗(yàn)中有活性。在三個(gè)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)中，CX516顯示了有效促進(jìn)多種形式的人類記憶的證據(jù)(Lynch等，Internat.Clin.Psychopharm.11:13-19(1996);Lynch等，Exp.Neurology145:89-92(1997);Ingvar等，Exp.Neurology146:553-559(1997))。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)另一類Ampakines(苯并噁嗪)在用于評(píng)價(jià)產(chǎn)生認(rèn)知增強(qiáng)的可能性的體外和體內(nèi)模型中具有極高的活性(Rogers和Lynch;美國專利No.5，736，543)。取代的苯并噁嗪是剛性的苯甲酰胺類似物，與柔性的苯甲酰胺CX516相比，具有不同的受體調(diào)控特性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些2，1，3取代的苯并噁二唑(benzoxadiazole)化合物在注意力不足過動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥和認(rèn)知的動(dòng)物模型中，明顯且出人意料地比先前在US2002/0055508和US2002/0099050中公開的化合物更有效。這類新的N，N_二取代的酰胺(I)顯示出顯著的增強(qiáng)AMPA介導(dǎo)的谷氨酸能突觸反應(yīng)的活性。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>
發(fā)明內(nèi)容—方面，本發(fā)明包括以結(jié)構(gòu)式I表示并在下面的具體實(shí)施方式的第II部分中描述的化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)施用此類化合物可以增強(qiáng)AMPA介導(dǎo)的谷氨酸能突觸反應(yīng)，并在右旋苯丙胺(d-amphetamine)剌激的行動(dòng)測試中顯著改善嚙齒類動(dòng)物的行為。已經(jīng)證明該行為測試可以用來評(píng)價(jià)用于治療精神分裂癥和ADHD的神經(jīng)安定藥的效力。在體內(nèi)增加谷氨酸能突觸反應(yīng)方面，所述化合物明顯且出人意料地比先前描述的化合物更有效力。該活性轉(zhuǎn)化為藥物化合物和相應(yīng)的使用方法(包括治療方法)，相比于現(xiàn)有技術(shù)的組合物，該方法所使用的本發(fā)明的化合物的濃度顯著降低。另外，與先前描述的化合物相比，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出改善的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并且具有良好的口服生物利用度。本發(fā)明的化合物提高AMPA受體介導(dǎo)的反應(yīng)的能力使該化合物可以用于多種目的。所述目的包括促進(jìn)依賴于谷氨酸受體的學(xué)習(xí)行為、對AMPA受體或利用這些受體的突觸在數(shù)量上減少或效力上降低的病癥進(jìn)行治療、以及增強(qiáng)興奮性突觸活性以恢復(fù)腦亞區(qū)之間的不平衡或提高神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平。在另一方面，本發(fā)明包括一種用于治療哺乳動(dòng)物受試者的方法，所述受試者患有谷氨酸功能低下的病癥、或興奮性突觸的數(shù)量或強(qiáng)度不足、或者AMPA受體的數(shù)量不足，從而導(dǎo)致記憶或其它認(rèn)知功能受損。上述病癥還可以引起皮質(zhì)/紋狀體失衡，導(dǎo)致精神分裂癥或精神分裂癥樣行為。在另一方面，本發(fā)明包括在患有呼吸抑制的受試者中減輕或抑制呼吸抑制的方法，該方法包括給受試者施用一定量的本發(fā)明的化合物，該量足以減輕或抑制呼吸抑制。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述受試者是人。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述受試者是哺乳動(dòng)物。本發(fā)明還要求了用于減輕或抑制呼吸抑制的方法，該方法包括給受試者施用一定量的本發(fā)明的化合物與阿片型止痛劑(opioidanalgesic)的組合；該阿片劑的實(shí)例包括但不限于阿芬太尼(alfentanyl)和芬太尼(fentanyl)。在另一方面，本發(fā)明包括用于在患有睡眠呼吸暫停的受試者中減輕或抑制與呼吸相關(guān)的睡眠障礙或睡眠呼吸暫停的方法，該方法包括給受試者施用一定量的本發(fā)明的化合物，該量足以減輕或抑制與呼吸相關(guān)的睡眠障礙。根據(jù)上述方法，用有效量的結(jié)構(gòu)式I所示并在下面的具體實(shí)施方式的第II部分中描述的化合物來對所述受試者進(jìn)行治療，該化合物處于藥學(xué)上可接受的載體中。通過結(jié)合附圖閱讀以下本發(fā)明的具體實(shí)施方式，將更為完整地認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的上述和其它目的和特征。具體實(shí)施方式I.定義除非另外指出，下面的術(shù)語具有以下含義。用于描述本發(fā)明但本文沒有具體定義的其它術(shù)語與本領(lǐng)域技術(shù)人員在使用這些術(shù)語的上下文中賦予它們的含義相同。本文所用術(shù)語"烷基"指含碳和氫的完全飽和的一價(jià)基團(tuán)，該烷基可以是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的。烷基基團(tuán)的實(shí)例為甲基、乙基、正丁基、正庚基、異丙基、2_甲基丙基。符號(hào)">^"用來描述亞烷基基團(tuán)，其中兩條線之間的接合點(diǎn)代表亞甲基(CH2)基團(tuán)，且n為0-7的整數(shù)。n為整數(shù)O用來表示不存在亞甲基基團(tuán)。本文所用術(shù)語"環(huán)烷基"指在一個(gè)環(huán)中含有直至8個(gè)碳以及氫的完全飽和的一價(jià)基團(tuán)。環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。當(dāng)用于上下文中時(shí)，所述術(shù)語環(huán)烷基還可以指含有雜原子B基團(tuán)的環(huán)烷基基團(tuán)(雜環(huán))。本文所用術(shù)語"二環(huán)烷基"指在二環(huán)中含有直至10個(gè)碳以及氫的完全飽和的一價(jià)基團(tuán)。二環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例為二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.3]壬基和二環(huán)[3.2.1]辛基。本文所用術(shù)語"氮雜二環(huán)烷基"指在二環(huán)中含有直至10個(gè)碳以及氫和1個(gè)氮原子的完全飽和的一價(jià)基團(tuán)。氮雜二環(huán)烷基的實(shí)例包括1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基、2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基、l-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基和1-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基。本文所用術(shù)語"烯基"指含有一個(gè)或兩個(gè)不飽和位點(diǎn)的含碳和氫的一價(jià)基團(tuán)，該烯基可以是直鏈、支鏈的或環(huán)狀的。烯基基團(tuán)的實(shí)例為乙烯基、正丁烯基、正庚烯基、異丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊烯基乙基和環(huán)己烯基。術(shù)語"取代的"涉及"取代的烷基"基團(tuán)(包括環(huán)烷基和二環(huán)烷基基團(tuán))、"取代的烯基"基團(tuán)和"取代的炔基"基團(tuán)、以及其它相關(guān)的取代的基團(tuán)(例如羧基烷基、磺?；榛?，指一個(gè)或多個(gè)用來取代H的官能團(tuán)(依賴于取代基，含有1-8個(gè)碳原子、1-7個(gè)碳原子、1-6個(gè)碳原子、1-3個(gè)碳原子、2-8個(gè)碳原子、2-7個(gè)碳原子、2-6個(gè)碳原子、3_8個(gè)碳原子等)，例如含有1-8個(gè)碳原子的烷基(包括含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基)、芳基、取代的芳基、?；?、鹵素(即鹵代烷基，如CF3)、酰胺基(amido)、硫代酰胺基(thioamido)、氰基、硝基、炔基、疊氮基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基、酰氨基(acylamino)、酰氧基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基烷基、羧酰胺基(carboxamido)、硫代(thio)、硫醚、飽和的和不飽和的環(huán)烴、雜環(huán)等等，或本文描述的其它情況(見下文的術(shù)語"取代的")。[OOSO]術(shù)語"芳基"指取代的或未取代的單環(huán)(例如苯基)或多重稠環(huán)(例如萘基)一價(jià)芳香基團(tuán)。其它實(shí)例包括環(huán)中具有一個(gè)或多個(gè)氮、氧或硫原子的雜環(huán)芳香環(huán)基團(tuán)，例如噁唑基(oxazolyl)、異噁唑基、妣唑基(pyrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、魅嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、苯并呋喃基(benzofuryl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基、咪唑基(imidazolyl)、呋喃基、妣咯基(pyrrolyl)、妣啶基(pyridyl)、噻吩基和噴哚基。因此，在上下文中使用的術(shù)語"芳基"包含了術(shù)語"雜芳基"。用于術(shù)語"取代的芳基、取代的芳環(huán)、取代的雜芳基或取代的雜芳環(huán)"中的術(shù)語"取代的"在本文中表示可以存在的一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基選自原子和基團(tuán)，當(dāng)存在所述取代基時(shí)，該取代基不會(huì)妨礙所述化合物作為AMPA受體功能增效劑的功能?？梢源嬖谟谌〈姆辑h(huán)或雜芳環(huán)基團(tuán)中的取代基的實(shí)例包括但不限于如(CrC7)烷基、(CrC7)酰基、芳基、雜芳基、取代的芳基和取代的雜芳基、卣素、氰基、硝基、酰胺基(任選地被一個(gè)或兩個(gè)C「C7的烷基基團(tuán)所取代)、硫代酰胺基(任選地被一個(gè)或兩個(gè)C「C7的烷基基團(tuán)所取代)、疊氮基、(C2_C7)炔基、(CrC7)鹵代烷基(例如CF3)、羥基、(CrC7)烷氧基、(C2-C8)烷氧基烷基((C2-C8)alkoxyalkyl)、氨基、(C「C》烷基氨基和二烷基氨基、(CrC》酰氨基、(C「C》酰氧基、芳氧基、(C「C》芳氧基烷基、(C「C》羧基烷基、羧酰胺基、硫代、(C「C》硫醚、飽和的和不飽和的(C3-C8)環(huán)烴、(CfCs)雜環(huán)等等。應(yīng)當(dāng)注意的是，本文公開的各取代基自身可以是取代的。"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"指一種碳環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被一個(gè)或多個(gè)雜原子(直至6個(gè)原子、直至4個(gè)原子、1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)原子)所置換，所述雜原子例如氮、氧或硫。雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于哌啶、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉(thiomorpholine)、哌嗪、四氫呋喃、四氫吡喃、2-吡咯烷酮、S-戊內(nèi)酰胺、S-戊內(nèi)酯和2-哌嗪酮。術(shù)語"取代的雜環(huán)"指如上所述的一種雜環(huán)，該雜環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)，例如低級(jí)烷基、酰基、芳基、氰基、卣素、酰胺基、硫代酰胺基、疊氮基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基、酰氨基、酰氧基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基烷基、羧酰胺基、硫代、硫醚、飽和的和不飽和的環(huán)烴、雜環(huán)等等，或本文描述的其它情況。本文所用的術(shù)語"化合物"指本文公開的任意一種特定的化學(xué)化合物。在上下文中的應(yīng)用中，該術(shù)語通常指單個(gè)化合物，但是在某些情況下也可以指公開的化合物的立體異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體(包括對映體純(enantiopure)化合物、富對映異構(gòu)體化合物和外消旋混合物)。術(shù)語"有效量"指選定的式I的化合物的量，在上下文預(yù)期的用途中，該化合物的量能夠?qū)崿F(xiàn)預(yù)期的結(jié)果，例如通過提高AMPA受體活性來增強(qiáng)谷氨酸能突觸反應(yīng)。精確用量可以依賴于所選的特定化合物和它的預(yù)期用途、受試者的年齡和體重、給藥途徑等(包括該化合物的效用的持續(xù)時(shí)間)而改變，但是可以由常規(guī)實(shí)驗(yàn)容易地確定。在治療病癥或疾病狀態(tài)時(shí)，有效量為用于有效地治療該特定病癥或疾病狀態(tài)的量。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"指對給藥的受試者沒有不能接受的毒性的載體或賦形齊U。E.W.Martin在"Remington'sPharmaceuticalSciences.，，中詳盡地描述了藥學(xué)上可接受的賦形劑。胺化合物的"藥學(xué)上可接受的鹽"(例如本發(fā)明中預(yù)期的胺化合物)為具有以無機(jī)陰離子或有機(jī)陰離子作為相反離子的銨鹽，所述無機(jī)陰離子例如氯、溴、碘、硫酸根、亞硫酸根、硝酸根、亞硝酸根、磷酸根等等，所述有機(jī)陰離子例如乙酸根、丙二酸根、丙酮酸根、丙酸根、富馬酸根(f咖arate)、肉桂酸根(cinnamate)、甲苯磺酸根(tosylate)等等。本說明書中通篇使用的術(shù)語"患者"或"受試者"用于描述采用本發(fā)明提供的化合物或組合物進(jìn)行治療或使用本發(fā)明提供的化合物或組合物的動(dòng)物，通常為哺乳動(dòng)物，包括人類。對于治療或應(yīng)用于那些特定動(dòng)物(具體地，例如受試者為人、或患者)所特有的病癥或疾病狀態(tài)，術(shù)語患者或受試者指該特定動(dòng)物。術(shù)語"感覺運(yùn)動(dòng)問題"用來描述在不能整合源自五種已知感覺方式的外部信息從而指導(dǎo)合適的身體反應(yīng)(包括運(yùn)動(dòng)和行動(dòng))的患者或受試者中出現(xiàn)的問題。術(shù)語"認(rèn)知工作"或"認(rèn)知功能"用來描述患者或受試者的涉及思考或認(rèn)識(shí)的努力或過程。頂葉、顳葉和額葉的聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)(associationcortices)(約占全部人類腦組織的75%)的多種功能負(fù)責(zé)大量的在感覺輸入與運(yùn)動(dòng)輸出之間進(jìn)行的信息處理。聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)的多種功能通常指認(rèn)知，所述認(rèn)知的字面意義是指認(rèn)識(shí)世界的過程。選擇性關(guān)注特定的剌激、認(rèn)識(shí)并識(shí)別這些相關(guān)剌激的特征以及計(jì)劃并體驗(yàn)應(yīng)答是一些由人腦介導(dǎo)的與認(rèn)知相關(guān)的過程或能力。術(shù)語"腦網(wǎng)絡(luò)"用來描述腦的不同解剖學(xué)區(qū)域，所述不同解剖學(xué)區(qū)域之間通過神經(jīng)元細(xì)胞(neuronalcell)的突觸活動(dòng)而彼此進(jìn)行溝通。術(shù)語"AMPA受體"指在一些膜中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)聚集體，該受體允許陽離子穿過所述膜以響應(yīng)谷氨酸或AMPA(DL-a-氨基_3_羥基_5_甲基-4-異噁唑丙酸)的結(jié)合(binding)，但是不響應(yīng)NMDA的結(jié)合。術(shù)語"興奮性突觸"用來描述一種細(xì)胞間連接，在該連接處，由一個(gè)細(xì)胞釋放一種化學(xué)信使而引起另一個(gè)細(xì)胞的外膜去極化。興奮性突觸描述具有逆轉(zhuǎn)電位(reversalpotential)的突觸后神經(jīng)元，該逆轉(zhuǎn)電位比閾電位(thresholdpotential)更大(morepositive),因此在此類突觸中，神經(jīng)遞質(zhì)提高了獲得興奮性突觸后電位的可能性(觸發(fā)神經(jīng)元產(chǎn)生動(dòng)作電位)。逆轉(zhuǎn)電位和閾電位決定了突觸后興奮和抑制。如果突觸后電位("PSP")的逆轉(zhuǎn)電位比動(dòng)作電位的閾值大，則神經(jīng)遞質(zhì)的作用是興奮性的，并產(chǎn)生興奮性突觸后電位("EPSP")并由所述神經(jīng)元觸發(fā)動(dòng)作電位。如果突觸后電位的逆轉(zhuǎn)電位比動(dòng)作電位的閾值更小(morenegative)，則神經(jīng)遞質(zhì)是抑制性的，并可以產(chǎn)生抑制性突觸后電位(IPSP)，由此降低突觸觸發(fā)動(dòng)作電位的可能性。突觸后動(dòng)作的一般原則是如果逆轉(zhuǎn)電位比閾值更大，則產(chǎn)生興奮性結(jié)果；如果逆轉(zhuǎn)電位比閾值更小，則出現(xiàn)抑制。例如，見由DalePurves編車茸的Neuroscience(神經(jīng)學(xué))，第7章，(SinauerAssociates,Inc.，Sunderland,MA1997)。術(shù)語"運(yùn)動(dòng)工作"用來描述患者或受試者采取的涉及運(yùn)動(dòng)或動(dòng)作的努力。術(shù)語"感知工作"用來描述患者或受試者的專注于感覺輸入的行為。術(shù)語"突觸反應(yīng)"用來描述在一個(gè)細(xì)胞中由另一個(gè)與它緊密接觸的細(xì)胞釋放的化學(xué)信使所導(dǎo)致的生物物理反應(yīng)。術(shù)語"谷氨酸功能低下的病癥(hypoglutamatergiccondition)"用來描述由谷氨酸(或相關(guān)的興奮性氨基酸)介導(dǎo)的傳遞減少到低于正常水平的狀態(tài)或病癥。傳遞包括谷氨酸的釋放、結(jié)合至突觸后受體、以及整合至這些受體的通道的開放。谷氨酸功能低下的病癥的終點(diǎn)是降低興奮性突觸后電流。該興奮性突觸后電流可以來自于上述提到的三個(gè)傳遞階段中的任意一個(gè)階段。被認(rèn)為是谷氨酸功能低下的病癥并可以用根據(jù)本發(fā)明的化合物、組合物和方法治療的病癥或疾病狀態(tài)包括例如記憶喪失、癡呆、抑郁癥、注意力障礙(attentiondisorder)、性功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙(movementdisorder)(包括帕金森病、精神分裂癥或精神分裂癥樣行為)、記憶和學(xué)習(xí)障礙(memoryandlearningdisorder)(包括由衰老、外傷、中風(fēng)和神經(jīng)退化性疾病引起的障礙，例如與藥物誘導(dǎo)狀態(tài)、神經(jīng)毒劑、阿爾茨海默病和衰老、呼吸抑制和睡眠呼吸暫停相關(guān)的障礙)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地識(shí)別并診斷這些病癥。術(shù)語"皮質(zhì)-紋狀體失衡"用來描述在互聯(lián)皮質(zhì)(interconnectedcortex)和下面的(underlying)紋狀復(fù)合體(striatalcomplex)中的神經(jīng)元活性的平衡偏離正常狀態(tài)。"活性"可以通過電記錄或分子生物學(xué)技術(shù)來評(píng)價(jià)。失衡可以通過將這些測量方法應(yīng)用于上述兩種結(jié)構(gòu)或通過功能性(行為的或生理學(xué)的)標(biāo)準(zhǔn)來確定。術(shù)語"情感障礙"或"情緒障礙"描述當(dāng)悲傷或高興過度強(qiáng)烈并且對生活活動(dòng)的壓力持續(xù)超出預(yù)期的效果、或內(nèi)源性地產(chǎn)生悲傷或高興時(shí)的狀況。本文所用術(shù)語"情感障礙"包含所有類型的情緒障礙，例如在DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders，第四版(DSMIV)，第317-391頁中所描述的。術(shù)語"精神分裂癥"用來描述普通類型的精神病病癥，其特征為思考過程失調(diào)(例如錯(cuò)覺和幻覺)，以及對其他人和外部世界的個(gè)人注意力嚴(yán)重減退并只專注于他或她自己。目前認(rèn)為精神分裂癥是一組精神障礙，而不是單一的實(shí)體，并且反應(yīng)性精神分裂癥和進(jìn)行性精神分裂癥之間存在差異。本文所用的術(shù)語精神分裂癥或"精神分裂癥樣"包含所有類型的精神分裂癥，包括流動(dòng)性精神分裂癥(ambulatoryschizophrenia)、緊張性精神分裂癥、青春型精神分裂癥、潛伏型精神分裂癥、進(jìn)行性精神分裂癥(processschizophrenia)、假性神經(jīng)癥型精神分裂癥、反應(yīng)性精神分裂癥、單純型精神分裂癥、和相關(guān)的精神障礙(psychoticdisorder)(此類障礙與精神分裂癥類似)，但是本質(zhì)上不是必須被診斷為精神分裂癥。精神分裂癥和其它精神障礙可以用例如在DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders(第四版)(DSMIV)的293.81、293.82、295.10、295.20、295.30、295.40、295.60、295.70、295.90、297.1、297.3、298.8部分中確立的指導(dǎo)方法進(jìn)行診斷。術(shù)語"腦功能"用來描述對外部剌激和內(nèi)部動(dòng)機(jī)過程進(jìn)行感知、整合、過濾和應(yīng)答的組合工作。術(shù)語"受損"用來描述在低于正常的水平運(yùn)行的功能。受損的功能可能顯著地受到影響，以致該功能幾乎不能進(jìn)行、實(shí)質(zhì)上不存在或以顯著低于正常的方式運(yùn)行。受損的功能還可以是次優(yōu)選的(sub-optimal)。所述受損的功能隨患者的嚴(yán)重程度以及要治療的病癥而改變。本文所用的術(shù)語"呼吸抑制"指以呼吸頻率以及驅(qū)動(dòng)顱和脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的吸氣減少為特征的多種病癥。具體地，呼吸抑制指與呼吸節(jié)奏產(chǎn)生的活動(dòng)相關(guān)的脊髓神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)不響應(yīng)血液中累積的PC02水平(或P02水平降低)，并且不能隨后剌激控制肺部肌肉系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。本文所用的術(shù)語"睡眠呼吸暫停"指與呼吸相關(guān)的睡眠障礙，有兩種類型中樞性睡眠呼吸暫停和阻塞性睡眠呼吸暫停。中樞性睡眠呼吸暫停被定義為在睡眠過程中導(dǎo)致所有呼吸努力(respiratoryeffort)停止的神經(jīng)學(xué)病癥，通常伴隨血氧飽和度降低，如果控制呼吸的腦干中樞關(guān)閉，則不存在呼吸努力也沒有呼吸。自動(dòng)呼吸反射會(huì)使人從睡眠中醒來，因此可能導(dǎo)致幾乎沒有睡眠。阻塞性睡眠呼吸暫停的特征為在睡眠過程中由于上呼吸道阻塞和/或萎陷(collapse)而引起的呼吸反復(fù)性暫停，并隨后醒來以進(jìn)行呼吸。在呼吸暫停的過程中，延續(xù)呼吸努力。本文所用的術(shù)語"前體藥物(pro-drug)"指代謝不穩(wěn)定的衍生物，處于母型的(parentform)該衍生物在藥學(xué)上是無活性的，但是在人或動(dòng)物血槳中迅速代謝為藥學(xué)上有活性的形式。本文所用的前體藥物的實(shí)例包括但不限于在合適的位置含羥基的酯衍生物或含氨基的酰胺衍生物，此類酯或酰胺包括但不限于由取代的或未取代的天然的或非天然的氨基酸形成的酯或酰胺。除非另外描述，術(shù)語"共同給藥"或"組合治療"用來描述以有效量同時(shí)使用至少兩種活性化合物來治療疾病狀態(tài)或病癥的治療。盡管術(shù)語共同給藥優(yōu)選包括同時(shí)給患者施用兩種活性化合物，但是所述化合物不是必須同時(shí)施用于患者，只要在患者中同時(shí)存在有效量的單個(gè)化合物即可。II.本發(fā)明的化合物—方面，本發(fā)明涉及具有增強(qiáng)AMPA受體功能的性質(zhì)的化合物。這些化合物為具有如下結(jié)構(gòu)式I的物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、或多晶型物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中W為氧、硫或CH二CH;X、Y禾PZ獨(dú)立地選自由-N或-CR所組成的組中，其中R為H、-Br、_C1、_F、_CN、_N02、-OR1、-SR1、-NR、、或者未取代的或取代的-(^-(:6的支鏈或非支鏈烷基，其中R1為H、或者未取代的或取代的-Q-Ce的支鏈或非支鏈烷基，F(xiàn)=0或S，A為H、未取代的或取代的-Q-Ce的支鏈或非支鏈烷基、未取代的或取代的_C2-C6的支鏈或非支鏈烯基、未取代的或取代的-c2-c6的支鏈或非支鏈炔基、未取代的或取代的-c3-c7的環(huán)烷基、未取代的或取代的-c3-c7的烷基環(huán)烷基、未取代的或取代的芳基或雜環(huán)、未取代的或取代的烷基芳基、或者未取代的或取代的烷基雜環(huán)；n=0、1、2、3、4、5或6;(J)為未取代的或取代的_C3-C7的環(huán)烷基、未取代的或取代的_C4-C7的氮雜環(huán)烷基、未取代的或取代的-c7-c1Q的二環(huán)烷基、未取代的或取代的-c7-c1Q的氮雜二環(huán)烷基、未取代的或取代的芳基、或者未取代的或取代的雜環(huán)；B為-C=、C-Ra、0、N、S、C=0、S=0或S02;Ra為H、鹵素(優(yōu)選F)、0H、0_烷基、氰基、或者未取代的或取代并任選地與D形成C3_C7的環(huán)烷基基團(tuán)的-Q-Ce的烷基；當(dāng)B為0、S、S=0、C=O或S02時(shí)，不存在D，或者當(dāng)B為-C=、-C-Ra或N時(shí)，如果存在D，則D結(jié)合于B，并且D為H、鹵素(優(yōu)選F)、0Rb、未取代的或取代的并任選地與Ra形成C3-C7的環(huán)烷基基團(tuán)的-Q-Ce的支鏈或非支鏈烷基、未取代的或取代的-C^Ce的支鏈或非支鏈烯基、未取代的或取代的-C^Ce的支鏈或非支鏈炔基、未取代的或取代的-c3-c7的環(huán)烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜環(huán)、未取代的或取代的-c2-c7的羧基烷基、未取代的或取代的羧基芳基、未取代的或取代的羧基雜芳基、未取代的或取代的-(^-(:7的磺?；榛⑽慈〈幕蛉〈幕酋；蓟?、或者未取代的或取代的磺?；s芳基，或者當(dāng)B為-C-Ra時(shí)，Ra和D任選地與B形成=N-RE或=N_0RE基團(tuán)，其中RE為H、或者未取代的或取代的-Q-C^的烷基，或者當(dāng)B為-C-Ra時(shí)，If和D任選地與B形成=N-RE或=N-0RE基團(tuán)，其中RE為H、或者未取代的或取代的Q-C^的烷基；以及Rb為H、未取代的或取代的-C「C7的支鏈或非支鏈烷基、或者未取代的或取代的-C2-C7的?；?yōu)選的實(shí)施方式包括根據(jù)下述式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或多晶型物II其中A為未取代的或取代的-Q-Ce的支鏈或非支鏈烷基、或者未取代的或取代的C3_C.的環(huán)烷基；n為0、l、2或3;B為C_Ra、0或C=0;Ra為H、F、-OH或烷基；以及當(dāng)B為0時(shí)，不存在D;當(dāng)Ra為H或烷基時(shí)，D為H或OH;或者當(dāng)Ra為F時(shí)，D為F。優(yōu)選的實(shí)施方式包括根據(jù)下述式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或多晶型物,DIII其中A為取代的或未取代的C「Ce的烷基；B為C_Ra、0或C=0;Ra為H、F、-OH或烷基；以及當(dāng)B為0時(shí)，不存在D;當(dāng)Ra為H或烷基時(shí)，D為H或OH;或者當(dāng)Ra為F時(shí)，D為F。更優(yōu)選的實(shí)施方式包括根據(jù)下述式IV的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或多晶型物V其中A為取代的或未取代的C「Ce的烷基，R1為H、F或C「Q的烷基，R2為H、F、CN、取代的或未取代的雜環(huán)、或者0R3，R3為H、取代的或未取代的C「Ce的烷基。19IV其中A為取代的或未取代的C「Ce的烷基，n為0、l或2。更優(yōu)選的實(shí)施方式包括根據(jù)下述式V的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或多晶型物2更優(yōu)選的實(shí)施方式包括根據(jù)下述式VI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或多晶型物戶V劑化物VI其中A為取代的或未取代的C「Ce的烷基，R為H、或C「(；的烷基。仍然更優(yōu)選的實(shí)施方式包括根據(jù)下述式VII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶.或多晶型物VII其中B為C-R'，、0或C二0;Ra為H、F、-OH或烷基；以及當(dāng)B為O時(shí)，不存在D;當(dāng)Ra為H或烷基時(shí)，D為H或OH;或者當(dāng)ir為F時(shí)，D為F。仍然更優(yōu)選的實(shí)施方式包括根據(jù)下述式VIII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或多晶型物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>VIII其中B為C-Ra、0或C=0;Ra為H、F、-OH或垸基；以及當(dāng)B為O時(shí)，不存在D;當(dāng)Ra為H或烷基時(shí)，D為H或OH;或者當(dāng)Ra為F時(shí)，D為F。仍然更優(yōu)選的實(shí)施方式包括根據(jù)下述式IX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或多晶型物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中A為取代的或未取代的C「Ce的烷基，R1為H、或者Q-Q的烷基，R2為H、或者取代的或未取代的C「Ce的烷基，R3為H、或者取代的或未取代的C「Ce的烷基，R4為H、或者取代的或未取代的C「Ce的烷基。在另一方面，本發(fā)明提供式I-IX的化合物，這些化合物選自n-環(huán)庚基-n-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，n_(4，4-二甲基環(huán)己基-n-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺，n-甲基-n-螺[2.5]辛-6-基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，n-環(huán)己基-n-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，n-環(huán)戊基-n-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，n-環(huán)丁基-n-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，n-環(huán)己基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，n-環(huán)戊基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，n-環(huán)丁基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，n-(順-4-氰基環(huán)己基)-n-甲基_[2，1，3]_苯并噁二唑_5_羧酰胺，n-(反-4-氰基環(huán)己基)-n-甲基_[2，1，3]_苯并噁二唑_5_羧酰胺，n-甲基-n-四氫-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺，n_D3-甲基-n-四氫-2H-吡喃-4-基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，n-(四氫-2H-吡喃-4-基)_[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺，n-(四氫-2H-吡喃-3-基)_[2，1，3]_苯并噁二唑_5_羧酰胺，n-甲基-n-(四氫-2H-吡喃-3-基)-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，n-乙基-n-四氫-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺，n-壞己基-n-乙基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，n-(環(huán)己基甲基)-n-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，n-苯甲基-n-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，n-甲基-n-(四氫呋喃-2-基甲基)-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，n-甲基-n-吡啶-3-基-[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺，n-甲基-n-苯基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，n-環(huán)丙基-n-四氫-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺，n-四氫-2H-吡喃-4-基-n-(2，2，2-三氟乙基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，胺，酰胺，酰胺，胺，4-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N--[([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，-甲基-N-哌啶-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺鹽酸鹽，-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，乙?；哙?4-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，甲?；哙?4-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，-N-[l-(甲磺?；鵠哌啶-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噻二唑-5-羧酰胺，-N-(四氫-2H-噻喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，-N-(l-氧化四氫-2H-噻喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，-N-(l，1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰N-四氫-2H-吡喃-4-基喹喔啉-6-羧酰胺，N_(4-氧代環(huán)己基)_[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，4-(羥基亞氨基)環(huán)己基]-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，4-(甲氧基亞氨基)環(huán)己基]-N-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，4，4-二氟代環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，4-氟代環(huán)己-3-烯-1-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，反-4-羥基環(huán)己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，反-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，順-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，-4-羥基-4-乙基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，-4-羥基-4-乙基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，-4-乙炔基-4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，-4-丁-3-烯-1-基-4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧反反反-4-丁-3-烯-l-基-4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧反-4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，反-4-羥基環(huán)己基)_N-D3-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，反-4-甲氧基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，反-4-甲氧基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-硫羰酰胺，順-4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，甲基-N-[反-4-(2H-四唑-2-基)環(huán)己基]-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-反_4-疊氮環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，反_4-氨基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，順-3-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，0186]N-(反-3-羥基環(huán)己基)-N-甲基_[2，1，3]_苯并噁二唑_5_羧酰胺，0187]N-甲基_N-(3-氧代環(huán)己基)_[2，1，3]_苯并噁二唑_5_羧酰胺，0188]N-甲基_N-(3，3-二氟代環(huán)己基)_[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺，0189]N_(2-羥基環(huán)己基)-N-甲基_[2，1，3]_苯并噁二唑_5_羧酰胺，0190]N-甲基_N-(2-氧代環(huán)己基)_[2，1，3]_苯并噁二唑_5_羧酰胺，0191]N-甲基_N-(2，2-二氟代環(huán)己基)_[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺，0192]N_(2-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺，0193]N_(2-氧代四氫-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺，0194]N-甲基_N-(2-氧代四氫-2H-吡喃_4_基)_[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺，0195]N-(2-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-N-甲基_[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺，0196]N，N-二甲基甘氨酸反_4-[(2，1，3-苯并噁二唑_5_基羰基)(甲基)氨基]環(huán)己酯鹽酸鹽，0197]L-丙氨酸反-4-[(2，l，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]環(huán)己酯鹽酸鹽，0198]N-(R)-四氫呋喃-3-基_[2，1，3]_苯并噁二唑_5_羧酰胺，0199]N-甲基-N-(R)-四氫呋喃-3-基-[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺，0200]甘氨酸反-4-[(2，l，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]環(huán)己酯鹽酸鹽，0201]N-2-(4-嗎啉基)乙基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，0202]N-甲基_N-2-(4-嗎啉基)乙基-[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺鹽酸鹽，0203]N-甲基-N-四氫-2H-吡喃_4_基-[2，1，3]-苯并噁二唑_5_硫羰酰胺，O204]L-纈氨酸反-4-[(2，l，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]環(huán)己酯鹽酸鹽，oaos]N，N-二甲基甘氨酸反-4-[(ti，;3-苯并噁二唑-s-基羰基)(甲基)氨基]-i-甲基環(huán)己酯鹽酸鹽，0206]N-甲基-N-四氫-2H-吡喃_4_基甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺，0207]甘氨酸反_4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]_1_甲基環(huán)己酯鹽酸鹽。0208]III.合成0209]本發(fā)明的化合物的合成優(yōu)選通過下述方案進(jìn)行?？蛇x擇地，也可以使用由本領(lǐng)域現(xiàn)有的方法學(xué)確定的類似的合成法。在所述方案中，用于制備N-甲胺4(A=Me)的步驟A和B使用標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行，例如將胺l溶解于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如，二氯甲烷)中，加入堿(例如，處于水中的NEt3或NaHC0》，然后加入處于有機(jī)溶劑(例如，二氯甲烷)中的苯甲氧羰酰氯(Cbz-Cl)溶液，從而形成氨基甲酸芐酯2(步驟A)。然后用例如處于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如，四氫呋喃(THF))中的氫化鋰鋁(LiAlH4)來還原所述氨基甲酸酯2，得到胺4(A二Me，步驟B)。可選擇地，如步驟C所示，可以使用標(biāo)準(zhǔn)條件(例如處于適當(dāng)?shù)娜軇?如乙醇)中的Pd/C)，在胺(ANH2)的存在下，通過將酮3還原胺化來制備胺4。以4-氨基-3硝基苯甲酸5為原料來合成?；?a，首先在氫氧化鉀的存在下，用處于乙醇中的次氯酸鈉將4-氨基-3硝基苯甲酸5氧化，得到中間體6(步驟D)，然后，如步驟E所示，用處于合適的溶劑(例如，乙醇)中的亞磷酸三乙酯(P(0Et)3)將中間體6還原，得到苯并呋咱羧酸7。在步驟F中，通過在甲苯中與亞硫酰氯一起回流而將所述羧酸7轉(zhuǎn)變?yōu)樗鲺；?a。使用標(biāo)準(zhǔn)的酰胺偶聯(lián)(amidecoupling)條件，分別使用胺1和4可以將所述苯并呋咱羧酸7轉(zhuǎn)變?yōu)轷０?a和酰胺lOa，所述標(biāo)準(zhǔn)的酰胺偶聯(lián)條件例如處于合適的溶劑(例如，二氯甲烷)中的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)、0-苯并三唑-N，N，N'，N'_四甲基-脲-六氟磷酸酯(HBTU)、N-羥基苯并三唑(H0BT)、二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺(步驟G)。可選擇地，使用標(biāo)準(zhǔn)的偶聯(lián)條件，在堿的存在下，分別使用胺1和4可以將所述酰基氯8a轉(zhuǎn)變成酰胺9a和酰胺10a，所述堿例如以二氯甲烷作為溶劑的三乙胺、或處于水和二氯甲烷中的水合碳酸氫鈉(步驟H)。使用標(biāo)準(zhǔn)的偶聯(lián)條件，在堿的存在下，分別使用胺1和4可以由可商購得到的苯并噻二唑酰基氯8b制備苯并噻二唑酰胺9b和苯并噻二唑酰胺10b，所述堿例如以二氯甲烷作為溶劑的三乙胺、或處于水和二氯甲烷中的水合碳酸氫鈉(步驟H)。使用標(biāo)準(zhǔn)方法，將可商購得到的3，4-二氨基苯甲酸與乙二醛縮合，然后在甲苯中與亞硫酰氯和催化量的DMF回流，而制備喹喔啉-6?；?c。使用前述標(biāo)準(zhǔn)方法，通過與胺1和4進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)而將喹喔啉_6?；?c轉(zhuǎn)變?yōu)轷０?c和10c(步驟H)?？蛇x擇地，通過以下方法由酰胺9a-c制備酰胺10a-c:與合適的堿(例如處于溶劑中的氫化鈉，所述溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF))進(jìn)行去質(zhì)子化，然后用烷基化試劑(RX)進(jìn)行處理得到10a-c(步驟I)。使用標(biāo)準(zhǔn)方法，可以由酰胺10制備硫代酰胺ll，例如通過使10與處于合適的溶劑(例如甲苯)中的五氧化二磷反應(yīng)(步驟J)。IV.治療方法根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了用于治療患有谷氨酸功能低下的病癥、或患有興奮性突觸數(shù)量或強(qiáng)度不足或AMPA受體的數(shù)量不足的哺乳動(dòng)物受試者的方法。在所述受試者中，記憶或其它認(rèn)知功能可能受損、或出現(xiàn)皮質(zhì)/紋狀體失衡，導(dǎo)致記憶喪失、癡呆、抑郁、注意力障礙、性功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、精神分裂癥或精神分裂癥樣行為。根據(jù)本發(fā)明能夠治療的記憶障礙和學(xué)習(xí)障礙包括由例如衰老、外傷、中風(fēng)和神經(jīng)退化性疾病所導(dǎo)致的障礙。神經(jīng)退化性疾病的實(shí)例包括但不限于與藥物誘導(dǎo)狀態(tài)、神經(jīng)毒劑、阿爾茨海默病和衰老相關(guān)的疾病。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地識(shí)別并診斷上述病癥，并通過給患者施用有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物來治療上述病癥。方案步驟F<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在另一方面中，本發(fā)明提供了用于在患有呼吸抑制的受試者中減輕或抑制該病癥的方法，該方法包括給所述受試者施用一定量的本發(fā)明的化合物，該化合物的量足以減輕或抑制呼吸抑制。在本發(fā)明的又一方面中，提供了用于減輕或抑制呼吸抑制的方法，該方法包括給所述受試者施用一定量的本發(fā)明的化合物與阿片劑的組合；所述阿片劑的實(shí)例包括但不限于阿芬太尼和芬太尼。在又一方面中，本發(fā)明提供了用于在患有睡眠呼吸暫停的受試者中減輕或抑制與呼吸相關(guān)的睡眠障礙或睡眠呼吸暫停的方法，該方法包括給所述受試者施用一定量的本發(fā)明的化合物，該化合物的量足以減輕或抑制與呼吸相關(guān)的睡眠障礙。在本發(fā)明中，所述治療方法包括給需要治療的受試者施用有效量的處于藥學(xué)上可接受的載體中的化合物、或其任選地與藥學(xué)上可接受的載體、添加劑或賦形劑相結(jié)合的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物或多晶型物，該化合物具有下述式I的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中W為氧、硫或CH=CH;X、Y和Z獨(dú)立地選自由-N或-CR所組成的組中:其中步驟H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>步驟B(得到A-Me)R為H、-Br、_C1、_F、_CN、_N02、-OR1、-SR1、-NR、、或者未取代的或取代的-(^-(:6的支鏈或非支鏈烷基，其中R1為H、或者未取代的或取代的-Q-Ce的支鏈或非支鏈烷基，F(xiàn)=0或S，A為H、未取代的或取代的-Q-Ce的支鏈或非支鏈烷基、未取代的或取代的_C2-C6的支鏈或非支鏈烯基、未取代的或取代的-c2-c6的支鏈或非支鏈炔基、未取代的或取代的-c3-c7的環(huán)烷基、未取代的或取代的-c3-c7的烷基環(huán)烷基、未取代的或取代的芳基或雜環(huán)、未取代的或取代的烷基芳基、或者未取代的或取代的烷基雜環(huán)；n=0、1、2、3、4、5或6;g)為未取代的或取代的_C3-C7的環(huán)烷基、未取代的或取代的_C4-C7的氮雜環(huán)烷基、未取代的或取代的-c7-c1Q的二環(huán)烷基、未取代的或取代的-c7-c1Q的氮雜二環(huán)烷基、未取代的或取代的芳基、或者未取代的或取代的雜環(huán)；B為-C=、C_Ra、0、N、S、C=0、S=0或S02;Ra為H、鹵素(優(yōu)選F)、0H、0_烷基、氰基、或者未取代的或取代的并任選地與D形成C3-C7的環(huán)烷基基團(tuán)的-C「C6的烷基；當(dāng)B為0、S、C=0、S=0或S02時(shí)，不存在D，或者當(dāng)B為-C=、C-Ra或N時(shí)，如果存在D，則D結(jié)合于B，并且D為H、鹵素(優(yōu)選F)、0Rb、未取代的或取代的并任選地與Ra形成C3-C7的環(huán)烷基基團(tuán)的-Q-Ce的支鏈或非支鏈烷基、未取代的或取代的-c2-c6的支鏈或非支鏈烯基、未取代的或取代的-c2-c6的支鏈或非支鏈炔基、未取代的或取代的-c3-c7的環(huán)烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜環(huán)、未取代的或取代的-c2-c7的羧基烷基、未取代的或取代的羧基芳基、未取代的或取代的羧基雜芳基、未取代的或取代的-(^-(:7的磺?；榛⑽慈〈幕蛉〈幕酋；蓟⒒蛘呶慈〈幕蛉〈幕酋；s芳基，或者當(dāng)B為-C-Ra時(shí)，Ra和D任選地與B形成=N-Re或=N-0『基團(tuán)，其中『為H、或者未取代的或取代的C「C7的烷基基團(tuán)；以及Rb為H、未取代的或取代的-C「C7的支鏈或非支鏈烷基、或者未取代的或取代的-C2-C7的酰基基團(tuán)。在本發(fā)明中，所述治療方法包括給需要治療的受試者施用處于藥學(xué)上可接受的載體中的有效量的如前所定義的式ii-ix的化合物。根據(jù)本發(fā)明的化合物在多數(shù)實(shí)例中表現(xiàn)出增強(qiáng)的生物利用度，至少部分是由于本發(fā)明的化合物所表現(xiàn)出的增強(qiáng)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。因此，有利地，本發(fā)明的化合物可以配制成多種劑型(特別是口服劑型)的藥物組合物。如上所述，根據(jù)本發(fā)明的方法對受試者進(jìn)行治療有利于增強(qiáng)AMPA受體的活性，并由此可以用于促進(jìn)依賴于AMPA受體的學(xué)習(xí)行為，以及治療例如記憶受損的病癥，在所述病癥中，AMPA受體或利用這些受體的突觸的數(shù)量減少或效力降低。所述方法還有利于增強(qiáng)興奮性突觸活性，以修復(fù)腦亞區(qū)之間的不平衡，該不平衡可以表現(xiàn)為精神分裂癥或精神分裂癥樣行為、或者如上所述的其它行為。如下述體內(nèi)測試中所示，在增強(qiáng)AMPA受體活性方面，根據(jù)所述方法施用的所述化合物比先前描述的化合物更為有效。V.生物學(xué)活性A.在體內(nèi)AMPA受體功能的增強(qiáng)根據(jù)本發(fā)明的方法，使用本文所描述的化合物可以增加由AMPA受體介導(dǎo)的突觸反應(yīng)。根據(jù)下面的方法，在麻醉動(dòng)物的體內(nèi)測試本發(fā)明的化合物的電生理學(xué)作用。通過使用漢密爾頓注射泵(Hamiltonsyringepump)施用苯巴比妥而將動(dòng)物維持為麻醉狀態(tài)。將剌激電極和記錄電極分別插入海馬的穿通纖維(perforantpath)和齒狀回中。一旦植入電極，使用以3/分鐘傳遞給所述剌激電極的單相脈沖(脈沖持續(xù)時(shí)間為100i!s)即可得到由誘發(fā)反應(yīng)(evokedresponse)產(chǎn)生的穩(wěn)定基線。監(jiān)測場興奮性突觸后電位(EPSPs)，直到獲得穩(wěn)定基線(約20-30分鐘)，然后腹膜內(nèi)注射測試化合物的溶液并記錄誘發(fā)場電位(evokedfieldpotential)。給藥以后持續(xù)記錄誘發(fā)電位約2小時(shí)或者直至所述場EPSP的振幅回歸基線。在后一種情況下，通常還用合適劑量的相同測試化合物進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥。用上述體內(nèi)電生理學(xué)試驗(yàn)來評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物，代表性的測試化合物的數(shù)據(jù)在表1的第1列中示出。在腹膜內(nèi)注射給藥后，在提高大鼠齒狀回內(nèi)的場EPSP的振幅方面，本發(fā)明的化合物明顯比CX516(1-喹喔啉-6-基羰基)_哌啶；美國專利5，773，434，US2002/0055508)活躍得多，以50mg/kg在腹膜內(nèi)注射(i.p.)CX516使得所述場EPSP的振幅提高9%。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>化合物實(shí)施例的編號(hào)M本內(nèi)電生理學(xué)2對右旋苯丙胺刺激的自主活動(dòng)的抑制5121%100%5317%94%5418%3NT5619%NT7313%NT1、以lOmpk進(jìn)行腹腔注射，大鼠的齒狀回中的場EPSP的振幅的增加百分率；2、以18mpk進(jìn)行腹腔注射，對小鼠中的右旋苯丙胺剌激的運(yùn)動(dòng)的抑制百分率；3、靜脈內(nèi)給藥NT=未測試B.對亍達(dá)li式X枯方錢鵬助隱運(yùn)動(dòng)白鍾翻根據(jù)下述方法來測定本發(fā)明的化合物抑制右旋苯丙胺剌激的自主活動(dòng)(locomotoractivity)的能力。將體重為25-30克(gm)的雄性CD1小鼠放進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，并使其適應(yīng)至少30分鐘。將各小鼠放置到具有紅外光束陣列的圍欄中，所述紅外光束陣列能夠自動(dòng)監(jiān)測動(dòng)物的活動(dòng)。使小鼠在測試圍欄中習(xí)慣20分鐘，然后回到它們固定的籠中。經(jīng)腹膜內(nèi)給小鼠服用處于合適的賦形劑中的測試化合物，5分鐘后注射右旋苯丙胺(2mpk)。注射右旋苯丙胺10分鐘后，測試小鼠的動(dòng)作，持續(xù)總共15分鐘。用計(jì)算機(jī)收集數(shù)據(jù)并表示為"隨機(jī)運(yùn)動(dòng)單位"。通過比較用所述測試化合物處理的組和用所述賦形劑處理的對照組來分析所有的數(shù)據(jù)。測試化合物的數(shù)據(jù)在表1的第2列中示出。示出的數(shù)據(jù)為通過對小鼠急性給藥2mg/kg的右旋苯丙胺而誘導(dǎo)的過興奮的抑制百分率。從統(tǒng)計(jì)學(xué)上，測試的化合物對右旋苯丙胺剌激的運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生明顯的抑制作用。VI.給藥、劑量和制劑如上所述，本發(fā)明的化合物和方法提高了由AMPA受體介導(dǎo)的谷氨酸能突觸反應(yīng),并且可用于治療谷氨酸功能低下的病癥。它們還可以用于治療由興奮性突觸的數(shù)量或強(qiáng)度不足、或AMPA受體的數(shù)量不足而引起的病癥，例如記憶受損或其它認(rèn)知功能受損。它們還可以用于治療由皮質(zhì)/紋狀體失衡而導(dǎo)致的精神分裂癥或精神分裂癥樣行為，并促進(jìn)依賴于AMPA受體的學(xué)習(xí)行為。在用本發(fā)明的化合物、藥物組合物和方法治療的受試者中，記憶或其它認(rèn)知功能可能受損或者可能出現(xiàn)皮質(zhì)/紋狀體失衡，導(dǎo)致記憶喪失、癡呆、抑郁、注意障礙、性功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、精神分裂癥或精神分裂癥樣行為。根據(jù)本發(fā)明可以治療的記憶障礙和學(xué)習(xí)障礙包括由衰老、外傷、中風(fēng)和神經(jīng)退化性疾病所導(dǎo)致的障礙。神經(jīng)退化性疾病的實(shí)例包括但不限于與藥物誘導(dǎo)狀態(tài)、神經(jīng)毒劑、阿爾茨海默病和衰老相關(guān)的疾病。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠容易地識(shí)別并診斷上述病癥，并通過給患者施用有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物來進(jìn)行治療。通常，可以根據(jù)受試者的體重和病癥并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)驗(yàn)來確定所述化合物的給藥劑量和途徑。所使用的劑量水平可以在大的范圍內(nèi)變動(dòng)，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地確定所述劑量水平。典型地，施用毫克直至克的量。所述組合物可以通過多種途徑向受試者給藥，例如口服、經(jīng)皮、經(jīng)外周神經(jīng)或經(jīng)腸胃外給藥，即由靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或肌肉內(nèi)注射，其中包括口腔、直腸和經(jīng)皮給藥。根據(jù)本發(fā)明的方法預(yù)期治療的受試者為動(dòng)物，尤其為哺乳動(dòng)物，包括人類、伴侶動(dòng)物(companionanimal)、馴養(yǎng)動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物等等。含有根據(jù)本發(fā)明的化合物的制劑可以為固體、半固體、凍干的粉末或液體劑型，例如片劑、膠囊、粉末、持續(xù)釋放的制劑、溶液、懸浮液、乳劑、栓劑、乳膏、軟膏、洗劑、氣霧劑、貼片(patches)等等，優(yōu)選以適合于單次給藥的精確劑量的單位劑型。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物，并通常含有常規(guī)的藥物載體或賦形劑，且可以另外含有其它藥用試劑、載體、佐劑、添加劑等等。優(yōu)選地，所述組合物中本發(fā)明的一種或多種化合物約為0.5-75重量％或更多，剩余部分主要由合適的藥物賦形劑組成。對于口服給藥，所述賦形劑包括藥物級(jí)別的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等等。如果需要，所述組合物還可以含有微量的無毒的輔助物質(zhì)，例如濕潤劑、乳化劑或緩沖液。液體組合物可以通過將所述化合物(約0.5-20重量％或更多)和任選的藥物佐劑溶解或分散在載體中，形成溶液或懸浮液而制得，所述載體例如生理鹽水、葡萄糖水溶液、甘油或乙醇。為了在口服液體制劑中使用，所述組合物可以制備成溶液、懸浮液、乳液或糖漿，以液體形式或適于在水或常規(guī)的生理鹽水中水合的干態(tài)形式提供。當(dāng)以用于口服給藥的固體制劑形式使用所述組合物時(shí)，該制劑可以為片劑、顆粒、粉劑、膠囊等等。在片劑中，所述組合物通常與添加劑(例如賦形劑，如糖或纖維素制劑；粘合劑，如淀粉糊或甲基纖維素；填料；崩解劑(disintegrator);以及其它通常用于生產(chǎn)醫(yī)藥制劑的添加劑)配制成制劑。用于腸胃外給藥的可注射組合物通常含有處于適于靜脈內(nèi)(i.v.)的溶液中的化合物，所述溶液例如為無菌的生理鹽水溶液。所述組合物還可以配制成處于液體或磷脂中、處于脂質(zhì)體懸浮液或處于含水的乳液中的懸浮液。制備上述劑型的方法是已知的，并且對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，例如見Remington'sPharmaceuticalSciences(第17版，MackPub.Co.，1985)。施用的組合物可以含有藥學(xué)上有效量的選定的化合物，以實(shí)現(xiàn)提高受試者內(nèi)的AMPA受體電流。下述實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但是目的不在于以任何形式來限定本發(fā)明。除非另有說明，所有溫度均為攝氏度。除非另有說明，所有NMR譜均為^NMR譜，并是通過以氖代氯仿或氖代匿SO作為溶劑、使用四甲基硅作為內(nèi)標(biāo)而獲得的。所有實(shí)施例化合物的名稱均符合IUPAC命名法，由ACD實(shí)驗(yàn)室的ChemSketch計(jì)算機(jī)軟件提供。I.化學(xué)方法中間f本1「2，1，3V苯并噁二唑_5-羧酸在配備有機(jī)械攪拌、回流冷凝器、溫度計(jì)和氮?dú)馊肟诘?L的反應(yīng)器中，將K0H(72.46g)溶解于乙醇(250mL)和水(250mL)中。加入4-氨基-3-硝基苯甲酸(100g)，并在30分鐘內(nèi)將橙色的懸浮液加熱到65-70°C。將得到的懸浮液在相同溫度下攪拌45分鐘，并在30分鐘內(nèi)冷卻到ot:±5°c。在ot:士5t:下，i.5小時(shí)內(nèi)滴加可商購得到的次氯酸鈉(448.93g)溶液(13%，重量/重量)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)，并通過薄層色譜法(TLC)進(jìn)行控制(CHC13100/丙酮2/乙酸1)。在0°C士5。C下，15分鐘內(nèi)添加水(350mL)，得到純黃色(fineyellow)的懸浮液。然后用6NHC1溶液(239mL)將反應(yīng)混合物酸化，直至達(dá)到0.5<pH<1。加入氯化鈉(58.44g)，在氮?dú)鈼l件下，將得到的懸浮液在Ot:士5t:攪拌1.5小時(shí)。通過過濾收集固體，用3X400mL水洗滌，并干燥(4(TC，30毫巴(mbars)，12小時(shí))，得到83.6g(產(chǎn)率88.8%)的[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸N氧化物。在配備有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、加料漏斗、回流冷凝器和氮?dú)馊肟诘?L的反應(yīng)器中，將[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸N氧化物(80g)溶解于無水乙醇(800mL)中。在7(TC±2°C下，10分鐘內(nèi)將亞磷酸三乙酯(114.05g)添加到上述溶液中。將得到的混合物加熱至回流(76-78°C)并保持2小時(shí)。通過TLC監(jiān)測顯示反應(yīng)完全(CHC13100/丙酮2/乙酸1)。在真空條件(30mbars，4(TC)下除去溶劑，得到黑色的油狀物(180g)。加入水(400mL)，并用乙酸乙酯(400和160mL)來萃取混合物。用850mL含有NaOH的水(9.5<pH<10)來萃取有機(jī)相。分離出水相并用乙酸乙酯(3X240mL)萃取。在5°C士2。C下將所述水相酸化(78mL6NHC1)至1<pH<2，得到結(jié)晶的黃色產(chǎn)物，將該產(chǎn)物過濾并干燥(4(TC，30mbars，12小時(shí))，得到65.56g(產(chǎn)率90X)的[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸，熔點(diǎn)(mp)=160-161"，工HNMR(300MHz，DMS0)Sl3.8(s，lH);8.57(s，lH);8.56(d，1H，J=0.6Hz);7.87ppm(d，1H，J=0.6Hz)。中間體2「2，1，3卜苯并噁二唑-5_羰酰氯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在配備有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、加料漏斗、回流冷凝器和氮?dú)馊肟诘?00mL的反應(yīng)器中，將[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸(28g)懸浮于甲苯(245mL)中。向該懸浮液中加入亞硫酰氯(39.4g)和DMF(0.35mL)。將得到的混合物加熱至回流并保持3小時(shí)。安裝短通道柱(shortpasscolumn)，蒸餾出甲苯(大氣壓力，124mL)以除去多余的試劑。冷卻后，蒸餾出剩余的甲苯，得到粘稠的油狀物。將該油狀物蒸餾(9(TC，2mmHg)以除去雜質(zhì)，并靜置使產(chǎn)物結(jié)晶(產(chǎn)率79.8%)，mp:55-58°C。實(shí)施例1N-環(huán)庚某-N-甲某-「2,1,3V苯并噁二唑-5-羧酰胺向環(huán)庚酮(1.12g，10mmo1)的乙醇(40mL)溶液中添加甲胺(2.5mL的33%的乙醇溶液)，并加入220mg的負(fù)載有Pd的C(10X)，混合物在50磅/平方英尺(psi)下氫化過夜。過濾出固體，在真空下將該混合物濃縮，以得到淺黃色的油狀物。將該物質(zhì)與1.2mL的三乙胺溶解于lOmL的二氯甲烷中，并緩慢加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(730mg，4mmo1)。將混合物攪拌2小時(shí)，用INHC1和濃NaHC03溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，然后在真空下進(jìn)行濃縮，與乙醚一起研磨后，得到白色固體(405mg，37%)。Mp:80-8rC/HNMR(300MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.93(m，1H);7.80(s，lH);7.43-7.37(m，1H);4.75-4.60和3.70-3.55(m+m，1H);3.01和2.87(s+s，3H);2.00-1.20ppm(m，12H)。實(shí)施例2N-(4,4-二甲某環(huán)己某-N-甲某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺將通過加熱鹽酸甲胺(10g)和氫氧化鈉顆粒(18g)的混合物而得到的甲胺冷凝(干冰阱)至處于40mL的甲醇和20mL的THF中的4，4-二甲基環(huán)己酮(1.0g，7.9mmo1)溶液中。加入負(fù)載有10%的Pd的C(400mg)，并將混合物在室溫下氫化過夜。過濾出固體，混合物在真空下進(jìn)行濃縮。將該物質(zhì)和三乙胺(2mL)溶解于氯仿(50mL)中，并在室溫下緩慢加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(900mg，4.9mmo1)的氯仿(40mL)溶液。將混合物攪拌1小時(shí)后，用INHC1和濃NaHC03溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，并在真空下進(jìn)行濃縮，以得到油狀物，該油狀物用硅膠色譜法進(jìn)行純化(以氯仿/乙酸乙酯/己烷(10:20:70)進(jìn)行洗脫)，在甲基-叔丁基醚(MTBE)/己烷中結(jié)晶后，得到白色的固體(38mg)。Mp=143-145°C，丄HNMR(300MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.91(d，1H，J=8.7Hz);7.81(sb，lH);7.45-7.36(m，1H);4.52-4.35和3.45-3.30(m+m，1H);3.04和2.89(s+s，3H);以及1.95-0.80卯m(m，14H)。實(shí)施例3N-甲某-N-螺「2.5]辛_6_某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>在室溫下，將螺[2.5]辛-6-基氨基甲酸芐酯(1.lg，3.85mmo1)的THF(40mL)溶液緩慢添加到處于THF(40mL)中的LiAlH4(1.Og)中，將混合物攪拌2小時(shí)。然后用冰/水將該混合物冷卻，并加入己烷(35mL)，接著小心添加氫氧化鈉(lg)的水(4mL)溶液。加入寅式鹽(Celite)，將混合物過濾，在真空下將濾液濃縮。向殘留物中添加三乙胺(2mL)的氯仿(60mL)溶液，隨后添加[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(704mg，6mmo1)的氯仿(10mL)溶液。將混合物攪拌1小時(shí)后，用1N的硫酸和濃NaHC03溶液洗滌有機(jī)相，再次用氯仿(lOOmL)萃取水相，合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，在真空下濃縮，并在硅膠上進(jìn)行色譜分離(用乙酸乙酯/己烷(30:70)進(jìn)行洗脫)，從二氯甲烷/MTBE中結(jié)晶后，得到白色的固體(410mg，產(chǎn)率37%):Mp=107-109。C，1！1NMR(300MHz，CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.91(d，1H，J=9.3Hz);7.82(s，1H);7.47-7.35(m，1H);4.66-4.50和3.55—3.40(m+m，1H);3.05和2.91(s+s，3H);2.10-1.55和0.99-0.86(m，8H);以及0.40-0.20卯m(m，4H)。實(shí)施例4N-環(huán)己某-N-甲某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺將氯甲酸芐酯(2.4mL，17.4mmo1)緩慢添加到環(huán)己胺(4mL，17.4mmo1)和三乙胺(3mL)的二氯甲烷(50mL)溶液中，混合物在室溫下攪拌過夜。用INHC1和濃NaHC03溶液萃取該溶液，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并在真空下濃縮，得到2.85g白色的固體。將該固體溶解于THF(50mL)中，緩慢添加到處于二乙醚(50mL)內(nèi)的LiAlH4(1.09g)中，將混合物加熱到7(TC并保持1小時(shí)。然后用冰/水浴將該混合物冷卻，加入己烷(40mL)，隨后小心加入氫氧化鈉(5g)的水(10mL)溶液。加入寅式鹽，并將混合物過濾，然后在真空下濃縮。將[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(1.095g，6mmo1)緩慢添加到得到的殘留物的三乙胺(3mL)和二氯甲烷(50mL)溶液中。將混合物攪拌1小時(shí)后，用INHC1和濃NaHC03溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，并在真空下濃縮，得到白色的固體(1.45g)。該物質(zhì)在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用氯仿/乙酸乙酯(4:1)進(jìn)行洗脫，得到白色的固體(406mg，產(chǎn)率26X)。Mp=134-135t:，液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)，MH+=260,HNMR(300MHz，CDC13，2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.91(d，1H，J=9.3Hz);7.81(s，1H);7.45-7.36(m，1H);4.6-4.45和3.5-3.3(m+m，3H);3.01和2.87(s+s，1H);1.95-1.OOppm(m，10H)。實(shí)施例5N-環(huán)戊某-N-甲某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺使用實(shí)施例2所描述的方法，由環(huán)戊酮和[2，1，3]_苯并噁二唑-5-羰酰氯制備題述化合物。Mp=110-111。C，LC-MS，MH+=246,HNMR(300MHz，CDC13，2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.91(d，1H，J=9.3Hz);7.83(s，1H);7.42(d，1H，J=9.3Hz);5.1-4.9和4.15-3.95(m+m，1H);2.995(s，3H);2.1—1.40ppm(m，8H)。實(shí)施例6N-環(huán)丁某-N-甲某-「2,1,3V苯并噁二唑-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>根據(jù)實(shí)施例4所描述的方法，由環(huán)丁基胺鹽酸鹽和[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯制備題述化合物。Mp=51-52°C，LC-MS，MH"=232,HNMR(300MHz，CDCl3，2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.91(d，1H，J=9.OHz);7.81(s，1H);7.42(d，1H，J=9.OHz);5.1-4.9和4.35-4.15(m+m，1H);3.110(s，3H);2.40—1.40ppm(m，6H)。實(shí)施例7N-環(huán)己某-「2,1,3V苯并噁二唑-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(730mg，4mmo1)的二氯甲烷(10mL)溶液添加到環(huán)己胺(lmL)和三乙胺(1.7mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中。將混合物攪拌1小時(shí)后，用INHCl和濃NaHC03溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，并在真空下濃縮。殘留物與乙醚一起研磨，得到白色的固體(265mg，產(chǎn)率二27%)。Mp=172-173。C,HNMR(300MHz，CDC13)S8.15(s，1H)，7.90(d，1H，J=9.OHz);7.82(d，J=9.OHz，1H);6.09("s"，NH，1H)，4.05—3.97(m，1H)和2.09-1.18卯m(m，10H)。實(shí)施例8N-環(huán)戊某-「2,1,3V苯并噁二唑-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>使用實(shí)施例7所描述的方法由環(huán)戊胺制備該化合物。Mp:169-170°C，工HNMR(300MHz,CDC13)S8.17-8.14(m，1H)，7.90(dd，IH，J=9.0和0.6Hz);7.81(dd，J=9.0和0.9Hz，IH);6.25("s"，NH，1H)，4.50-4.35(m，1H)和2.16-1.45ppm(m，8H).實(shí)施例9N-環(huán)丁某-「2,1,3V苯并噁二唑-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>使用實(shí)施例7所描述的方法由環(huán)丁胺制備題述化合物。Mp:175-176"C/HNMR(300MHz，CDC13)S8.20—8.17(m，1H)，7.90(dd，J=9.0禾P0.9Hz，1H);7.82(dd，J=9.0和0.9Hz，1H);6.46("s"，NH，1H)，4.70-4.50(m，1H)和2.50-1.60卯m(m，6H)。實(shí)施例IO和實(shí)施例11N-(順-4-氰某環(huán)己某)-N-甲某-「2,1,31-苯并噁二唑_5_羧酰胺和N_(反_4_氰某-「2，1，3V苯并噁二唑-5-羧酰胺將甲基-(4-氧代環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(4.54g，20mmo1)和甲苯磺酰甲基異腈(toluenesulphonylmethylisocyanide)(5.07g，26翻l)溶解于干燥的四氫呋喃(100mU中，并冷卻到(TC。緩慢加入叔丁醇鉀(5.16g，46mmo1)，將混合物加熱到2(TC并攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并在乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)之間進(jìn)行分配。分離出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(用乙酸乙酯/己烷(66:34)進(jìn)行洗脫)，得到1.43g甲基-(4-氰基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯。將甲基-(4-氰基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(710mg，3mmo1)溶解于二氯甲烷(20mL)中，并加入三氟乙酸(3mL)。2小時(shí)后蒸發(fā)溶劑，將殘留物再溶解于4NHC1(3mL)的二氧雜環(huán)己烷溶液中，并蒸發(fā)溶劑。向殘留物中添加二氯甲烷(30mL)和NE^(2mL)，然后添加[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(548mg，3mmo1)的二氯甲烷(10mL)溶液。將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)后，用INHC1和濃NaHC03溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，并在真空下濃縮。在硅膠柱上純化該物質(zhì)(用乙酸乙酯/氯仿(1:1)洗脫)，得到170mg為白色固體的極性較低的異構(gòu)體N-(順-4-氰基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp=222-223。CZHNMR(300MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.93(d，lH，J=9.OHz);7.85(s，1H)，7.42(d，J=9.0Hz，1H);4.65-4.50和3.55-3.40和3.15-2.80(m，5H)以及2.20-1.30卯m(m，8H)。從二乙醚中結(jié)晶后，獲得為白色固體的極性較高的N-(反-4-氰基環(huán)己基)-N-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(180mg)。Mp=180-18rC,HNMR(300MHz，CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.93(d，1H，J=8.7Hz);7.83(s，1H)，7.42(d，J=8.7Hz，1H);4.60-4.45和3.60-3.40和3.05-2.80(m，5H)以及2.50-1.40卯m(m，8H)。實(shí)施例12N-甲某-N-四氡-2H-吡喃-4-某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺將通過加熱鹽酸甲胺(10g)和氫氧化鈉顆粒(18g)的混合物而得到的甲胺冷凝(干冰阱)至四氫-4H-吡喃-4-酮(1.0g，lOmmol)的甲醇(50mL)溶液中。加入負(fù)載有10%的Pd的C(350mg)，將混合物在室溫下氫化7小時(shí)。過濾除去固體，濾液在真空下進(jìn)行濃縮。將殘留物溶解于氯仿(70mL)和三乙胺(2mL)中，并緩慢加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(500mg，2.73mmo1)的氯仿(10mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘后，用100mL的水和硫酸(調(diào)節(jié)pH為2)萃取有機(jī)相，用氯仿(100mL)再次萃取水相，用硫酸鎂干燥，并在真空下濃縮，得到油狀物。粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化，(用乙酸乙酯/己烷(75:25)和氯34仿/丙酮(85:15)進(jìn)行洗脫)，從乙酸乙酯中結(jié)晶后，得到為白色固體的題述產(chǎn)物。Mp=160-162°C，LC-MS，MH+=262,HNMR(300MHz，CDC13，2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.93(d，lH，J=9.OHz);7.84(s，1H);7.42(d，1H，J=9.OHz);4.90-4.70和4.20-3.10(m+m，5H);2.927(s，3H);2.1-1.5ppm(m，4H)。實(shí)施例13線二甲某-N-隨-2H-吡喃-4-某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺根據(jù)實(shí)施例12的方法由D3_甲胺和四氫-4H-吡喃-4-酮制備該化合物。Mp=165-166。C,HNMR(300MHz，CDC13，2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.93(d，1H，J=9.OHz);7.84(s，lH);7.42(d，1H，J=9.OHz);4.90-4.70和4.20-3.10(m+m，5H)以及2.1-1.5卯m(m，4H)。實(shí)施例14N-(四氫-2H-吡喃-4_某)-「2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺將處于乙醇(lOOmL)中的鹽酸羥胺(5.56g)、乙酸鈉(6.56g)和四氫_4H_吡喃-4-酮(4g，40mmo1)的混合物回流過夜。過濾除去固體并蒸發(fā)溶劑。將殘留的物質(zhì)懸浮于lOOmL干燥的THF中，并進(jìn)行傾析(decant)。緩慢加入LiAlH4(6.07g)，將混合物回流l小時(shí)。冷卻的混合物用10%的氫氧化鈉溶液猝滅，加入寅式鹽，過濾除去固體。蒸發(fā)溶劑，將殘留物再溶解于二氯甲烷(lOmL)和三乙胺(lmL)中。將該混合物緩慢加入到[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(365mg，2.0mmo1)的二氯甲烷(10mL)溶液中，并在室溫下攪拌0.5小時(shí)。用INHCl(100mL)和NaHC03(lOOmL)溶液洗滌混合物，用二氯甲烷(lOOmL)再次萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并在真空下濃縮，得到白色的固體(410mg)。Mp=204-205。C，1！1NMR(300MHz，CDC13)S8.20-8.18(m，1H)，7.92(dd，1H，J=9.3和1.2Hz);7.82(dd，1H，J=9.3禾口1.2Hz);6.25—6.10(m，NH，1H);4.33-4.17(m，1H)，4.07-4.00(m，2H)，3.59-3.51(m，2H)，2.07-2.03(m，2H)和1.69-1.58ppm(m，2H)。實(shí)施例15N-(四氫-2H-吡喃-3_某)-「2，1，3]_苯并噁二唑_5_羧酰胺使用實(shí)施例7所描述的方法，由3-氨基四氫吡喃鹽酸鹽和[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯制備N-(四氫-2H-吡喃-3-基)-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp=204-205。C，丄HNMR(300MHz，CDC13)S8.24—8.10(m，1H)，7.93(dd，1H，J=9.0禾P0.9Hz);7.84(dd，1H，J=9.0禾口1.2Hz);6.70-6.60(m，NH，1H);4.24-4.22(m，1H)，3.86-3.60(m，4H)禾P1.97-1.61ppm(m，4H)。實(shí)施例16N-甲某-N-(四氡-2H-吡喃_3_某)-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺將N-(四氫-2H-吡喃-3-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺(37lmg，1.5,1)添加到氫化鈉(216mg，9mmo1)的干燥的DMF(5mL)懸浮液中，隨后加入甲基碘(l.OmL)，并將混合物在2(TC攪拌1小時(shí)。在真空下蒸發(fā)溶劑，加入二氯甲烷(30mL)，并用INHC1(100mL)和NaHC03(100mL)溶液洗滌有機(jī)相。用二氯甲烷(100mL)再次萃取水相，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并在真空下濃縮，與二乙醚一起研磨后得到為白色固體的題述化合物(186mg)。Mp:134-135。C，1！1NMR(300MHz，CDCl3)S7.93(d，1H，J=9.OHz);7.83(s，1H);7.40(d，1H，J=9.0Hz);4.70-3.20(m，4H)，3.01(sb，3H)和2.10-1.50ppm(m，4H)實(shí)施例17N-乙某-N-四氡-2H-吡喃_4_某-「2,1,3卜苯并噁二唑_5_羧酰胺將乙胺鹽酸鹽(815mg，lOmmol)、lmLNEt3和負(fù)載有10%Pd的C(350mg)添加到四氫-4H-吡喃-4-酮(1.Og，lOmmol)的甲醇(60mL)溶液中。將混合物在室溫下氫化過夜(18小時(shí))。過濾除去固體，用甲醇(20mL)洗滌，并在真空下濃縮。將殘留物溶解于氯仿(70mL)和脆3闊中，緩慢加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(600mg，3.28mmo1)的氯仿(lOmL)溶液。攪拌0.5小時(shí)后，用水(lOOmL)和戰(zhàn)(調(diào)節(jié)pH為2)和NaHC03溶液(100mL)洗滌混合物。用氯仿(100mL)萃取水相，合并的有機(jī)相用MgS04干燥，并在真空下濃縮，得到油狀物。在硅膠上進(jìn)行色譜分離(用乙酸乙酯/己烷(75:25)和氯仿/丙酮(85:15)洗脫)，從二乙醚中結(jié)晶后，得到白色的固體(470mg)。Mp=102-104°C，LC-MS，MH+=276;力NMR(300MHz，CDC13，2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.93(d，1H，J=9.OHz);7.80(s，lH);7.38(d，1H，J=9.OHz);4.75-4.45和4.15-3.90和3.75-3.05(m+m+m，7H);2.04-1.05ppm(m，7H)。實(shí)施例18N-環(huán)己某-N-乙某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺使用實(shí)施例17所描述的方法，由乙胺鹽酸鹽和環(huán)己酮制備題述化合物。經(jīng)硅膠色譜分離出為白色固體的產(chǎn)物。Mp=51-52°C，LC-MS，MH+=274,HNMR(300MHz,CDC13，2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.91(d，1H，J=9.0Hz);7.78(s，1H);7.76(d，1H，J=9.OHz);4.4-4.3和3.55-3.2(m+m，3H);1.95-0.95卯m(m，13H)。實(shí)施例19N-(環(huán)己某甲某)-N-甲某-「2,1,3V苯并噁二唑-5-羧酰胺使用實(shí)施例4所描述的方法，由環(huán)己基_4-甲胺制備題述化合物。Mp=71-72°C，LC-MS，MH+=274,HNMR(300MHz，CDC13，2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.94-7.78(m，2H);7.48-7.38(m，1H);3.43+3.16(d+d，2H);3.10和3.01(s+s，3H);1.90-1.55和1.47-0.95和0.73-0.57卯m(m+m+m，11H)。實(shí)施例20N-苯甲某-N-甲某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺根據(jù)前述方法由N-苯甲基-N-甲胺和[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯制備題述化合物。分離出為白色固體的N-苯甲基-N-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp=105-106°C，LC-MS，MH+=268,HNMR(300MHz,CDC13，2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.96-7.86(m，1H);7.90(d，lH，J=9.6Hz);7.43—7.30(m，5H);7.19-7.13(m，1H);4.78+4.56(s+s，2H);3.11禾口2.94ppm(s+s，3H)。實(shí)施例21N-甲某-N-(四氫呋喃-2-某甲某)-「2，1，3]_苯并噁二唑_5_羧酰胺根據(jù)實(shí)施例7和16所描述的制備方法，通過將四氫呋喃-2_甲胺和[2，1，3]_苯并噁二唑-5_羰酰氯的反應(yīng)產(chǎn)物^甲基化來制備題述化合物。分離出為淺黃色油狀物的N-甲基-N-(四氫呋喃_2-基甲基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。LC-MS，MH+=262,HNMR(300MHz，CDC13，2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.94-7.85(m，2H);7.51-7.44(m，1H);4.31-3.22(m，5H);3.18禾P3.14(s+s，3H);2.18—1.25ppm(m，4H)。實(shí)施例22N-甲某-N-吡啶-3-某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺37使用實(shí)施例4所描述的實(shí)驗(yàn)方法由3-氨基吡啶制備題述化合物。分離出為黃色油狀物的N-甲基-N-吡啶-3-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。LC-MS，MH+=255;工HNMR(300MHz,CDC13)S8.44(d，lH，J=4.8Hz);8.39(d，lH，J=2.1Hz);7.74(s，lH);7.72(d，1H，J=9Hz);7.51(dd，1H，J=8.4和2.1Hz);7.35(d，1H，J=9Hz);7.27(dd，1H，J=8.4和4.8Hz);3.56卯m(s，3H)。實(shí)施例23N-甲某-N-苯某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺使用實(shí)施例7所描述的方法由^甲基苯胺和[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯制備題述化合物。分離出為黃色油狀物的N-甲基-N-苯基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。LC-MS，MH+=254,HNMR(300MHz,CDC13)S7.74(s，1H);7.64(d，1H，J=9.6Hz);7.34(d，1H，J=9.6Hz);7.29-7.09(m，5H);3.54ppm(s，3H)實(shí)施例24N-環(huán)丙某-N-四氡-2H-吡喃-4-某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺使用實(shí)施例17所描述的方法，由四氫-4H-吡喃-4-酮和環(huán)丙胺制備并分離出為白色固體的N-環(huán)丙基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp=108-109°C，LC-MS，MH+=288一HNMR(300MHz,CDC13)S7.91(t，1H，J=1.0禾P1.OHz，1H);7.76(dd，J=9.2禾口1.OHz，1H);7.51(dd，J=9.2和1.OHz，1H);4.50-4.39(m，1H);4.11-4.06(m，2H);3.58—3.49(m，2H);2.70-2.60(m，1H);2.28—2.12(m，2H);1.90—1.85(m，2H);0.75-0.53卯m(m，4H)。實(shí)施例25N-隨-2H-吡喃-4-某_N_(2,2,2-三氟乙某)-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺使用實(shí)施例17所描述的方法，由四氫-4H-吡喃-4-酮和2，2，2_三氟乙胺制備并分離出為白色固體的題述化合物。Mp=134-135°C，LC-MS，MH+=330,HNMR(300MHz,CDC13)S7.79(dd，J=9.2禾P1.OHz，1H);7.91—7.85(m，1H);7.40(dd，J=9.2禾P1.OHz，1H);4.20-3.85(m，5H);3.35-3.15(m，2H);2.02—1.65ppm(m，4H)。實(shí)施例264-「(「2，1，31-苯并噁二唑-5-某羰某H甲某)氡某]哌啶_1_羧酸叔丁酯將甲胺(通過加熱10g甲胺鹽酸鹽和18g氫氧化鈉的混合物而得到)冷凝至N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(Boc-4-piperidone)(3.5g，17.6mmo1)的甲醇(30mL)和THF(30mL)溶液中。加入負(fù)載有10%的Pd的C(600mg)，并將混合物在室溫下氫化18小時(shí)。過濾除去固體，用甲醇(20mL)洗滌，并在真空下濃縮。將殘留物溶解于氯仿(50mL)和NE^(4mL)中，緩慢加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(2.lg，11.5mmo1)的二氯甲烷(20mL)溶液。將混合物攪拌1小時(shí)后，用水(lOOmL)和H2S04(調(diào)節(jié)pH為2)和NaHC03溶液(lOOmL)洗滌有機(jī)相。用氯仿(lOOmL)萃取水相，合并有機(jī)相，用MgS04干燥，并在真空下濃縮，得到油狀物。粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(用乙酸乙酯/己烷(40:60)到乙酸乙酯/己烷(60:40)洗脫)，從MTBE/己烷中結(jié)晶后，得到白色的固體(3.14g)。Mp=98-100。C，LC-MS，MH+=361,HNMR(300MHz，CDC13)S7.93(d，J=9.0Hz，lH);7.84(s，lH);7.42(d，J=9.OHz，1H);4.80-3.40(m，5H);3.10-2.85(m，3H);1.90-1.60(m，4H);1.47ppm(s，9H)。實(shí)施例27N-甲某-N-哌啶-4-某-「2，1，3V苯并噁二唑_5_羧酰胺鹽酸鹽將4-[([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基)]哌啶_1_羧酸叔丁酯(1.2g，3.33mmo1)溶解于氯仿(30mL)中，并加入三氟乙酸(TFA)(3mL)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在真空下濃縮混合物，并將殘留物溶解于氯仿(30mL)、乙醇(30mL)和濃HCl(lmL)中。在真空下濃縮混合物，得到固體，用氯仿、乙醇和THF的混合液洗滌該固體，得到灰白色(offwhite)的固體(920mg)。Mp>260。C,HNMR(300MHz，DMSO)S9.04-8.78(m，2H);8.20-8.05(m，2H);7.62-7.52(m，1H);4.70-4.50和3.88-3.72(m，1H);3.30-2.70(m，7H)和2.20-1.80ppm(m，4H)。實(shí)施例28N-甲某-N-(l-甲某哌啶-4_某)-「2,1,31-苯并噁二唑_5_羧酰胺39根據(jù)實(shí)施例16所描述的方法通過將N-甲基-N-哌啶-4-基-[2，1，3]苯并噁二唑-5_羧酰胺^甲基化而制備題述化合物，從乙酸乙酯/二氯甲烷中結(jié)晶后分離出為米黃色(beige)固體的題述化合物。Mp>260°C，LC-MS，MH+=275.2一HNMR(300MHz,CDC13)S7.28-7.20(m，2H);6.67(d，J=9.6Hz，lH);3.70-6.57禾P2.90-2.70(m，1H);3.70-1.95卯m(m，14H)。實(shí)施例29N-(l-乙酰某哌啶-4_某)-N-甲某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺將N-甲基-N-哌啶-4-基-[2，1，3]苯并噁二唑_5_羧酰胺鹽酸鹽(0.58g，1.9mmo1)懸浮于氯仿(50mL)中，并加入乙酸酐(2mL)和三乙胺(4mL)。攪拌1小時(shí)后，用水(lOOmL)和H2S04(調(diào)節(jié)pH為2)和NaHC03溶液(lOOmL)洗滌混合物。用氯仿(2X100mL)萃取水相，合并的有機(jī)相用MgS04干燥，并在真空下濃縮。殘留物用硅膠色譜純化(用乙酸乙酯/氯仿/甲醇(50:45:5)洗脫)，從乙酸乙酯/MTBE/己烷中結(jié)晶后，得到白色的固體(470mg)。Mp=173-175。C/HNMR(300MHz，CDC13)S7.93(d，J=9.OHz，1H);7.85(s，1H);7.42(d，J=9.OHz，1H);4.90-4.70和4.05-3.80(m，5H);2.89(sb，3H);2.13(sb，3H)，1.95-1.60ppm(m，4H)。實(shí)施例30N-(l-甲酰某哌啶-4_某)-N-甲某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將N-甲基-N-哌啶-4-基-[2，1，3]苯并噁二唑_5_羧酰胺鹽酸鹽(0.5g，1.7mmo1)懸浮于氯仿(20mL)和THF(20mL)中，并加入三乙胺(6mL)。將甲酸(lmL)和乙酸酐(lmL)的混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后緩慢添加到上述懸浮液中。將混合物攪拌1小時(shí)后，用水(lOOmL)和H2S04(調(diào)節(jié)pH為2)和NaHC03溶液(lOOmL)洗滌混合物。用氯仿(2X100mL)萃取水相，合并的有機(jī)相用MgS04干燥，在真空下濃縮，并用硅膠色譜進(jìn)行純化(用乙酸乙酯/氯仿/甲醇(50:45:5)洗脫)，得到白色的固體(341mg)。Mp=163-165。C，1！1NMR(300MHz，CDC13)S8.05(s，1H)，7.93(d，J=9.3Hz，1H);7.86(s，lH);7.42(d，J=9.3Hz，lH);4.90-4.45和3.85-2.60(m，5H);2.88(sb，3H);和1.95-1.60ppm(m，4H)。實(shí)施例31N-甲某-N-「l_(甲磺酰某]哌啶-4-某)-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺將N-甲基-N-哌啶-4-基-[2，1，3]苯并噁二唑_5_羧酰胺鹽酸鹽(0.38g，1.3,1)懸浮于氯仿(70mL)中，并加入三乙胺(2mL)。加入甲磺酰氯(0.14g，1.26,1)的氯仿(lOmL)溶液，并將混合物在2(TC下攪拌2小時(shí)。用水(50mL)和H2S04(調(diào)節(jié)pH為2)和NaHC03溶液(50mL)洗滌混合物，用二氯甲烷(2X50mL)再次萃取水相。合并的有機(jī)相用MgS(^干燥，在真空下濃縮，并且粗產(chǎn)物在硅膠柱上進(jìn)行純化(用二氯甲烷/THF(85:15)洗脫)，從MTBE/己烷中結(jié)晶后，得到白色結(jié)晶的產(chǎn)物(204mg)。Mp=177-179°C，^NMR(300MHz，CDC13)S7.93(d，J=9.3Hz，lH);7.85(s，lH);7.42(d，J=9.3Hz，1H);4.75-4.46、4.10-3.90和3.10-2.40(m，5H);2.92(s，3H)，2.83(s，3H)和2.10-1.70卯m(m，4H)。實(shí)施例32N-甲某-N-(四氫-2H-吡喃_4_某)-「2，1，3]-苯并噻二唑_5_羧酰胺將N-甲基四氫-2H-妣卩南-4-胺(0.4g，3.4,1)、[2，1，3]-苯并噻二唑_5_羧酰胺(0.23g，1.4,1)、DMAP(0.2g，1.6,1)、HOBT(0.2g，1.5,1)、三乙胺(1.OmL)和EDCI(lg，6.4mmo1)溶解于DMF(30mL)中。將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在真空下濃縮。加入氯仿(lOOmL)，用水(lOOmL)和H2S04(調(diào)節(jié)pH為2)和NaHC03溶液(lOOmL)洗滌混合物。用氯仿(lOOmL)萃取水相，合并的有機(jī)相用MgS04干燥，在真空下濃縮，并且粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化(用氯仿/THF(90:10)洗脫)，靜置結(jié)晶后，得到為油狀物的產(chǎn)物。Mp=106-108。C，1！1NMR(300MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.06(d，J=9.0Hz，lH);8.01(s，lH);7.60(d，J=9.OHz，1H);4.92-4.75和4.15-3.10(m，5H);3.10—2.80(m，3H)和2.05-1.50ppm(s，4H)。實(shí)施例33N-甲某-N-(四氫-2H-硫代吡喃_4_某)-「2，1，3V苯并噁二唑_5_羧酰胺將四氫-2H-硫代吡喃-4-酮(1.0g，8.6,1)溶解于甲醇(40mL)中，加入甲胺的乙醇溶液(3.3mL33%)，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻到-78t:，加入LiBH4(0.34g)的THF(10mL)懸浮液，攪拌18小時(shí)，同時(shí)加熱到室溫。加入水(lmL)，然后蒸發(fā)濃縮，并將殘留物溶解于氯仿(20mL)中。加入三乙胺(2mL)，將混合物冷卻到(TC，然后緩慢加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(1.28g，7mmo1)的氯仿(15mL)溶液。將混合物攪拌0.5小時(shí)，然后用水(lOOmL)和HCl(調(diào)節(jié)pH為2)和腿〇03溶液(100mL)洗滌混合物。用氯仿(100mL)萃取水相，合并的有機(jī)相用MgS04干燥，并在真空下濃縮，與二乙醚一起研磨后，得到白色的固體Q.6g)。Mp=155-156。C，1！1NMR(300MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.92(d，J=9.3Hz，1H);7.83(sb，1H);7.40(d，J=9.3Hz，1H);4.60-4.45和3.50-3.30(m，1H);3.10-2.40(m，7H)和2.20-1.85卯m(s，4H)。實(shí)施例34N-甲某-N-(l-氣化四氫-2H-噻喃-4-某)-「2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺將N-甲基-N-(四氫-2H-噻喃_4_基)-[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺(0.83mg，3,1)溶解于THF(30mL)和甲醇(20mL)中。加入高碘酸鈉(0.71g)的水(30mL)溶液，將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物用硅膠色譜純化(用氯仿/THF/甲醇(60:20:20)洗脫)，得到兩種砜異構(gòu)體。分離出的極性較低的異構(gòu)體為白色固體(0.35g)。Mp=172-173°C，工HNMR(300MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.94(d，J=9.3Hz，1H);7.87(sb，1H);7.43(d，J=9.3Hz，lH);4.80-4.65和3.70-3.50(m，1H);3.0(s，3H)，3.30-1.60ppm(m，8H)。分離出的極性較高的異構(gòu)體為與極性較低的異構(gòu)體的2:1的混合物(0.45g)。Mp=145-146°C，^NMR(300MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.96-7.85(m，2H);7.45-7.39(m，1H);4.80—4.65和3.70-3.40(m，1H);3.0(s，3H)，3.30-1.70卯m(m，8H)。實(shí)施例35N-甲某-N-(1,1-二氧化四氡-2H-噻喃_4_某)-「2,1,31-苯并噁二唑_5_羧酰腔<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將N-甲基-N-(四氫-2H-噻喃-4-基)-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.5g，1.8mmo1)溶解于氯仿(40mL)中，加入間氯過氧苯甲酸(0.93g)，并攪拌1小時(shí)。用Na2C03溶液(lOOmL)洗滌混合物，用MgS04干燥并蒸發(fā)，殘留物從二氯甲烷/二乙醚中結(jié)晶，得到白色的固體(44mg)。Mp=238-239。C，丄HNMR(300MHz，CDC13)S7.95(d，J=9.OHz，1H);7.87(sb，lH);7.41(d，J=9.0Hz，lH);4.90—4.70(m，1H);3.35-3.10(m，4H);2.97(s，3H);2.60-2.10卯m(m，4H)。實(shí)施例36N_甲某_N_四氫_2H_吡喃_4_某喹喔啉-6-羧酰胺將DMAP(0.49g，4mmol)、H0BT(0.54g，4mmol)、NEt3(1.6mL)和EDCI(1.26g)溶解于喹喔啉-6-羧酸(0.7g，4翻l)和N-甲基四氫-2H-妣卩南-4胺(0.7g，6翻l)的DMF(6mL)和二氯甲烷(6mL)懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后在真空下濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化(用氯仿/甲醇/三乙胺(95:5:0.5)洗脫)，得到油狀物(1.5g)，該油狀物在與二氯甲烷/二乙醚一起研磨后形成米黃色固體。Mp=130-13rC，LC-MS，MH+=272一HNMR(300MHz，CDC13)S8.91(s，2H);8.18(d，J=8.4Hz，1H);8.ll(s，1H);7.79(d，J=8.4Hz，lH);4.95-3.50(m，5H);3.07和2.91(s+s，3H);2.02-1.65ppm(m，4H)。實(shí)施例37N-甲某-N-(4-氧代環(huán)己某)-「2,1,31-苯并噁二唑_5_羧酰胺將1，4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮(3.12g，20mmol)、甲胺鹽酸鹽(1.35g，20翻l)和三乙胺(2.42g)溶解于甲醇(80ml)中，并加入負(fù)載有10%的Pd的C(lg)，在室溫和50psi下，將混合物氫化2小時(shí)。過濾除去固體，用甲醇(40mL)洗滌，并且混合物在真空下濃縮。將產(chǎn)物溶解于氯仿(75mL)中，加入三乙胺(4mL)，然后緩慢加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(2.74g，15,1)的氯仿(15mL)溶液。將混合物攪拌1小時(shí)后，用水(lOOmL)和HC1(調(diào)節(jié)pH為2)和NaHC03溶液(lOOmL)洗滌混合物。用氯仿(lOOmL)萃取水相，合并的有機(jī)相用MgS04干燥，并在真空下濃縮，得到為黃色固體的產(chǎn)物(4.2g)。將該物質(zhì)溶解于THF(30mL)中，加入2NHCl(40mL)，并將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)THF，并且用二氯甲烷(lOOmL)萃取剩余的水相，用水(lOOmL)和飽和的NaHC03溶液(100mL)洗滌，用MgS04干燥。在真空下蒸發(fā)溶劑，得到米黃色固體(3.5g)，該固體在二氯甲烷/二乙醚中結(jié)晶，得到白色的固體。Mp=183-184°C，LC-MS，MH+=274,HNMR(300MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.95(d，J=9.0Hz，1H);7.87(m，lH);7.40("d"，J=9.0Hz，1H);5.10-4.95和4.10-3.90(m，1H);2.93("s"，3H);2.70-1.95卯m(s，8H)。實(shí)施例38N-「4-(羥某亞氨某)環(huán)己某VN-甲某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺將N-甲基-N-(4-氧代環(huán)己基)-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.41g，1.5mmol)溶解于氯仿(lOmL)中，加入鹽酸羥胺(0.63g)和三乙胺(1.6mL)，將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(用氯仿/乙酸乙酯(3:2)洗脫)，得到白色固體(0.37g)。Mp=197-198。C,HNMR(300MHz，CDC13)S8.49(s，IH);7.93(d，J=9.0Hz，1H);7.86(m，lH);7.43(d，J=9.OHz，1H);4.90-4.70和3.80-3.35(m，1H);2.99和2.88(s+s，3H);2.80-1.50ppm(s，8H)。實(shí)施例39N-「4-(甲氧某亞氨某)環(huán)己某VN-甲某-「2,1,3>苯并噁二唑-5-羧酰胺將N-甲基-N-(4-氧代環(huán)己基)-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.41g，1.5mmo1)溶解于氯仿(lOmL)中，加入甲氧基胺鹽酸鹽(0.75g)和三乙胺(1.6mL)，將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(用氯仿/乙酸乙酯(3:2)洗脫)，得到白色固體(0.32g)。Mp=167-168。C,HNMR(300MHz，CDC13)S7.93(d，J=9.3Hz，1H);7.84(m，lH);7.42(d，J=9.3Hz，lH);4.85-4.70和3.80-3.30(m，1H);3.83(s，3H);2.99和2.88(s+s，3H);2.60-1.60ppm(s，8H)。實(shí)施例40和實(shí)施例41N-(4,4-二氟代環(huán)己某)-N-甲某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺和N_(4-氟代環(huán)R-3-烯-1-某)-N-甲某-「2，1，3V苯并噁二唑-5-羧酰胺將N-甲基-N-(4-氧代環(huán)己基)-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(1.5g，5.5mmo1)溶解于二氯甲烷(50mL)中，并冷卻到(TC。緩慢加入二乙氨基三氟化硫("DAST")(1.8mL，2.4當(dāng)量)，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。用二氯甲烷(lOOmL)稀釋溶液，并緩慢加入NaHC03溶液直至pH達(dá)到9。用鹽水洗滌有機(jī)相，用MgS04干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(用己烷/乙酸乙酯(65:35)洗脫)，與乙醚一起研磨后，得到為白色固體的N-(4，4-二氟代環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.32g)。Mp=137-138。C，LC-MS，MH+=296,HNMR(300MHz，CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.93(d，J=9.0Hz，lH);7.84(s，lH);7.41(d，J=9.0Hz，1H);4.75—4.60和3.65—3.55(m，1H);3.01和2.91(s+s，3H);2.30-1.60ppm(s，8H)。與二乙醚一起研磨后，分離出為白色固體的另一產(chǎn)物N_(4-氟代環(huán)己-3-烯-l-基)-N-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.lg)。Mp=117-118°C，LC-MS，MH+=276,HNMR(300MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.93(d，J=9.0Hz，1H);7.84(s，1H);7.41(d，J=9.0Hz，1H);5.30-5.00(m，1H);4.90-4.70和3.80-3.65(m，1H);3.02和2.92(s+s，3H);2.60-1.80ppm(s，6H)。實(shí)施例42N-(4-反-羥某環(huán)己某)-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺將DMAP(0.24g，2.0,1)、H0BT(0.27g，2.0,1)和三乙胺(1.6ml)添加到處于氯仿(lOmL)中的反-4-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(0.46g，3.Ommol)和[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸(0.33g，2.0mmo1)的混合物中。攪拌10分鐘后，加入處于DMF(3mL)中的EDCI(1.26g，6.6mmol)，將混合物加熱到45t:并保持2小時(shí)。在真空下除去溶劑，粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(用乙酸乙酯/氯仿(3:1)洗脫)，與乙酸乙酯一起研磨后，得到白色的固體(0.4g)。Mp=242-243。C，1！1NMR(300MHz，DMS0+CDC13)S8.41-8.39(m，1H)，7.95(dd，J=9.3和1.2Hz，1H);7.85(d，J=9.3Hz，1H);7.82("s"，NH，1H)，4.00-3.88(m，1H)，3.70-3.50(m，2H);2.15-1.95(m，4H);1.55—1.35ppm(m，4H)。實(shí)施例43N-(反-4-羥某-4_甲某環(huán)己某)-「2,1,3>苯并噁二唑-5-羧酰胺使用實(shí)施例42所描述的方法，由反-4-氨基-1-甲基環(huán)己醇制備題述化合物。分離出為白色固體的產(chǎn)物。Mp二208-209。C,HNMR(300MHz，DMS0+CDCl3)S8.18-8.16(m，lH)，7.91(d，J=9.6Hz，lH);7.82(dd，J=9.6和0.9Hz，1H);6.10("s"，NH，1H)，4.05—3.90(m，1H)，2.00-1.50(m，8H);1.29ppm(s，3H)。實(shí)施例44和實(shí)施例45N-(順-4-羥某-4-甲某環(huán)己某)-N-甲某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺和N-(反-4-羥某-4-甲某環(huán)己某)-N-甲某-「2,1,31-苯并噁二唑-5-羧酰胺45將負(fù)載有10X的Pd的C(lg)添加到處于甲醇(lOOmL)中的1，4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮(5.0g，32mmol)、甲胺鹽酸鹽(2.16g，32mmo1)和三乙胺(6.7ml)的混合物中，并將混合物在室溫下(50psi)氫化2小時(shí)。過濾除去固體，用甲醇(40mL)洗滌，并在真空下濃縮。將殘留物溶解于甲醇(10mL)、THF(50mL)和2NHC1(65mL)中，并攪拌18小時(shí)。加入(濃)氫氧化鈉溶液直至pH為IO，用二氯甲烷(5X100mL)萃取水相，合并的有機(jī)相用MgS04干燥，并在真空下濃縮，得到4-^甲氨基環(huán)己酮(4.97g)。將該物質(zhì)緩慢添加到二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷(80mL)溶液中，并將混合物攪拌2小時(shí)。用水洗滌混合物，用MgS04干燥，在真空下蒸發(fā)，并且殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(用乙酸乙酯/己烷(30:70)洗脫)，得到為白色固體的-(4-環(huán)己酮)甲基氨基甲酸叔丁酯(6.14g)。將甲基溴化鎂(6mmo1)添加到-70。C的上述酮(0.91g，4.Ommol)的無水THF(100mL)溶液中，并將混合物攪拌1小時(shí)。將該混合物傾倒到2NNH4Cl溶液中，并使用檸檬酸將pH調(diào)節(jié)至7。水相用二氯甲烷(5X100mL)萃取，合并的有機(jī)相用MgS(^干燥，并蒸發(fā)，得到油狀物(lg)，該油狀物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(用乙酸乙酯/己烷(1:l)洗脫)，得到為無色油狀物的極性較低的異構(gòu)體(順-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.42g)，和為白色固體的(反-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.4g)。將(順_4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.42g)溶解于二氯甲烷(lOmL)中，加入TFA(2mL)，并攪拌3小時(shí)。在真空下蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶解于二氯甲烷(lOmL)和濃HCl(lmL)中。蒸發(fā)溶劑，將該物質(zhì)在高真空下干燥過夜。將殘留物溶解于DMF(5mL)和氯仿(3mL)中，加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸(0.28g，l.7,1)、DMAP(O.21g，1.7,1)、HOBT(O.23g，1.7,1)和三乙胺(1.4ml)。0.1小時(shí)后，加入EDCI(1.07g，5.6mmol)，在45。C攪拌2小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(以乙酸乙酯/氯仿(3:1)洗脫)，與二乙醚一起研磨后，得到為白色固體的N-(順-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.34g)。Mp=154-155。C，1！1NMR(300MHz，CDC13)S7.91(d，J=9.3Hz，1H)，7.82(sb，1H);7.46-7.37(m，1H);4.60-4.45和3.50-3.30(m，1H)，3.05和2.91(s+s，3H);2.10-1.00(m，8H)和1.29和1.16ppm(s+s，3H)。使用上述方法，由(反-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯制備并分離出為白色固體的N-(反-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp二175-176。C/HNMR(300MHz，CDCl3)S7.92(d，J=9.0Hz，1H)，7.82(s，1H);7.40(d，J=9.0Hz，1H);4.60-4.45和3.60-3.40(m，1H)，3.02和2.90(s+s，3H);1.90-1.20(m，8H)和1.31卯m(s，3H)。實(shí)施例46和實(shí)施例47N-(順-4-羥基-4-乙基環(huán)己基)-N-甲基-「2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺和N-(反-4-羥基-4-乙基環(huán)己基)-N-甲基-「2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>使用實(shí)施例44和45所描述的方法，用乙基溴化鎂制備題述化合物。分離出為白色固體的N-(順-4-羥基-4-乙基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]_苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp=145-146。C,HNMR(300MHz，CDC13)S7.91(d，J=9.0Hz，lH)，7.82(sb，1H);7.46-7.37(m，1H);4.60-4.45和3.50-3.30(m，1H)，3.05和2.91(s+s，3H)和2.10-0.80ppm(m，13H)。分離出為白色固體的N-(反-4-羥基-4-乙基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp=110-lirC,HNMR(300MHz，CDC13)S7.92(d，J=9.0Hz，lH)，7.82(s，1H);7.40(d，J=9.OHz，1H);4.60-4.45和3.60-3.40(m，1H)，3.00和2.89(s+s，3H)和1.95-0.90卯m(m，13H)。實(shí)施例48N-(順-4-乙炔某-4-羥某環(huán)己某)-N-甲某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺使用實(shí)施例44和45所描述的方法，用乙炔基溴化鎂制備并分離出為白色固體的題述化合物。Mp=160-16rC,HNMR(300MHz，CDC13)S7.92(d，J=9.OHz，1H)，7.83(sb，1H);7.46-7.36(m，1H);4.65-4.50和3.60-3.40(m，1H)，3.03和2.90(s+s，3H);2.60(s，1H)和2.30-1.35ppm(m，8H)。實(shí)施例49和實(shí)施例50N-(順-4-丁-3-烯-1-某-4-羥某環(huán)己某)_N_甲某-「2,1,31-苯并噁二唑_5_羧酰胺和N-(反-4-丁-3-烯-1-某-4-羥某環(huán)R某)-N-甲某-「2，1，3V苯并噁二唑-5-羧鍾使用實(shí)施例44和45所描述的方法，用丁_3_烯_1_基溴化鎂制備題述化合物。分離出為白色固體的N-(順-4-丁-3-烯-1-基-4-羥基環(huán)己基)_N_甲基_[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp=143-144。C,HNMR(300MHz，CDC13)S7.91(d，J=9.3Hz，1H)，7.82-7.79(m，1H);7.46—7.37(m，1H);5.95—5.70(m，1H);5.15—4.90(m，2H);4.60-4.45和3.50-3.30(m，1H)，3.05和2.91(s+s，3H)和2.60-1.10卯m(m，12H)。分離出為白色固體的N-(反-4-丁-3-烯-1-基-4-羥基環(huán)己基)_N_甲基_[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp=145-146。C，1！1NMR(300MHz，CDC13)S7.92(d，J=9.OHz，1H)，7.82(s，1H);7.40(d，J=9.0Hz，lH);5.95-5.80(m，1H);5.12—4.98(m，2H);4.60-4.45和3.60-3.40(m，1H)，3.01和2.90(s+s，3H)以及2.25-1.20ppm(m，12H)。實(shí)施例51N-(反-4-羥某環(huán)己某)_^甲某-「2,1,3>苯并噁二唑-5-羧酰胺將反-4-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(60.6g，0.40mol)和NaHC03(140g)溶解于水(700mL)中。加入乙酸乙酯，使用機(jī)械攪拌器快速攪拌混合物，同時(shí)緩慢加入氯甲酸乙酯(48mL)的乙酸乙酯(200mL)溶液。將混合物攪拌過夜，然后加入乙酸乙酯(1L)和水(500mL)以溶解沉淀。水相以乙酸乙酯(2X500mL)萃取，合并的有機(jī)相用2NHC1洗滌，用Na2S04干燥，并蒸發(fā)溶劑，得到白色的固體(73.7g)。將該物質(zhì)溶解于干燥的THF(600mL)中，并將溶液緩慢(1小時(shí))添加到LiAlH4(29.6g)的THF(600mL)懸浮液中。在20。C下攪拌過夜后，將混合物在冰浴中進(jìn)行冷卻，并緩慢加入氫氧化鈉(77g)的水(50mL)溶液。l小時(shí)后，加入一些寅式鹽，將混合物過濾，并用二氯甲烷洗滌。濾液用MgS04干燥，并在真空下蒸發(fā)，得到為白色固體的反_4-甲氨基環(huán)己醇(45.9g)。將反-4-甲氨基環(huán)己醇(37.lg，O.28mol)、[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酸(42.7g，0.26mol)、DMAP(32g，0.26mol)、HOBT(llg，O.08mol)和三乙胺(54mL)溶解于二氯甲烷(750mL)中，15分鐘后，加入EDCI(100g，0.52mol)，并將混合物回流2小時(shí)。以2NHCl(500mL)和NaHC03溶液(500mL)洗滌混合物，用MgS04干燥，然后在真空下濃縮。殘留物使用乙酸乙酯/氯仿(3:1)作為洗脫劑在硅膠上進(jìn)行色譜分離，與乙酸乙酯一起研磨后，得到為白色固體的題述產(chǎn)物(37g)。Mp=170-171°C，LC-MS，MH+=276,HNMR(300MHz，CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.92(d，J=9.OHz，1H);7.82(s，1H);7.40(d，J=9.OHz，1H);4.60-4.40和3.70-3.40(m，2H);2.99和2.87(s+s，3H);2.20-1.05ppm(s，8H)。實(shí)施例52N-(反-4-羥某環(huán)己某)-N-仏-甲某-「2,1,31_苯并噁二唑_5_羧酰胺使用實(shí)施例51所描述的方法，以LiAlD4代替LiAlH4，來制備題述化合物。Mp=170-17rC,HNMR(300MHz，CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.92(d，J=9.OHz，1H);7.82(s，lH);7.40(d，J=9.OHz，1H);4.60-4.40和3.70-3.40(m，2H)和2.20-1.05ppm(s，8H)。實(shí)施例53N-(反-4-甲氧某環(huán)己某)-N-甲某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺將氫化鈉(0.12g，4.8,1)和甲基碘(1.lmL)依次添加到N_(反+羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.55g，2.Ommol)的DMF(5mL)溶液中，并將混合物在4(TC下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)DMF，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(用乙酸乙酯/氯仿(3:1)洗脫)，得到白色固體(0.42g)。Mp=143-144t:，111NMR(300MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.92(d，J=9.0Hz，1H);7.82(s，1H);7.40(d，J=9.0Hz，1H);4.60-4.40和3.60-3.00(m，2H);3.37和3.29(s+s，3H);2.99和2.88(s+s，3H);2.30-0.95ppm(s，8H)。實(shí)施例54N-(反-4-甲氣某環(huán)R某)-N-甲某-「2，1，3V苯并噁二唑_5_硫羰酰胺將N-(反-4-甲氧基環(huán)己基)-N-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.91g，3.2mmo1)和五硫化磷(1.42g)在甲苯(40mL)中回流3小時(shí)。將混合物冷卻，用2cm的硅膠層進(jìn)行過濾，用二氯甲烷洗滌。蒸發(fā)溶劑，與二乙醚一起研磨，得到黃色的固體(0.11g)。Mp=137-138。CZHNMR(300MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.89-7.83(m，1H);7.58-7.55(m，1H);7.36-7.30(m，1H);5.50-5.40和3.90-3.75和3.50-3.00(m，2H);3.44和3.38(s+s，3H);3.27和3.04(s+s，3H);2.30-0.95ppm(s，8H)。實(shí)施例55N-(順-4-羥某環(huán)氧某)-N-甲某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺將N-(反-4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(1.26g，4.57mmol)、4-硝基苯甲酸(1.50g，9翻l)和三苯基膦(2.36g，9mmo1)溶解于THF(60mL)中。緩慢加入偶氮二甲酸二乙酯(DIAD，1.82g，9mmo1)的THF(3mL)溶液，并將混合物攪拌過夜。用NaHC03溶液(lOOmL)洗滌混合物，水相用乙酸乙酯(2X100mL)萃取，用化2504干燥并濃縮。殘留物使用乙酸乙酯/己烷(3:l到l:1)作為洗脫劑在硅膠柱上進(jìn)行純化，得到為白色固體的4-硝基苯甲酸酯(1.4g)。將該物質(zhì)懸浮于無水甲醇(150mL)中，并加入鈉(0.4g)的無水甲醇(50mL)溶液。在2(TC攪拌1小時(shí)后，用濃HC1將混合物酸化，并在硅膠(10g)上進(jìn)行蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(用氯仿/THF/甲醇(80:17:3)洗脫)，從二氯甲烷/MTBE中結(jié)晶后，得到白色固體(0.67g)。Mp=177_179°C，LC-MS，MH+=276,HNMR(300MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.91(d，J=9.6Hz，lH);7.82(s，lH);7.40(d，J=9.6Hz，lH);4.65-4.48和4.17—3.92和3.55—3.37(m，2H);3.05和2.91(s+s，3H);2.22-1.25ppm(s，8H)。實(shí)施例56N-甲某-N-「反-4-(2H-四唑_2_某)環(huán)己某V「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺將N-(順-4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.28g，1.0,1)、1H-四唑(0.14g，2mmo1)和三苯基膦(0.52g，2翻l)溶解于THF(25mL)中，緩慢加入DIAD(0.40g，2mmo1)的THF(5mL)溶液，將混合物攪拌3小時(shí)。將混合物在真空下蒸發(fā)，殘留物在硅膠柱上純化(用乙酸乙酯/己烷/氯仿(35:50:15)作為洗脫劑，然后用甲苯/丙酮(80:20)洗脫)，從二氯甲烷/MTBE/己烷中結(jié)晶后，得到白色結(jié)晶產(chǎn)物(0.06g)。Mp=172-175。C/HNMR(300MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.49(sb，1H)，7.94(d，J=9.3Hz，1H);7.86(s，1H);7.43(d，J=9.3Hz，1H);4.85-4.60和3.75-3.60(m，2H);3.10-2.90(m，3H);2.50-1.80ppm(s，8H)。實(shí)施例57N-(反-4-疊氮某環(huán)己某)-N-甲某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺將DIAD(2.OmL，lOmmol)的THF(5mL)溶液緩慢添加到冷卻的(-25。C)N-(順-4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.55g，2.Ommol)、疊氮磷酸二苯酯(2.2ml，10,1)和三苯基膦(2.62g，10,1)的THF(50mL)溶液中，并將混合物在-25。C攪拌2小時(shí)，在2(TC攪拌3小時(shí)。加入水(40mL)，用乙酸乙酯(2X100mL)萃取。合并的有機(jī)相用MgS04干燥，在真空下濃縮，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(用乙酸乙酯/己烷/氯仿(2:1:1)洗脫)，與二乙醚研磨后得到為白色固體的產(chǎn)物(0.29g)。Mp=149-150°C，工HNMR(300MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.92(d，J=9.3Hz，lH);7.82(s，lH);7.40(d，J=9.3Hz，lH);4.60-4.40和3.60-3.10(m，2H);2.99和2.88(s+s，3H);2.20-1.10ppm(s，8H)。實(shí)施例58N-(反_4-氨某環(huán)己某)-N-甲某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺將N-(反-4-疊氮環(huán)己基)-N-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.18g，0.6,1)溶解于吡啶(4mL)中，加入Ph3P(0.26g，1.0,1)，并且混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。緩慢加入濃氨水溶液(6mL)，將混合物在2(TC攪拌2小時(shí)后，在真空下進(jìn)行蒸發(fā)，粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行純化(用氯仿/甲醇/三乙胺(90:10:l)洗脫)，與二乙醚研磨后，得到白色固體(0.067g)。Mp=145-146。C，1！1NMR(300MHz，DMS0+CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.93(d，J=8.7Hz，lH);7.82(s，lH);7.41(d，J=8.7Hz，1H);4.60-4.50和3.55-3.35和2.80-2.55(m，502H);3.00和2.88(s+s，3H);2.10-0.90ppm(s，8H)。實(shí)施例59和實(shí)施例60N-(順-3-羥某環(huán)己某)-N-甲某-「2,1,31-苯并噁二唑_5_羧酰胺和N-(反_3_羥某環(huán)R某)-N-甲某-「2，1，3V苯并噁二唑-5-羧酰胺使用實(shí)施例51所描述的方法，由(3-氧代環(huán)己基)氨基甲酸芐酯制備題述化合物。通過硅膠色譜法，用乙酸乙酯/氯仿(3:1)洗脫，分離出順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體。極性較低的異構(gòu)體卿=159-16(TC，111NMR(300MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.90(d，J=9.3Hz，lH);7.83(s，lH);7.41(d，J=9.3Hz，1H);4.95-4.80和4.37-3.95(m，2H);2.99和2.87(s+s，3H);2.20-1.25ppm(s，8H)。極性較高的異構(gòu)體:mp=13H32。C，丄HNMR(300MHz，CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.92(d，J=9.0Hz，1H);7.83(s，1H);7.41(d，J=9.OHz，1H);4.65-4.50和3.90-3.37(m，2H);3.02和2.89(s+s，3H);2.20-1.00ppm(s，8H)。實(shí)施例61N-甲某_^(3-氧代環(huán)己某)-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺將N-(3-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.38g，1.38mmo1)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入PCC(3g)，并將混合物在2(TC下攪拌3小時(shí)。在硅膠上蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(用乙酸乙酯/氯仿(3:l)洗脫)，與二乙醚一起研磨后，得到為白色固體的題述產(chǎn)物(0.19g)。Mp=164-165"ZhNMR(300MHz，CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.93(d，J=9.3Hz，1H);7.84(s，1H);7.40(d，J=9.3Hz，1H);4.90-4.67和4.00-3.75(m，1H);3.00(sb，3H);2.71—1.30ppm(s，8H)。實(shí)施例62N-甲某-N-(3,3-二氟代環(huán)己某)-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺使用實(shí)施例40所描述的制備方法來制備題述化合物。Mp=119-120°C，^NMR(300MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.93(d，J=9.0Hz，lH);7.84(s，lH);7.41(d，J=9.0Hz，lH);4.80-4.60和3.85-3.70(m，1H);2.94(sb，3H);2.40—1.25ppm(s，8H)。實(shí)施例63N-(2-羥某環(huán)己某)-N-甲某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺51<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>使用實(shí)施例51所描述的方法由(2-氧代環(huán)己基)氨基甲酸芐酯制備題述化合物。只觀察到一種異構(gòu)體。Mp=148-149°C，^NMR(300MHz，CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.92-7.86(m，2H);7.51-7.46(m，1H);4.50-4.38和3.75-3.35(m，2H);3.05和2.94(s+s，3H);2.42—1.00ppm(s，8H)。實(shí)施例64N-甲某_^(2-氧代環(huán)己某)-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺使用實(shí)施例61所描述的方法由N-(2-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺制備題述化合物。Mp=144-145。C，111NMR(300MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.94-7.74(m，2H);7.53—7.30(m，1H);5.30-5.20和4.20-4.10(m，lH);3.04和2.94(s+s，3H);2.62—1.50ppm(s，8H)。實(shí)施例65N-甲某-N-(2,2-二氟代環(huán)己某)-「2,1,3卜苯并噁二唑_5_羧酰胺使用實(shí)施例40所描述的制備方法制備題述化合物。Mp=101-102°C，力NMR(300MHz，CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.95-7.77(m，2H);7.48(m1H);5.10-4.90和3.80-3.60(m，1H);3.17和3.03(s+s，3H);2.30-1.10ppm(s，8H)。實(shí)施例66和實(shí)施例67N-(2-羥某四氡-2H-吡喃-4-某)-「2,1,31-苯并噁二唑_5_羧酰胺和N-(2-氧代四氫-2H-吡喃-4-某)-「2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>在0。C下，將[2，1，3]-苯并噁二唑-5-?；?1.82g，lOmmol)的二氯甲烷(20mL)溶液緩慢添加到3-氨基戊烷-l，5-二醇(2.38g，20mmo1)(Helv.Chim.Acta1964,47(8)，2145-2153)和三乙胺(4mL)的二氯甲烷(30mL)溶液中，并將混合物攪拌1小時(shí)。加入甲醇(30mL)和4N碳酸鉀溶液(20mL)的混合液，并攪拌3小時(shí)。在硅膠上蒸發(fā)該混合物，通過硅膠色譜法進(jìn)行純化(用乙酸乙酯/氯仿/甲醇(60:30:IO)洗脫)，從二氯甲烷/乙酸乙酯/二乙醚中結(jié)晶后，得到為白色固體的N-(l，5-二羥基戊基-3-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(Mp:87-88。C)。將N-(1，5-二羥基戊基-3-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.5g，1.9mmo1)懸浮于氯仿(20mL)中，加熱到45°C，并加入過碘烷(periodinane)(戴其jf_馬丁試齊U(DessMartinreagent);1.6g)并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物在硅膠上進(jìn)行蒸發(fā)，通過色譜法進(jìn)行純化(用乙酸乙酯/氯仿(60:40)洗脫)，與二乙醚研磨后，得到為兩種組份中的極性較低(Rf:0.55)的且為白色固體的N-(2-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.12g)。Mp=91-92。C，工HNMR(300MHz，CDC13)S8.22(s，lH);7.96—7.81(m，2H);7.10—7.00和6.40—6.05(m，2H);4.65-4.40(m，1H);4.15-3.70(m，2H)和2.15-0.60卯m(m，4H)。極性較高的組分(Rf:0.45;0.035g)被鑒定為N_(2_氧代四氫_2H_吡喃-4-基)-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp=157-158。C/HNMR(300MHz，CDC13)S8.42-8.36(m，1H);7.95-7.86(m，2H);7.74-7.66(m，1H);4.77-4.36(m，3H);3.02(dd，J=7.2禾口17.7Hz，1H);2.72(dd，J=4.5禾口17.7Hz，1H)和2.38—2.07ppm(m，2H)。實(shí)施例68N-甲某_N-(2-氣代四氫-2H-吡喃_4_某)-「2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺將5，6-二氫-2H-吡喃-2-酮(l.Og，lO.2mmo1)溶解于3mL33%的甲胺的乙醇溶液中，并加熱到55t:過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶解于甲醇(20mL)和濃HC1(20mL)中，并將混合物在95t:加熱2.5小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘留物溶解于THF(20mL)、二氯甲烷(20mL)和三乙胺(3mL)中，并加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-?；?2.Og，llmmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。將混合物攪拌O.75小時(shí)后，用INHC1和濃NaHC03溶液洗滌混合物，用硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。殘留物在硅膠柱上進(jìn)行純化(使用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(70:20:10))，從二氯甲烷/甲醇中結(jié)晶后，得到為白色固體的N-甲基-N-(2-氧代四氫-2H-吡喃-4-基)-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.21g)。Mp=169-171°C，^NMR(300MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.97(d，J=9.0Hz，lH);7.90(s，lH);7.40(d，J=9.0Hz，lH);5.10-4.40(m，3H);3.01(s，3H);3.00-2.74(m，2H)和2.60-2.10ppm(s，2H)。實(shí)施例69N_(2-羥某四氡-2H-吡喃_4_某)_N_甲某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺在室溫下，向N-(l，5-二羥基戊基-3-基)-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(見實(shí)施例66;0.9g，3.4,1)的氯仿(20mL)懸浮液中滴加乙酸酐(3mL)和吡啶(3mL)的溶液，并將混合物攪拌2小時(shí)。加入氯仿(50mL)，用INHC1和飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌混合物，用MgS(^干燥并蒸發(fā)。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(用乙酸乙酯/氯仿(3:2)洗脫)，得到為淺黃色固體的N-(l，5-二乙酰氧戊基_3-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。向前述二乙酸酯(2.4g，6.8,1)的DMF(40mL)溶液中添加氫化鈉(0.49g，20mmo1)，將混合物在室溫下攪拌0.25小時(shí)。加入甲基碘(1.OmL)，將混合物在6(TC加熱0.5小時(shí)，并蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解于氯仿(100mL)中，用INHC1和飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，用MgS04干燥并蒸發(fā)。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，得到為淡棕色油狀物的N-(l，5-二乙酰氧戊基-3-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。向N-(l，5-二乙酰氧戊基-3-基)-N-甲基_[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺(1.37g，3.8mmo1)的甲醇(10mL)溶液中添加10mL3N碳酸鉀溶液，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在真空下蒸發(fā)甲醇，并將殘留物溶解于氯仿(100mL)中，用1NHC1和飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，用MgS(^干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(用乙酸乙酯/氯仿/甲醇(1:1:8%)洗脫)，與二乙醚一起研磨后，得到為淡黃色固體的二醇(0.42g)。Mp=90-9rc。如實(shí)施例66和67所述，使N-(l，5-二羥基戊基_3_基)_N_甲基-[2，1，3]_苯并噁二唑-5-羧酰胺與過碘烷反應(yīng)，得到為淡黃色固體的N-(2-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-N-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp《9(TC，111NMR(300MHz，CDC13)S7.92(d，J=9Hz，lH);7.85(s，1H)，7.41(d，J=9Hz，1H);6.40-6.05(m，1H);5.20-4.75(m，1H);4.20-3.60(m，3H)，3.10-2.80(m，3H)和2.25-1.50卯m(m，4H)。實(shí)施例70N，N-二甲基甘氨酸反-4-「(2，l，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]環(huán)己酯鹽酸鹽向N-(反-4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.55g，2.0,1)的DMF(10mL)溶液中添加N，N-二甲基甘氨酸(0.52g，5.Ommol)、DMAP(0.244g，2.Ommol)、H0BT(0.27g，2.Ommol)禾PEDCI(1.15g，6.lmmol)，并將混合物在45。C加熱過夜。在真空下蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶解于氯仿(lOOmL)中，用水洗滌，用MgS04干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(用乙酸乙酯/氯仿/甲醇(i:i:10%)洗脫)，得到白色固體，mp=174-175°C。將產(chǎn)物溶解于處于二氧雜環(huán)己烷中的4NHC1中，然后蒸發(fā)至干，得到鹽酸鹽。Mp=252-253。C，1！1NMR(300MHz，020，2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.03-7.99(m，2H)，7.52-7.49(m，1H)，4.43—4.34(m，0.5H)，4.10禾P4.03(s，3H)，3.60—3.40(m，0.5H)，3.02-2.91(m，9H)和2.22—1.20ppm(m，8H)。實(shí)施例71L-丙氡酸反-4_「(2，1，3-苯并噁二唑_5_某羰某)(甲某)氡某]環(huán)R酯鹽酸鹽向N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(0.38g，2.0,1)的氯仿(20mL)溶液中添加CDI(0.32g，2mmo1)，并將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。加入N-(反_4-羥基環(huán)己基)_N_甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.55g，2.Ommol)，并將混合物攪拌過夜。加入水(50mL)和硫酸(調(diào)節(jié)pH為2)，用二氯甲烷(2X70mL)萃取。合并的有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液(50mL)洗滌，用NS04干燥并蒸發(fā)。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(用乙酸乙酯/己烷(70:30)洗脫)，得到為泡沫狀物的產(chǎn)物(0.55g)。將該物質(zhì)溶解于氯仿(20mL)中，加入TFA(3mL)，并將混合物攪拌l小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，加入氯仿(30mL)和處于二氧雜環(huán)己烷中的4NHCl(3mL)。蒸發(fā)溶劑，得到為無色油狀物的題述化合物，將該油狀物靜置凝固，得到低熔點(diǎn)的固體(0.59g)。丄HNMR(300MHz，D20，2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.03-7.98(m，2H)，7.52-7.49(m，1H)，4.94-4.64(m，1H)，4.43—4.34(m，0.5H)，4.20—4.10和4.10—4.00(q，J=7.2Hz，1H)，3.60-3.44(m，0.5H)，3.01和2.90(s，3H)，以及2.20-1.20(m，8H)，1.55和1.45卯m(d，J=7.2Hz，3H)。實(shí)施例72N-(R)-四氫呋喃-3-某-「2，1，3V苯并噁二唑_5_羧酰胺以與實(shí)施例1所描述的制備方法相似的方法，由中間體2和(R)-(+)_四氫_3-呋喃胺對甲苯磺酸鹽制備題述化合物。從二乙醚/乙酸乙酯中重結(jié)晶后，分離出為白色固體的題述化合物。Mp=157-158。C,HNMR(300MHz，CDC13)S8.20(s，1H)，7.92(dd，J=1.2和9.3Hz，1H)，7.82(dd，J=1.2和9.3Hz，1H)，6.48(brs，1H)，4.60—4.64(m，1H)，4.10-3.80(m，4H)，2.50-2.38(m，1H)，2.03-1.94ppm(m，1H)。實(shí)施例73N-甲某-N-(R)-四氡呋喃-3_某-「2,1,31-苯并噁二唑_5_羧酰胺使用實(shí)施例16所描述的方法由N-(R)-四氫呋喃-3-基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺制備題述化合物。分離出為淡黃色油狀物的題述化合物。^NMR(300MHz，CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.93(d，J=9.3Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.42(d，J=9.3Hz，1H)，5.5-5.25(m，0.5H)，4.56-4.30(m，0.5H)，4.18-3.5(m，4H)，3.16-2.90(brs，3H)，2.52-1.90ppm(m，2H)。實(shí)施例74甘氡酸反_4-「(2，1，3-苯并噁二唑-5-某羰某)(甲某)氡某]環(huán)R酯鹽酸鹽按實(shí)施例71所描述的方法，由N-(反-4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺制備并分離出為灰白色固體的題述化合物。Mp=245-246°C(分解點(diǎn)(dec)),HNMR(300MHz，020，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.05(d，J=9.3Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.51(dd，J=2.5禾P9.3Hz，1H)，4.98—4.64(m，1H)，4.48—4.37和3.60—3.44(m，共1H)，3.92和3.82(s，共2H)，3.02和2.92(s，共3H)，2.03-1.20卯m(m，8H)。實(shí)施例75N-2_(4-嗎啉某)乙某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺使用實(shí)施例1所描述的方法，由中間體1和4-(2-氨基乙基)嗎啉制備并分離出為白色結(jié)晶固體的題述化合物。Mp=145-148。C,HNMR(300MHz，CDC13)S8.19(brs，1H)，7.93(dd，J=1.2禾口9.3Hz，1H)，7.85(dd，J=1.5禾口9.3Hz，1H)，6.92(brs，1H)，3.77-3.73(m，4H)，3.62-3.56(m，2H)，2.64(t，J=5.8Hz，2H)，2.55-2.5lppm(m，4H)。實(shí)施例76N-甲某_N-2-(4-嗎啉某)乙某-「2，1，3V苯并噁二唑_5_羧酰胺鹽酸鹽使用實(shí)施例16所描述的方法，由N-2_(4-嗎啉基)乙基_[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺制備題述化合物。分離出為灰白色固體的鹽酸鹽。Mp=210-212°C，工HNMR(300MHz，D20)S8.12(s，1H)，8.05(d，J=9.4Hz，1H)，7.59(d，J=7.4Hz，1H)，4.57-4.18(m，2H)，4.03(t，J=6.3Hz，2H)，4.00—3.40(m，6H)，3.59(t，J=6.3Hz，2H)，3.13ppm(s，3H)。實(shí)施例77N-甲某-N-四氡-2H-吡喃_4_某-「2,1,3卜苯并噁二唑_5_硫代酰胺使用實(shí)施例54所描述的方法，由N-甲基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺制備并分離出為黃色固體的題述化合物。Mp=174-175t:/HNMR(300MHz，CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.89和7.86(dd，J=1.2和9.3Hz，共1H)，7.58(d，J=1.2Hz，1H)，7.36和7.33(dd，J=1.5和9.3Hz，共1H)，5.78-5.64(m，0.5H)，4.20-3.04(m，2.5H)，3.63-3.55(m，1H)，3.48和3.08(s，共3H)，3.20-3.14(m，1H)，2.17-1.54ppm(m，4H)。實(shí)施例78L-纈氡酸反-4-「(2，1，3-苯并噁二唑_5-某羰某)(甲某)氡某]環(huán)R酯鹽酸鹽使用實(shí)施例71所描述的方法，由N-(反-4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺制備并分離出為白色固體的題述化合物，。Mp=257-258°C(分解點(diǎn))，^NMR(300MHz,D20，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.06-7.93(m，2H)，7.53-7.47(m，1H)，4.94-4.70(m，1H)，4.43-4.35和3.60-3.46(m，共1H)，4.00和3.89(d，J=3.6Hz，共1H)，3.02和2.91(s，共3H)，2.43-1.62(m，8H)，1.40-1.20(m，1H)，1.10-0.92卯m(m，6H)。實(shí)施例79N，N-二甲某甘氡酸反-4-「(2，1，3-苯并噁二唑_5_某羰某)(甲某)氡某y1_甲在(TC下，向N-(反-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.7g，2.4翻l)的氯仿(lOmL)溶液中添加二甲基苯胺(0.44g，3.6mmo1)，接著添加氯乙酰氯(0.23mL，2.9mmol)，將混合物加熱到室溫，并攪拌過夜。用INHC1和碳酸氫鈉溶液洗滌反應(yīng)混合物，用MgS04干燥并蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(用乙酸乙酯/氯仿(5:2)洗脫)，得到氯乙酰加合物。將二甲胺(3mL33%的乙醇溶液)添加到上述產(chǎn)物(0.275g，0.75mmol)的氯仿(15mL)溶液中，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)濃縮，殘留物在氯仿與水之間進(jìn)行分配，用碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)層，用MgS(^干燥并蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離而純化(用乙酸乙酯/氯仿/甲醇(1:1.5:7%)洗脫)。通過向上述產(chǎn)物的氯仿溶液中添加處于二氧雜環(huán)己烷中的4NHC1的混合物，來制備鹽酸鹽。在真空下除去溶劑，產(chǎn)物從甲醇/二乙醚中重結(jié)晶，得到為灰白色固體的題述化合物(0.13g)。Mp=201-202t:，1！1NMR(300MHz，020，2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.07(d，J=9.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.53(d，J=9.3Hz，1H)，4.45-4.37和573.63-3.50(均為m，共1H)，4.09和4.OO(均為s，共2H)，3.05、3.00、2.95和2.91(均為s，共9H)，2.40-1.56(m，8H)，1.69和1.63卯m(均為s，總共3H)。實(shí)施例80N-甲某-N-四氡-2H-吡喃_4_某甲某-「2,1,3V苯并噁二唑_5_羧酰胺將四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酉旨(5mL，40.0,1)添加到甲胺的THF(30mL)溶液中(甲胺是通過加熱鹽酸甲胺和氫氧化鈉顆粒而得到的)中，并使混合物在氧彈反應(yīng)器(bombreactor)中l(wèi)l(TC下加熱過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶解于THF(100mL)中，加入LiAlH4(4.6g，121,1)，將混合物在7(TC加熱1小時(shí)。將混合物冷卻到(TC，加入濃NaOH溶液，并蒸發(fā)THF。向殘留物中添加氯仿(100mL)，過濾除去得到的固體，濾液在真空下進(jìn)行濃縮，得到為淡棕色油狀物的N-甲基-N-四氫-2H-吡喃-4-基甲胺。將上述胺(lg，7.8mmo1)溶解于二氯甲烷(50mL)中，緩慢加入三乙胺(4mL)和[2，1，3]-苯并噁二唑-5_碳酰氯(1.7g，9.3mmo1)的二氯甲烷(20mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，用1NHCl(20mL)和飽和的碳酸氫鈉溶液(20mL)洗滌混合物，用MgS04干燥并蒸發(fā)濃縮。剩余物通過硅膠色譜法進(jìn)行純化(用乙酸乙酯/氯仿(3:1)洗脫)，得到為淡棕色油狀物的題述化合物。力NMR(300MHz，CDCl3，2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.93(d，J=9.3Hz，1H)，7.83(brs，1H)，7.38-7.45(m，1H)，4.10-3.90(m，2H)，3.52-3.20(m，4H)，3.13和3.05(均為s，共3H)，2.18-1.80(m，1H)，1.73—1.40卯m(m，4H)。實(shí)施例81甘氡酸反-4-「(2，1，3_苯并噁二唑-5-某羰某)(甲某)氡某甲某環(huán)R酯鹽艦將N-(反-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-N-甲基_[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺(0.49g，2.0mmo1)懸浮于THF(40mL)中，并加入二甲基苯胺(0.3mL，2.2mmo1)。將混合物在70。C加熱0.1小時(shí)，然后加入溴乙酰溴(0.2mL，2.4mmo1)，在70。C攪拌3小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，然后加入氯仿(50mL)，用水(50mL)、lNHC1(25mL)和飽和的碳酸氫鈉溶液(25mL)洗滌。有機(jī)相用MgS04干燥并蒸發(fā)濃縮，殘留物在硅膠上進(jìn)行分離色譜而純化(用乙酸乙酯/氯仿(1:1)洗脫)，得到為白色固體的溴乙酰衍生物(0.63g，76%;Mp=133-134°C)。向上述乙酰溴(0.61g，1.5mmo1)的DMF(8mL)溶液中添加疊氮化鈉(0.59g，9mmo1)，并將混合物在5(TC加熱3小時(shí)。在真空下除去DMF，殘留物在氯仿與水之間進(jìn)行分配。用1NHCl和飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌氯仿萃取物，用MgS04干燥并蒸發(fā)濃縮，得到所需的疊氮化物。向該物質(zhì)(0.56g，1.5,1)中加入吡啶(5mL)和三苯基膦(0.63g，2.4mmo1)，并將混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)，然后加入濃氫氧化銨溶液(10mL)，在室溫下再攪拌2小時(shí)。在真空下除去吡啶，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離而純化(用乙酸乙酯/己烷(i:i)洗脫，然后用氯仿/甲醇/三乙胺(90:io:3)洗脫)，得到為黃色固體的甘氨酸反_4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]-l-甲基環(huán)己酯(0.42g)。按先前所描述的方法制備并分離出為白色固體的鹽酸鹽。Mp=188-189°C。^NMR(300MHz，D20，2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.05(d，J=9.3Hz，151H)，7.99(s，1H)，7.50(d，J=9.3Hz，1H)，4.45-4.37和3.63-3.50(均為m，共1H)，3.84和3.71(均為s，共2H)，3.03和2.93(均為s，共3H)，2.40-1.56(m，8H)，1.66和1.59卯m(均為s，共3H)。II.牛物學(xué)方法實(shí)施例82體內(nèi)電牛理學(xué)根據(jù)下述方法，在麻醉的動(dòng)物體內(nèi)測試本發(fā)明的化合物的電生理學(xué)作用。通過使用漢密爾頓注射泵施用苯巴比妥而使動(dòng)物維持為麻醉狀態(tài)。將剌激電極和記錄電極分別插入海馬的穿通纖維和齒狀回中。一旦植入電極，使用3/分鐘傳遞給所述剌激電極的單相脈沖(脈沖持續(xù)時(shí)間為100i!s)即可得到由誘發(fā)反應(yīng)產(chǎn)生的穩(wěn)定基線。監(jiān)測場EPSPs，直到獲得穩(wěn)定的基線(約20-30分鐘)，然后腹膜內(nèi)注射測試化合物的溶液并記錄誘發(fā)場電位。給藥以后持續(xù)記錄誘發(fā)電位約2小時(shí)或者直至所述場EPSP的振幅回歸基線。在后一種情況下，通常還用合適劑量的相同測試化合物進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥。實(shí)施例83對右旋苯丙胺菊l激的運(yùn)動(dòng)的抑制作用將體重為25-30gm的雄性CD1小鼠放進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，并使其適應(yīng)至少30分鐘。將各小鼠放置到具有紅外光束陣列的測試圍欄中，所述紅外光束陣列能夠自動(dòng)監(jiān)測動(dòng)物的活動(dòng)。使小鼠在測試圍欄中習(xí)慣20分鐘，然后回到它們固定的籠中。經(jīng)腹膜內(nèi)給小鼠服用處于合適的賦形劑中的測試化合物，5分鐘后注射右旋苯丙胺。注射右旋苯丙胺IO分鐘后，測試小鼠的自主活動(dòng)，持續(xù)總共15分鐘。用計(jì)算機(jī)收集數(shù)據(jù)并表示為"隨機(jī)運(yùn)動(dòng)單位"。通過比較用所述測試化合物處理的組和用所述賦形劑處理的對照組來分析所有的數(shù)據(jù)。通過遵循鄧尼特t-檢驗(yàn)(Dunnet'st-test)的ANOVA來進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中，P小于0.05被認(rèn)為是差異顯著。盡管已經(jīng)參考特定方法和實(shí)施方式描述了本發(fā)明，但是應(yīng)當(dāng)理解的是，可以在不背離本發(fā)明的情況下進(jìn)行各種修改。59權(quán)利要求一種化合物，該化合物為化學(xué)式如下的物質(zhì)或者該物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、或多晶型物其中W為氧、硫或CH＝CH；X、Y和Z獨(dú)立地選自由-N或-CR所組成的組，其中R為H、-Br、-Cl、-F、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-NR12、或者未取代的或取代的-C1-C6的支鏈或非支鏈烷基，其中R1為H、或者未取代的或取代的-C1-C6的支鏈或非支鏈烷基，F(xiàn)＝O或S，A為H、未取代的或取代的-C1-C6的支鏈或非支鏈烷基、未取代的或取代的-C2-C6的支鏈或非支鏈烯基、未取代的或取代的-C2-C6的支鏈或非支鏈炔基、未取代的或取代的-C3-C7的環(huán)烷基、未取代的或取代的-C3-C7的烷基環(huán)烷基、未取代的或取代的芳基或雜環(huán)、未取代的或取代的烷基芳基、或者未取代的或取代的烷基雜環(huán)；n＝0、1、2、3、4、5或6；為未取代的或取代的-C3-C7的環(huán)烷基、未取代的或取代的-C4-C7的氮雜環(huán)烷基、未取代的或取代的-C7-C10的二環(huán)烷基、未取代的或取代的-C7-C10的氮雜二環(huán)烷基、未取代的或取代的芳基、或者未取代的或取代的雜環(huán)；B為-C＝、C-Ra、O、N、S、C＝O、S＝O或SO2；Ra為H、鹵素(優(yōu)選F)、OH、O-烷基、氰基、或者未取代的或取代的并任選地與D形成C3-C7的環(huán)烷基基團(tuán)的-C1-C6的烷基；以及當(dāng)B為O、S、C＝O、S＝O或SO2時(shí)，不存在D，或者當(dāng)B為-C＝、-C-Ra或N時(shí)，如果存在D，則D結(jié)合于B，并且D為H、鹵素(優(yōu)選F)、ORb、未取代的或取代的并任選地與Ra形成C3-C7的環(huán)烷基基團(tuán)的-C1-C6的支鏈或非支鏈烷基、未取代的或取代的-C2-C6的支鏈或非支鏈烯基、未取代的或取代的-C2-C6的支鏈或非支鏈炔基、未取代的或取代的-C3-C7的環(huán)烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜環(huán)、未取代的或取代的-C2-C7的羧基烷基、未取代的或取代的羧基芳基、未取代的或取代的羧基雜芳基、未取代的或取代的-C1-C7的磺?；榛⑽慈〈幕蛉〈幕酋；蓟⒒蛘呶慈〈幕蛉〈幕酋；s芳基，或者當(dāng)B為-C-Ra時(shí)，Ra和D任選地與B形成＝N-Rc或＝N-ORc基團(tuán)，其中Rc為H、或者未取代的或取代的C1-C7的烷基基團(tuán)；以及Rb為H、未取代的或取代的-C1-C7的支鏈或非支鏈烷基基團(tuán)、或者未取代的或取代的-C2-C7的酰基基團(tuán)。F2008800235724C00011.tif,F2008800235724C00012.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為化學(xué)式如式II的物質(zhì)或者該物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或多晶型物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中A為未取代的或取代的-Q-Ce的支鏈或非支鏈烷基、或者未取代的或取代的_C3-C7的環(huán)烷基；n為0、l、2或3;以及B為C-Ra、C=0或0;Ra為H、OH、烷基或F;以及不存在D，或者當(dāng)Ra為H或烷基時(shí)，D為H或0H，或者當(dāng)Ra為F時(shí)，D為F。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為化學(xué)式如式III的物質(zhì)或者該物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或多晶型物其中A為取代的或未取代的Q-Ce的烷基；B為C-Ra、0或C=0;Ra為H、F、-OH或烷基；以及當(dāng)B為0時(shí)，不存在D，當(dāng)Ra為H或烷基時(shí)，D為H或0H，或者當(dāng)Ra為F時(shí)，D為F。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為化學(xué)式如式IV的物質(zhì)或者該物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或多晶型物其中A為取代的或未取代的Q-Ce的烷基，n為0、1或2。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為化學(xué)式如式V的物質(zhì)或者該物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或多晶型物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A為取代的或未取代的Q-Ce的烷基，W為H、F或c「c;的烷基，R2為H、F、CN、取代的或未取代的雜環(huán)、或者0R3，R3為H、取代的或未取代的C「Ce的烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為化學(xué)式如式VI的物質(zhì)或者該物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或多晶型物其中A為取代的或未取代的C「Ce的烷基，R為H、或c「c;的烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為化學(xué)式如式VII的物質(zhì)或者該物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或多晶型物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中B為C-Ra、0或C=0;Ra為H、F、-OH或烷基；以及當(dāng)B為0時(shí)，不存在D，當(dāng)Ra為H或烷基時(shí)，D為H或0H，或者當(dāng)Ra為F時(shí)，D為F。8.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，該化合物為化學(xué)式如式VIII的物質(zhì)或者該物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或多晶型物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中B為C-Ra、0或C=0;Ra為H、F、-OH或烷基；以及當(dāng)B為0時(shí)，不存在D，當(dāng)Ra為H或烷基時(shí)，D為H或0H，或者當(dāng)Ra為F時(shí)，D為F。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為化學(xué)式如式IX的物質(zhì)或者該物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或多晶型物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中A為取代的或未取代的Q-Ce的烷基，W為H、或者c「c;的烷基，R2為H、或者取代的或未取代的C「Ce的烷基，R3為H、或者取代的或未取代的C「Ce的烷基，R4為H、或者取代的或未取代的C「Ce的烷基。10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物為N-環(huán)己基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-環(huán)戊基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(反-4-氰基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-甲基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N_甲基_N_(4_氧代環(huán)己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(反-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(反-4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，所述化合物為N，N-二甲基甘氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]環(huán)己酯鹽酸鹽，L-丙氨酸反_4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]環(huán)己酯鹽酸鹽，L-纈氨酸反_4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]環(huán)己酯鹽酸鹽，N，N-二甲基甘氨酸反_4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]-1-甲基環(huán)己酯鹽酸鹽，甘氨酸反_4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]-1-甲基環(huán)己酯鹽酸鹽，甘氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]環(huán)己酯鹽酸鹽。12.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物為N-環(huán)庚基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(4，4-二甲基環(huán)己基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-甲基-N-螺[2.5]辛-6-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-環(huán)丁基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-環(huán)己基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-環(huán)戊基_[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-環(huán)丁基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(順-4-氰基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-D3-甲基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(四氫-2H-吡喃-3-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-3-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-乙基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-環(huán)己基-N-乙基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(環(huán)己基甲基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-苯甲基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-甲基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-甲基-N-吡啶-3-基_[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-甲基-N-苯基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-環(huán)丙基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-四氫普吡喃-4-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，4-[([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，N-甲基-N-哌啶-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺鹽酸鹽，N-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基)-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(l-乙?；哙?4-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(l-甲?；哙4-基)-^甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-甲基-N-甲磺?；鵠哌啶-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-甲基-N--(四氫-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噻二唑-5-羧酰胺，N-甲基-N--(四氫-2H-噻喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-甲基-N-(1-氧化四氫-2H-噻喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-甲基-N-(1，1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-甲基-N--四氫-2H-吡喃-4-基喹喔啉-6-羧酰胺，N-[4-(羥基亞氨基)環(huán)己基]-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-[4-(甲氧基亞氨基)環(huán)己基]-N-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(4，4-二氟代環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N_(4-氟代環(huán)己-3-烯-1-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(反-4-羥基環(huán)己基)_[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(反-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(順-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-N-甲基-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(順-4-羥基-4-乙基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(反-4-羥基-4-乙基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(順-4-乙炔基-4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(順-4-丁-3-烯-1-基-4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑_5_羧酰胺，N-(反-4-丁-3-烯-1-基-4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(反-4-羥基環(huán)己基)_N-D3-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(反-4-甲氧基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(反-4-甲氧基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑_5-硫羰酰胺，N-(順-4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-甲基-N-[反-4-(2H-四唑-2-基)環(huán)己基]-[2，l，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(反-4-疊氮基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(反-4-氨基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(順-3-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(反-3-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-甲基-N-(3-氧代環(huán)己基)_[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-甲基-N-(3，3-二氟代環(huán)己基)_[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(2-羥基環(huán)己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-甲基-N-(2-氧代環(huán)己基)_[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-甲基-N-(2，2-二氟代環(huán)己基)_[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(2-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N_(2-氧代四氫-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-甲基-N-(2-氧代四氫-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(2-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-(R)-四氫呋喃-3-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-甲基-N-(R)-四氫呋喃-3-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-2-(4-嗎啉基)乙基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，N-甲基-N-2-(4-嗎啉基)乙基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺鹽酸鹽，N-甲基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-硫羰酰胺，N-甲基-N-四氫-2H-吡喃-4-基甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。13.—種藥物組合物，該藥物組合物含有有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中的任意一項(xiàng)所述的化合物與藥學(xué)上可接受的載體、添加劑或賦形劑的組合。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中，所述化合物占所述組合物的約0.5-75重量％，以及所述載體、添加劑或賦形劑占所述組合物的約25-95.5重量％。15.—種用于治療哺乳動(dòng)物受試者的方法，其中，所述受試者患有谷氨酸功能低下的病癥、興奮性突觸的數(shù)量或強(qiáng)度不足、或者DL-a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體的數(shù)量不足，從而導(dǎo)致記憶或其它認(rèn)知功能受損，該方法包括給所述受試者施用處于藥學(xué)上可接受的載體中的有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物。16.—種用于治療哺乳動(dòng)物受試者的方法，其中，所述受試者患有谷氨酸功能低下的病癥、興奮性突觸的數(shù)量或強(qiáng)度不足、或者DL-a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體的數(shù)量不足，從而出現(xiàn)皮質(zhì)/紋狀體失衡，導(dǎo)致精神分裂癥或精神分裂癥樣行為，該方法包括給所述受試者施用處于藥學(xué)上可接受的載體中的有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物。17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述病癥為精神分裂癥。18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述病癥為帕金森病。19.一種在需要治療的患者中治療注意力不足過動(dòng)癥的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物。20.—種在需要治療的患者中治療雷特綜合癥的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物。21.—種在需要治療的患者中治療脆性X綜合癥的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物。22.—種在需要治療的患者中治療呼吸抑制的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物。23.—種在需要治療的患者中治療呼吸抑制的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物與阿片劑或阿片型止痛劑的組合。24.—種在需要治療的患者中治療呼吸抑制的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物與麻醉劑的組合，所述麻醉劑例如異丙酚或巴比妥酸鹽。25.—種在需要治療的患者中治療與呼吸相關(guān)的睡眠障礙或睡眠呼吸暫停的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物。26.—種在需要治療的患者中治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物。27.—種在需要治療的患者中治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物與乙酰膽堿酯酶抑制劑的組合。28.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物受試者的藥物中的應(yīng)用，其中，所述受試者患有谷氨酸功能低下的病癥、興奮性突觸的數(shù)量或強(qiáng)度不足、或者DL-a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體的數(shù)量不足，從而導(dǎo)致記憶或其它認(rèn)知功能受損。29.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的應(yīng)用。30.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療帕金森病的藥物中的應(yīng)用。31.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療注意力不足過動(dòng)癥的藥物中的應(yīng)用。32.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療雷特綜合癥的藥物中的應(yīng)用。33.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療認(rèn)知障礙的藥物中的應(yīng)用。34.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療呼吸抑制的藥物中的應(yīng)用。35.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物與阿片劑的組合在制備用于治療呼吸抑制的藥物中的應(yīng)用。36.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療與呼吸相關(guān)的睡眠障礙或睡眠呼吸暫停的藥物中的應(yīng)用。37.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療脆性X綜合癥的藥物中的應(yīng)用。38.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療阿爾茨海默病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療腦功能不全的化合物、藥物組合物和方法，所述預(yù)防和治療腦功能不全包括增強(qiáng)腦網(wǎng)絡(luò)中負(fù)責(zé)基本和更高級(jí)行為的突觸的受體功能。所述腦網(wǎng)絡(luò)涉及呼吸調(diào)節(jié)；以及與記憶損傷相關(guān)的認(rèn)知能力，所述與記憶損傷相關(guān)的認(rèn)知能力例如在多種癡呆、不同腦區(qū)之間的神經(jīng)元活性的不平衡、以及如酒精、阿片劑、阿片樣物質(zhì)、巴比妥酸鹽、麻醉劑或神經(jīng)毒劑過量所導(dǎo)致的呼吸障礙中所觀察到的，所述不同腦區(qū)之間的神經(jīng)元活性的不平衡表現(xiàn)為例如帕金森病、精神分裂癥、呼吸抑制、睡眠呼吸暫停、注意力不足過動(dòng)癥和情感或情緒障礙的障礙，以及涉及神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏的障礙；或者由呼吸抑制結(jié)果所形成的如中樞性睡眠呼吸暫停、中風(fēng)誘發(fā)的中樞性睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、先天性肺換氣不足綜合癥、肥胖性肺換氣不足綜合癥、嬰兒猝死綜合癥、雷特綜合癥、脊髓損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、陳-施氏呼吸(Cheney-Stokesrespiration)、奧丁之詛咒(Ondinescurse)、普拉德-威利氏綜合癥(Prader-Willi’ssyndrome)和溺死等醫(yī)學(xué)病癥。在特定方面，本發(fā)明涉及用于治療上述病癥的化合物，以及使用所述化合物進(jìn)行所述治療的方法。文檔編號(hào)A01N43/82GK101742911SQ200880023572公開日2010年6月16日申請日期2008年5月16日優(yōu)先權(quán)日2007年5月17日發(fā)明者L·斯特里特,R·米勒,S·李申請人:科泰克斯藥品公司