專利名稱：酰基硫脲化合物或其鹽及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的?；螂寤衔锘蚱潲}及其用途。
背景技術(shù)：
c-Met是作為原癌基因之一鑒定的受體型酪氨酸激酶，與作為配體的HGF結(jié)合而 發(fā)揮生理功能。在正常組織中，有助于再生、創(chuàng)傷治愈和器官形成，但在多種癌(腎細(xì)胞癌、 胃癌、肺癌、大腸癌、胰腺癌、卵巢癌、肝細(xì)胞癌、頭頸部癌、黑色素瘤等)中，c-Met以高頻率 過量表達(dá)、突變或易位，活化狀態(tài)亢進(jìn)(非專利文獻(xiàn)1)，有報(bào)告其有助于細(xì)胞增殖、浸潤-轉(zhuǎn) 移、腫瘤形成、血管新生和抗細(xì)胞凋亡(非專利文獻(xiàn)2、3、4)。此外，有很多報(bào)告，在這樣的癌 中，c-Met過量表達(dá)和活化水平的亢進(jìn)也與預(yù)后逆相關(guān)，還已知c-Met作為癌的預(yù)后不良因 素(非專利文獻(xiàn)5、6)。因此，在c-Met過量表達(dá)、活化的癌瘤中，通過投與特異性抑制c-Met的藥劑而期 待能夠更選擇性且集中地抑制癌細(xì)胞的增殖、浸潤-轉(zhuǎn)移，從而預(yù)想在癌的治療和患者生 命延長與Q0L的提高中有所貢獻(xiàn)。而且，在臨床上，c-Met的表達(dá)和活性水平能夠適合用作 差別化指標(biāo)，所以使得患者的選擇成為可能，在倫理方面的貢獻(xiàn)也很大。以往，?；螂寤衔镒鳛樵卺t(yī)藥等中有用的化合物得到廣泛研究(例如，專利 文獻(xiàn)1 7)。但是，沒有具有氨基羰基作為喹啉環(huán)6位取代基、且具有烷氧基作為7位取代 基的、以通式(I)表示的本發(fā)明的?；螂寤衔锏膱?bào)告。非專利文獻(xiàn)1 Cancer Letters. 225. pl_26 (2005)非專利文獻(xiàn)2 :J. Cell Biol. 111. p2097_2108 (1990)非專利文獻(xiàn)3 :Semin Cancer Biol. 11. pl53_165 (2001)非專利文獻(xiàn)4 :Am. J. Pathol.，158，pi 111-1120 (2001)非專利文獻(xiàn)5 :Jpn. J. Cancer Res.，87. pl063_1069 (1996)非專利文獻(xiàn)6 Cancer, 85 (9). pl894-1902 (1999)專利文獻(xiàn)1 國際公開WO 2001047890號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2 國際公開W0 2002032872號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3 國際公開W0 2003000660號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4:國際公開W0 2005030140號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5 國際公開W0 2005121125號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)6:國際公開W0 2006104161號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)7 國際公開W0 2006108059號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種抗腫瘤劑，該抗腫瘤劑具有優(yōu)異的c-Met抑制作用， 選擇性作用于c-Met特異性表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，由此減輕副作用。因此，本發(fā)明的發(fā)明人為了解決上述課題而進(jìn)行了反復(fù)深入的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在喹啉環(huán)6位具有氨基羰基、且在7位具有烷氧基的、以下述通式(I)表示的?；螂寤?物，與現(xiàn)有的具有c-Met抑制作用的化合物相比，(1)在體外試驗(yàn)中，具有于現(xiàn)有的化合物 同等或在其以上的c-Met抑制作用，和(2)與c-Met低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞相比，對(duì) 與c-Met過量表達(dá)、高活化的腫瘤細(xì)胞具有高選擇性，而且，(3)在使用裸鼠的體內(nèi)試驗(yàn)中， 副作用被減輕，且具有強(qiáng)大的腫瘤消退效果。即，以通式(I)表示的?；螂寤衔镞x擇性 地作用于c-Met特異性表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，所以副作用少，且作為優(yōu)異的抗腫瘤即是有用的。本發(fā)明就是基于這樣的見解而完成的發(fā)明。即，本發(fā)明提供一種以通式⑴表示的?；螂寤衔锘蚱潲}，
權(quán)利要求
1. 一種?；螂寤衔锘蚱潲}，其特征在于 以通式⑴表示，
2.如權(quán)利要求1所述的?；螂寤衔锘蚱潲}，其特征在于R1表示氫原子或C"烷基，R2表示氫原子、可以具有取代基的CV6烷基、可以具有取代 基的C6_14芳香族烴基或者可以具有取代基的飽和或不飽和雜環(huán)基，R1和R2與結(jié)合的氮原子 一起表示可以具有取代基的含氮飽和雜環(huán)基，R3表示CV3烷基，R4表示鹵原子、R5和R6相同 或不同，表示氫原子、鹵原子、可以具有作為取代基的鹵原子的CV3烷基或者C"烷氧基。
3.如權(quán)利要求1所述的酰基硫脲化合物或其鹽，其特征在于R1表示氫原子或甲基，R2表示可以具有取代基的CV6烷基、可以具有取代基的苯基或 者可以具有取代基的具有1 2個(gè)氮原子或硫原子的5 7元的雜環(huán)基，R1和R2與結(jié)合的 氮原子一起表示可以具有取代基的吡咯烷基或者可以具有取代基的哌啶基，R3表示甲基，R4 表示氟原子或氯原子，R5表示氫原子或鹵原子，R6表示氫原子、鹵原子、三氟甲基或甲氧基。
4.如權(quán)利要求1所述的?；螂寤衔锘蚱潲}，其特征在于R1表示氫原子，R2表示可以具有取代基的CV6烷基，作為該取代基，表示羥基、C3,環(huán)烷 基、可以具有取代基的Ch6烷氧基、可以具有取代基的CV6烷基氨基、Ch6烷?；被?、Ch6烷 基磺?；⒖梢跃哂腥〈腃6_14芳香族烴基、可以具有取代基的飽和或不飽和雜環(huán)基、可 以具有取代基的飽和或不飽和雜環(huán)羰基、可以具有取代基的Ch6烷基氨基羰基、可以具有取 代基的飽和或不飽和雜環(huán)羰基中的任意一個(gè)，R3表示甲基，R4表示氟原子或氯原子，R5表示 氫原子，R6表示氫原子、氟原子或氯原子。
5.如權(quán)利要求1所述的?；螂寤衔锘蚱潲}，其特征在于R2是可以具有取代基的CV4烷基，該取代基是羥基、環(huán)己基、Cp3烷氧基、Cp6烷基氨基、 乙酰氨基、甲磺?；?、苯基、具有1 4個(gè)氮和/或氧原子的5 7元的雜環(huán)基、C1^6烷基氨 基羰基、具有1 2個(gè)氮和/或氧原子的5 7元的雜環(huán)羰基中的任意一個(gè)，該CV3烷氧基 還可以具有作為取代基的羥基，該烷基氨基羰基還可以具有作為取代基的羥基或CV6烷氧基，該雜環(huán)基還可以具有作為取代基的Cp6烷基或氧代基，該雜環(huán)羰基還可以具有作為 取代基的鹵原子或可以具有羥基的Cp6烷基。
6.如權(quán)利要求1所述的?；螂寤衔锘蚱潲}，其特征在于R2是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或仲丁基，該烷基上的取代基是羥基、環(huán)己基、 甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二乙基氨基、乙酰氨基、甲基磺?；?、苯基、吡咯烷基、嗎啉代基、 二氧雜戊環(huán)基、四氫吡喃基、吡啶基、三唑基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基丁基氨 基羰基、吡咯烷基羰基、嗎啉代羰基中的任意一個(gè)，該烷氧基還可以具有作為取代基的羥 基，該雜環(huán)基還可以具有作為取代基的甲基或氧代基，該烷基氨基羰基還可以具有作為取 代基的羥基或甲氧基，該雜環(huán)羰基還可以具有作為取代基的氟原子、可以具有羥基的甲基。
7.如權(quán)利要求1所述的?；螂寤衔锘蚱潲}，其特征在于，選自以下組組 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)-7_甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7_甲氧基-N-(甲氧基乙基) 喹啉-6-甲酰胺 4- (2-氟-4- (3- (2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N- (2-嗎啉代乙基) 喹啉-6-甲酰胺 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-嗎啉代-2-氧 代乙基)喹啉-6-甲酰胺 4- (2-氟-4- (3- (2- (4-氟苯基)乙?；?硫脲基)苯氧基)-N- (2-羥基丁基)-7-甲 氧基喹啉-6-甲酰胺 4- (2-氟-4- (3- (2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)-N- (2-羥基-2-甲基丙基)_7_甲 氧基喹啉-6-甲酰胺 ⑶-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)-Ν-(1-羥基丁 烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺 4- (2-氟-4- (3- (2- (4-氟苯基)乙?；?硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N- (2-嗎啉 代乙基)喹啉-6-甲酰胺 ⑶-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?硫脲基)苯氧基)-Ν-(1-羥基丁 烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺 (S)-4-(2-氟-4-(3-(2-(2-氟苯基)乙?；?硫脲基)苯氧基)-Ν-(1-羥基丁 烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺 (S)-4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)乙酰基)硫脲基)-2_氟苯氧基)-N-(l-羥基丁 烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺
8.—種醫(yī)藥，其特征在于以權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的?；螂寤衔锘蚱潲}作為有效成分。
9.一種抗腫瘤劑，其特征在于以權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的?；螂寤衔锘蚱潲}作為有效成分。
10.一種醫(yī)藥組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的?；螂寤衔锘蚱潲}以及藥學(xué)上可接受的載體。
11.權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的酰基硫脲化合物或其鹽在抗腫瘤劑制造中的使用。
12.—種癌治療法，其特征在于投與有效量的權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的酰基硫脲化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一種抗腫瘤劑，該抗腫瘤劑具有優(yōu)異的c-Met抑制作用，且選擇性作用于c-Met特異性表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，由此減輕副作用。本發(fā)明提供一種以通式(I)表示的?；螂寤衔锘蚱潲}，式中，R1和R2表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳香族烴基、飽和或不飽和雜環(huán)，或者R1和R2可以一起形成環(huán)；R3表示C1-6烷基；R4、R5和R6表示氫原子、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳香族烴基、飽和或不飽和雜環(huán)等。
文檔編號(hào)C07D401/12GK101998951SQ200980112760
公開日2011年3月30日 申請(qǐng)日期2009年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月10日
發(fā)明者江上浩介, 藤田英憲, 須田悅光 申請(qǐng)人:大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社