專利名稱：哌啶磺酰脲和哌啶磺酰硫脲、它們的制備方法、用途以及包含它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的哌啶磺酰脲和哌啶磺酰硫脲， 其中A、X、R(1)、R(2)和R(3)具有以下指定的含義。式I化合物是有價值的活性藥物成分，其特別顯示出對心肌ATP敏感性鉀通道的抑制作用并且適于例如治療心血管系統(tǒng)障礙(例如冠心病、心律失常、心功能不全、心肌病或心臟收縮性下降)或者預(yù)防心臟性猝死。本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法、它們的用途以及包含它們的藥物組合物。
對于某些苯磺酰脲，已經(jīng)描述了其降血糖作用。格列本脲被認為是此類降血糖的磺酰脲的原型并且在治療上用作治療糖尿病的藥物。格列本脲阻斷ATP敏感性鉀通道(KATP通道)并且在研究中用作研究此類鉀通道的工具。除了降血糖作用之外，格列本脲還具有其它作用(但是這些作用迄今為止在治療上均沒有應(yīng)用)包括對心臟的抗纖維性顫動作用。但是，在應(yīng)用格列本脲治療心律失?；蛐氖依w維性顫動或其前階段中，格列本脲同時產(chǎn)生的顯著降血糖作用在很多情況下都是不期望的或甚至是危險的，因為這可能進一步惡化患者的病癥，因此格列本脲在臨床上通常不適于作為抗心律失常藥物。
多種出版物，例如US-A-5574069、US-A-5698596、US-A-5476850、US-A-5652268、US-B-6410573或Ggelein等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.286，1453-1464(1998)都公開了抗纖維性顫動的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲，其選擇性地阻斷心肌KATP通道(SUR2A/Kir6.2同種型)并且僅具有輕微的降血糖作用。US-B-6414030描述了一些此類化合物對自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用。但是，仍然需要具有改善的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)性質(zhì)并且特別適于治療心律紊亂及其后遺癥(例如心臟性猝死)或心肌收縮性減弱(特別是在局部缺血病癥中)的化合物。
已公開了某些式I化合物(其中X是氧)和在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的化合物。例如，在US-A-3829434、US-A-3887561、US-A-3914426、US-A-3936455或US-A-4315940中已經(jīng)描述了4-酰基氨基乙基哌啶-1-磺酰脲，其在酰基中包含雜環(huán)例如吡啶、喹啉、四氫二氧代嘧啶或氧代異二氫吲哚(其代替式I中描述的苯環(huán))并且其具有降血糖作用并且適于治療糖尿病。Sarges等人，J.Med.Chem.19，695-709(1976)描述了其它的哌啶磺酰脲(其在結(jié)構(gòu)上與式I化合物相關(guān)并且具有降血糖作用)和式I化合物(其中A是CH2-CH2、X是氧、R(1)是正丙基、正己基或環(huán)己基且?guī)в谢鶊FR(2)和R(3)的苯基是5-氯-2-甲氧基苯基)。該文中沒有說明所述化合物具有任何其它的藥理學(xué)作用。令人驚訝的是現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I的哌啶磺酰脲和哌啶磺酰硫脲顯示出對心臟的ATP敏感性鉀通道具有抑制作用和有利的性質(zhì)(例如關(guān)于它們的選擇性方面)，并且適于治療心血管系統(tǒng)障礙(例如心律失常)以及預(yù)防心臟性猝死。
因此，本發(fā)明涉及所有立體異構(gòu)形式和所有比例的立體異構(gòu)形式的混合物形式的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽， 其中A是CH2、CH2-CH2或CH2-CH2-CH2；X是氧或硫；R(1)是氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基或-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基，其中(C3-C7)-環(huán)烷基可以被(C1-C4)-烷基取代一次或多次，并且(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基和-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基可以被氟取代一次或多次；
R(2)和R(3)是各自獨立的并且可以是相同的或不同的，其為氫、鹵素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可以被氟取代一次或多次；其中如果同時A是CH2-CH2、X是氧并且?guī)в谢鶊FR(2)和R(3)的苯基是5-氯-2-甲氧基苯基，那么R(1)不能是正丙基、正己基或環(huán)己基。
當(dāng)基團或取代基在式I化合物中出現(xiàn)一次以上時，它們可以各自獨立地具有指定的含義并且在各種情況中可以是相同的或不同的。
烷基指的是直鏈和支鏈飽和烴殘基。這一定義也適用于當(dāng)烷基被取代或存在于另一基團例如烷氧基中時。烷基的實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基和異己基。烷氧基的實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。如果烷基或烷氧基被氟取代一次或多次，那么其可以被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氟原子取代。氟原子可以存在于烷基或烷氧基的任何位置上。氟取代的烷基的實例為三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基和七氟異丙基。氟取代的烷氧基的實例為三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。
環(huán)烷基的實例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。如果環(huán)烷基被烷基取代一次或多次，那么其可以例如被1、2、3或4個相同的或不同的烷基取代。環(huán)烷基上的烷基取代基的實例為甲基、乙基、異丙基和叔丁基，特別是甲基。烷基取代基可以存在于環(huán)烷基的任何位置上，例如在1位(即環(huán)烷基連接的碳原子)、2位、3位或4位。烷基取代的環(huán)烷基的實例為1-甲基環(huán)丙基、2，2-二甲基環(huán)丙基、1-甲基環(huán)戊基、2，3-二甲基環(huán)戊基、4-甲基環(huán)己基、4-叔丁基環(huán)己基和3，3，5，5-四甲基環(huán)己基。如果環(huán)烷基被氟取代一次或多次，那么其可以例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氟原子取代。環(huán)烷基也可以同時被氟和烷基取代。氟原子可以存在于環(huán)烷基的任何位置上并且也可以存在于環(huán)烷基的烷基取代基上。氟取代的環(huán)烷基的實例為1-氟環(huán)己基、4，4-二氟環(huán)己基和3，3，4，4，5，5-六氟環(huán)己基。
因此，上述解釋適用于-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基(其通過(C1-C3)-烷基與分子其余部分相連)中的烷基亞基和環(huán)烷基亞基。-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基在烷基亞基和/或環(huán)烷基亞基中可以被氟取代，和/或在環(huán)烷基亞基中可以被烷基取代。-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基的實例為環(huán)丙基甲基-、環(huán)丁基甲基-、環(huán)戊基甲基-、環(huán)己基甲基-、環(huán)庚基甲基-、1-環(huán)丙基乙基-、2-環(huán)丙基乙基-、2-環(huán)丁基乙基-、1-環(huán)戊基乙基-、2-環(huán)戊基乙基-、1-環(huán)己基乙基-、2-環(huán)己基乙基-、1-環(huán)庚基乙基-、2-環(huán)庚基乙基-、2-環(huán)丙基-1-甲基乙基-、2-環(huán)丁基-1-甲基乙基-、2-環(huán)戊基-1-甲基乙基-、2-環(huán)己基-1-甲基乙基-、2-環(huán)庚基-1-甲基乙基-、3-環(huán)丙基丙基-、3-環(huán)戊基丙基-、3-環(huán)己基丙基-和3-環(huán)庚基丙基-。
鹵素指的是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯或氟。
基團R(2)和R(3)可以存在于帶有它們的苯基的任何位置上。式I中描述的苯基中不帶有基團R(2)和R(3)以及CO基團的碳原子帶有氫原子。因此，在取代的苯基中取代基可以存在于任何位置上。在單取代的苯基中，取代基可以存在于2位、3位或4位上。在二取代苯基中，取代基可以存在于2，3位、2，4位、2，5位、2，6位、3，4位或3，5位上。帶有基團R(2)和R(3)的苯基的實例為未取代的苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-異丁基苯基、3-異丁基苯基、4-異丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-異丁氧基苯基、3-異丁氧基苯基、4-異丁氧基苯基、2-叔丁氧基苯基、3-叔丁氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基等并且在帶有兩個不同取代基(包括在R(2)和R(3)定義內(nèi)的取代基)的取代的苯基的情況中，關(guān)于取代基的種類和它們在苯環(huán)上的位置的所用可能的組合，例如在被氟和甲基取代的苯基的情況中包括3-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、5-氟-2-甲基苯基、2-氟-6-甲基苯基、2-氟-3-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氟-5-甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基，在被氟和甲氧基取代的苯基的情況中包括3-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基，在被氯和甲氧基取代的苯基的情況中包括3-氯-2-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氯-3-甲氧基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、2-氯-5-甲氧基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基，在被氯和三氟甲氧基取代的苯基的情況中包括3-氯-2-三氟甲氧基苯基、4-氯-2-三氟甲氧基苯基、5-氯-2-三氟甲氧基苯基、2-氯-6-三氟甲氧基苯基、2-氯-3-三氟甲氧基苯基、4-氯-3-三氟甲氧基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基、2-氯-5-三氟甲氧基苯基、2-氯-4-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-三氟甲氧基苯基，在被叔丁基和甲氧基取代的苯基的情況中包括3-叔丁基-2-甲氧基苯基、4-叔丁基-2-甲氧基苯基、5-叔丁基-2-甲氧基苯基、2-叔丁基-6-甲氧基苯基、2-叔丁基-3-甲氧基苯基、4-叔丁基-3-甲氧基苯基、3-叔丁基-5-甲氧基苯基、2-叔丁基-5-甲氧基苯基、2-叔丁基-4-甲氧基苯基、3-叔丁基-4-甲氧基苯基等。
本發(fā)明包括式I化合物的所有立體異構(gòu)形式，例如所有可能的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。式I化合物、例如基團R(1)、R(2)、R(3)中存在的不對稱中心均可以各自獨立地具有S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明也包括兩種或多種立體異構(gòu)形式的混合物，例如所有比例的對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的混合物。例如，本發(fā)明包括對映異構(gòu)純形式和基本對映異構(gòu)純形式(均作為左旋和右旋對映體)、外消旋形式以及所有比例的兩種對映異構(gòu)體的混合物形式的對映異構(gòu)體。本發(fā)明包括純形式和基本純非對映異構(gòu)體形式(例如包括內(nèi)消旋化合物)以及所有比例的兩種或多種非對映異構(gòu)體的混合物形式的非對映異構(gòu)體。如果存在順/反異構(gòu)(或E/Z異構(gòu))，那么本發(fā)明包括順式形式、反式形式以及所有比例的這些形式的混合物。如果需要，可以通過以下方法制備各立體異構(gòu)體通過常規(guī)方法(例如色譜法或結(jié)晶法)分離混合物，或者在合成中應(yīng)用立體化學(xué)統(tǒng)一的原料，或者應(yīng)用立體選擇性反應(yīng)的方法。立體異構(gòu)體分離前可以適當(dāng)?shù)剡M行衍生。立體異構(gòu)體混合物的分離可以在式I化合物的階段或在合成中的中間體階段進行。本發(fā)明也包括式I化合物的所有互變異構(gòu)形式。
式I化合物的生理學(xué)上可接受的鹽特別是與無毒的鹽組分形成的鹽并且優(yōu)選可藥用鹽。它們可以包含無機組分、有機組分或鹽組分。此類鹽可以例如從式I化合物和無毒的無機或有機堿制備。適合的堿的實例為適合的堿金屬化合物或堿土金屬化合物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，或氨或有機氨基化合物或季銨氫氧化物。式I化合物與堿制備鹽的反應(yīng)通常通過常規(guī)的方法在溶劑或稀釋劑中進行。如果存在酸性基團，那么在很多情況中鈉、鉀、鎂或鈣鹽或銨鹽(其在氮原子上還可以帶有一個或多個有機殘基)是有利的鹽(由于其生理和化學(xué)穩(wěn)定性)。在磺酰胺基中被氨基甲?；〈牡由闲纬甥}生成式II化合物， 其中A、X、R(1)、R(2)和R(3)具有以上指定的含義，并且陽離子M是例如堿金屬離子或相當(dāng)?shù)膲A土金屬離子(例如鈉、鉀、鎂或鈣離子)或未取代的銨離子或具有一個或多個有機殘基的銨離子。代表M的銨離子也可以是例如通過質(zhì)子化從氨基酸、特別是堿性氨基酸(例如賴氨酸或精氨酸)獲得的陽離子。
本發(fā)明還包括式I化合物的所有由于低生理耐受性而不直接適于在藥物中應(yīng)用但適合例如作為用于化學(xué)反應(yīng)的中間體或用于制備生理學(xué)上可接受的鹽的中間體(例如通過陰離子交換或陽離子交換)的鹽。本發(fā)明還包括式I化合物的所有溶劑化物(例如水合物或醇加合物)、式I化合物的衍生物和前藥以及式I化合物的活性代謝物。
基團A優(yōu)選CH2-CH2。
本發(fā)明的一個實施方案涉及所有立體異構(gòu)形式和所有比例的立體異構(gòu)形式的混合物形式的式I化合物(其中X是硫，即式Ia化合物)及其生理學(xué)上可接受的鹽， 本發(fā)明的另一個實施方案涉及所有立體異構(gòu)形式和所有比例的立體異構(gòu)形式的混合物形式的式I化合物(其中X是氧，即式Ib化合物)及其生理學(xué)上可接受的鹽， 式Ia和Ib中的殘基A、R(1)、R(2)和R(3)具有以上指定的含義。
R(1)優(yōu)選(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基或-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基，其中(C3-C7)-環(huán)烷基可以被(C1-C4)-烷基取代一次或多次，并且(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基和-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基可以被氟取代一次或多次。R(1)特別優(yōu)選(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基或-CH2-(C3-C6)-環(huán)烷基，其中(C3-C6)-環(huán)烷基可以被(C1-C4)-烷基取代一次或兩次，并且(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基和-CH2-(C3-C6)-環(huán)烷基可以被氟取代一次或多次。R(1)非常特別優(yōu)選(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，其中(C3-C6)-環(huán)烷基可以被(C1-C4)-烷基取代一次或兩次，并且(C1-C4)-烷基和(C3-C6)-環(huán)烷基可以被氟取代一次或多次。R(1)特別優(yōu)選(C1-C3)-烷基或環(huán)丙基，非常特別優(yōu)選(C1-C3)-烷基、特別是(C1-C2)-烷基，其中所有的這些基團均可以被氟取代一次或多次。R(1)基團中的碳原子數(shù)目優(yōu)選1、2、3、4、5、6或7，特別優(yōu)選1、2、3、4、5或6，非常特別優(yōu)選1、2、3或4。R(1)基團中的碳原子數(shù)目特別優(yōu)選1、2或3，即在本發(fā)明的這個實施方案中，R(1)是甲基、乙基、正丙基、異丙基或環(huán)丙基，所有的這些基團也均可以被氟取代一次或多次。在其中X是氧的式I化合物的特別情況中，R(1)基團中的碳原子數(shù)目更優(yōu)選1或2，即在這個實施方案中，R(1)是甲基或乙基，兩者也均可以被氟取代一次或多次。在本發(fā)明的一個實施方案中，R(1)基團不被氟取代。
帶有基團R(2)和R(3)的苯基優(yōu)選取代的苯基，即基團R(2)和R(3)中至少一個優(yōu)選不是氫。一個實施方案涉及式I化合物中可以存在于任何位置的基團R(2)和R(3)都不是氫。在這個實施方案中，基團R(2)和R(3)之一優(yōu)選位于2位并且另一個位于5位。在這個實施方案中特別優(yōu)選一個(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基取代基、非常特別優(yōu)選一個(C1-C4)-烷氧基取代基(所有這些取代基均可以被一個或多個氟原子取代)位于苯基的2位，以及一個(C1-C4)-烷基取代基(所有這些取代基也均可以被一個或多個氟原子取代)或一個鹵素取代基、非常特別優(yōu)選一個鹵素取代基位于苯基的5位。這個實施方案的實例為式I化合物，其中帶有基團R(2)和R(3)的苯基是2-(C1-C4)-烷氧基-5-(C1-C4)-烷基苯基或2-(C1-C4)-烷氧基-5-鹵苯基，特別是2-(C1-C4)-烷氧基-5-鹵苯基，例如5-氯-2-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基或5-叔丁基-2-甲氧基苯基，其中這些基團中的烷基和烷氧基也可以被一個或多個氟原子取代。在本發(fā)明的一個實施方案中，代表兩個基團R(2)和R(3)的烷基和烷氧基不被氟取代。在本發(fā)明的另一個實施方案中，代表基團R(2)和R(3)之一的烷基或烷氧基可以被一個或多個氟原子取代。代表R(2)和/或R(3)的(C1-C4)-烷氧基優(yōu)選(C1-C3)-烷氧基。
優(yōu)選的式I化合物是其中在本發(fā)明化合物的通用定義或在特別的實施方案中存在的一個或多個基團具有優(yōu)選含義的那些化合物，其中兩個或多個優(yōu)選含義和/或特別實施方案的特征的所有組合是本發(fā)明的主題。此外，關(guān)于全部優(yōu)選的式I化合物以及全部公開的式I的特別化合物，例如實施例中的化合物，本發(fā)明包括它們的所有立體異構(gòu)形式和所有比例的立體異構(gòu)形式的混合物以及所有它們的生理學(xué)可接受的鹽。
因此，例如一組優(yōu)選的式I化合物是所有立體異構(gòu)形式和所有比例的立體異構(gòu)形式的混合物形式的那些化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽形成的，其中X是硫并且同時R(1)是(C1-C3)-烷基或環(huán)丙基、優(yōu)選(C1-C3)-烷基，或者X是氧并且同時R(1)是(C1-C2)-烷基的化合物，其中這些化合物中的基團A優(yōu)選CH2-CH2和/或帶有基團R(2)和R(3)的苯基優(yōu)選2-(C1-C4)-烷氧基-5-鹵苯基、特別優(yōu)選2-(C1-C3)-烷氧基-5-鹵苯基。特別優(yōu)選的一組式I化合物是所有立體異構(gòu)形式和所有比例的立體異構(gòu)形式的混合物形式的那些化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽形成的，其中X是硫并且同時R(1)是(C1-C3)-烷基，或者X是氧并且同時R(1)是(C1-C2)-烷基并且?guī)в谢鶊FR(2)和R(3)的苯基是5-氯-2-甲氧基苯基，其中這些化合物中的基團A優(yōu)選CH2-CH2。
本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法，以下將詳細解釋該方法并且通過該方法可以獲得本發(fā)明化合物。
式I化合物，其中X是硫并且R(1)不是氫，即式Ia的哌啶磺酰硫脲， 其中A、R(2)和R(3)具有以上指定的含義，并且R(1)具有除氫之外的以上指定的含義，該化合物可以例如通過在惰性溶劑或稀釋劑中將式III的哌啶磺酰胺與堿和式IV的R(1)-取代的異硫氰酸酯反應(yīng)而制備 其中A、R(2)和R(3)具有以上指定的含義，R(1)-N＝C＝SIV其中R(1)具有除氫之外的以上指定的含義。式IV的化合物是可商購的或者可以通過或在與文獻中所述方法類似的方法中從式R(1)-NH2(其中R(1)具有除氫之外的以上指定的含義)的胺制備。適合的堿的實例為堿金屬和堿土金屬的氫氧化物、氫化物、碳酸鹽、酰胺和醇鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、碳酸鉀、碳酸銫、氨基鈉、氨基鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔胺和季銨氫氧化物。式III化合物與堿的反應(yīng)開始時可以在分開的步驟中進行，并且產(chǎn)生的式V的鹽也可以分離出來作為中間體(如果需要)， 其中A、R(2)和R(3)具有以上指定的含義，并且陽離子M1是堿金屬離子(例如鈉離子、鉀離子或銫離子)或相當(dāng)?shù)膲A土金屬離子(例如鎂離子或鈣離子)或者是在該反應(yīng)條件下惰性的銨離子(例如季銨離子)。但是，在特別有利的方法中，式V的鹽也可以在原位從式III化合物生成，并且直接與式IV的異硫氰酸酯反應(yīng)。適合的惰性溶劑或稀釋劑的實例為醚(例如四氫呋喃(THF)、二烷、乙二醇二甲醚(DME)或二甘醇二甲醚)、酮(例如丙酮或丁酮)、腈(例如乙腈)、硝基化合物(例如硝基甲烷)、酯(例如乙酸乙酯)、酰胺(例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酸三酰胺(HMPT))、亞砜(例如二甲亞砜(DMSO))或烴(例如苯、甲苯或二甲苯)，或這些溶劑的混合物。式III或V化合物與式IV化合物的反應(yīng)通常在約20℃至約140℃、特別是約40℃至約120℃的溫度下進行。
式I化合物，其中X是氧并且R(1)不是氫，即式Ib的哌啶磺酰脲，可以例如在與上述式Ia的硫脲衍生物的合成方法類似的方法中制備，其通過在惰性溶劑或稀釋劑中將式III的哌啶磺酰胺或其式V的鹽與式VI的R(1)-取代的異氰酸酯和堿(適當(dāng)時)反應(yīng)而制備，
其中A、R(2)和R(3)具有以上指定的含義并且R(1)具有除氫之外的以上指定的含義，R(1)-N＝C＝OVI其中R(1)具有除氫之外的以上指定的含義。以上關(guān)于與異硫氰酸酯的反應(yīng)的解釋相應(yīng)地適用于與異氰酸酯的反應(yīng)。
式I化合物，其中R(1)是氫，其可以根據(jù)上述合成方法獲得，將式III化合物或其式V的鹽與可商購的甲硅烷基異硫氰酸酯或甲硅烷基異氰酸酯(例如三((C1-C4)-烷基)甲硅烷基異硫氰酸酯或三((C1-C4)-烷基)甲硅烷基異氰酸酯(例如三甲基甲硅烷基異硫氰酸酯或三甲基甲硅烷基異氰酸酯))反應(yīng)(其代替了與式IV的異硫氰酸酯或式VI的異氰酸酯的反應(yīng))，并且通過水解或用氟化物處理將開始獲得的在(硫)脲基團末端氮原子上有甲硅烷基取代基的(硫)脲轉(zhuǎn)化為式I化合物，其中R(1)是氫。
式Ib的哌啶磺酰脲，其中R(1)不是氫，其也可以通過在惰性溶劑中與式VII的N-R(1)-取代的2，2，2-三氯乙酰胺和堿(適當(dāng)時)反應(yīng)從式III的哌啶磺酰胺或其式V的鹽制備，Cl3C-CO-NH-R(1) VII其中R(1)具有除氫之外的以上指定的含義，并且式VII化合物是可商購的或者可以通過或在與文獻中所述方法類似的方法中從式R(1)-NH2(其中R(1)具有除氫之外的以上指定的含義)的胺制備。以上關(guān)于異硫氰酸酯反應(yīng)的解釋也相應(yīng)地適用于與2，2，2-三氯乙酰胺的反應(yīng)，后一個反應(yīng)通常在較高溫度例如約60℃至約120℃下進行，并且優(yōu)選應(yīng)用沸點為或高于反應(yīng)溫度的較高沸點溶劑，例如N-甲基-2-吡咯烷酮。
式I化合物也可以通過將式VIII的哌啶磺酰基異硫氰酸酯和異氰酸酯與式R(1)-NH2(其中R(1)具有以上指定的含義)的胺反應(yīng)而制備，
其中A、X、R(2)和R(3)具有以上指定的含義。式VIII的磺?；惽杷狨?，其中X是氧，其可以通過常規(guī)的方法、例如通過在惰性溶劑中與光氣、N，N’-羰基二咪唑或氯甲酸酯(例如氯甲酸(C1-C4)-烷基酯例如氯甲酸乙酯)反應(yīng)從式III的哌啶磺酰胺或其式V的鹽制備。取決于反應(yīng)如何進行，其它的中間體例如磺酰尿烷也可以代替異氰酸酯而出現(xiàn)或與式VIII的異氰酸酯同時出現(xiàn)。為制備式VIII的磺?；惲蚯杷狨?，其中X是硫，可以在惰性溶劑(例如DMF、DMSO或NMP)中將式III的哌啶磺酰胺或其式V的鹽例如與堿金屬氫氧化物和二硫化碳反應(yīng)。所得的磺酰二硫氨基甲酸的二堿金屬鹽可以在惰性溶劑中與光氣或光氣替代物(例如三光氣)或氯甲酸酯或亞硫酰氯反應(yīng)。然后通常以溶液形式獲得的式VIII的磺?；惽杷狨セ虍惲蚯杷狨セ蚱渌闹虚g體可以在原位與式R(1)-NH2(其中R(1)具有以上指定的含義)的胺反應(yīng)特別制備式I化合物，其中R(1)是氫、氨。
式Ib的哌啶磺酰脲也可以通過脫硫(即將C＝S基團轉(zhuǎn)化為C＝O基團)從相應(yīng)的式Ia的哌啶磺酰硫脲制備。可以例如通過在惰性溶劑或稀釋劑(例如水或水和有機溶劑的混合物)中用重金屬氧化物或重金屬鹽或氧化劑處理式Ia化合物而實現(xiàn)將式Ia化合物的C＝S基團中的硫原子替換為氧原子。適合脫硫的氧化劑為過氧化物，例如過氧化氫或過氧化鈉或亞硝酸。
式III的中間體，即相應(yīng)的4-(苯甲酰氨基甲基)哌啶-1-磺酰胺、4-(2-苯甲酰氨基乙基)哌啶-1-磺酰胺和4-(3-苯甲酰氨基丙基)哌啶-1-磺酰胺，其可以通過或在與文獻中所述方法類似的方法中制備，例如在Sarges等人，J.Med.Chem.19，695-709(1976)中所述方法。因此，4-氨基甲基哌啶-1-磺酰胺或4-(2-氨基乙基)哌啶-1-磺酰胺或4-(3-氨基丙基)哌啶-1-磺酰胺或它們的鹽(例如鹽酸鹽)可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下用適當(dāng)?shù)谋郊姿峄蚱浠钚匝苌?例如苯甲酰氯、苯甲酸酐或活性酯)進行?；Ｈ绻；怯帽郊姿徇M行的，那么通常在開始時將酸用常規(guī)偶聯(lián)劑活化或例如用氯甲酸酯(例如氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯)轉(zhuǎn)化為混合酸酐，所述的偶聯(lián)劑例如丙烷膦酸酐(PPA)、N，N’-羰基二咪唑(CDI)、碳二亞胺(例如N，N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC))、O-(氰基(乙氧基羰基)亞甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(TOTU)或乙基-1，2-二氫-2-乙氧基-1-喹啉甲酸酯(EEDQ)。酰化通常在合適的堿(例如叔胺如三乙胺或乙基二異丙基胺)或堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉)的存在下進行。
4-氨基甲基哌啶-1-磺酰胺、4-(2-氨基乙基)哌啶-1-磺酰胺和4-(3-氨基丙基)哌啶-1-磺酰胺或其鹽(例如鹽酸鹽)可以例如通過在Sarges等人，J.Med.Chem.19，695-709(1976)中描述的4-(2-氨基乙基)哌啶-1-磺酰胺的制備方法而制備，通過在吡啶中在回流溫度下與硫酰胺SO2(NH2)2反應(yīng)將4-苯二酰亞氨基甲基哌啶或4-(2-苯二酰亞氨基乙基)哌啶或4-(3-苯二酰亞氨基丙基)哌啶或其鹽(例如鹽酸鹽)轉(zhuǎn)化為4-苯二酰亞氨基烷基哌啶-1-磺酰胺，并且通過在甲醇中用肼在回流溫度下處理，隨后用鹽酸處理而從其中除去鄰苯二甲?；苽?。4-(2-苯二酰亞氨基乙基)哌啶可以根據(jù)在Sarges等人，J.Med.Chem.19，695-709(1976)中描述的合成方法，通過在二甲苯中在三乙胺的存在下將在Brady等人，J.Org.Chem.26，4757-4758(1961)中描述的4-(2-氨基乙基)吡啶與鄰苯二甲酸酐反應(yīng)，并且通過例如在過渡金屬催化劑(例如二氧化鉑)的存在下的催化氫化將產(chǎn)生的4-(2-苯二酰亞氨基乙基)吡啶中的吡啶環(huán)轉(zhuǎn)化為哌啶環(huán)而獲得。在Yoneda等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.11，1261-1246(2001)中描述的4-(苯二酰亞氨基甲基)哌啶可以例如通過與鄰苯二甲酸酐反應(yīng)從可商購的4-氨基甲基哌啶而獲得，并且4-(3-苯二酰亞氨基丙基)哌啶可以通過與4-(2-苯二酰亞氨基乙基)哌啶類似的方法從4-(3-苯二酰亞氨基丙基)吡啶獲得，4-(3-苯二酰亞氨基丙基)吡啶的合成方法在Mayer等人，Helv.Chim Acta 65，1868-1884(1982)中描述。
式III化合物也可以通過其它的反應(yīng)程序合成。例如，為制備式III化合物，其中A是CH2-CH2，開始可以用適當(dāng)?shù)谋郊姿峄蚱浠钚匝苌飳?-(2-氨基乙基)吡啶的伯氨基酰化，例如在制備其中帶有基團R(2)和R(3)的苯基是5-氯-2-甲氧基苯基的化合物的情況中，使用5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯。上述解釋相應(yīng)地適用于此類?；?。然后，?；a(chǎn)物中的吡啶環(huán)可以通過例如在過渡金屬催化劑(例如二氧化鉑)的存在下的催化氫化轉(zhuǎn)化為哌啶環(huán)，反應(yīng)條件應(yīng)進行適當(dāng)?shù)倪x擇以使苯甲?；写嬖诘娜〈皇懿涣加绊?，如Sarges等人，J.Med.Chem.19，695-709(1976)中所解釋的那樣，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉這些。然后，可以例如在DME中在回流溫度下用硫酰胺將4-(2-苯甲酰氨基乙基)哌啶轉(zhuǎn)化為式III化合物。式III化合物，其中A是CH2或CH2-CH2-CH2，其可以通過類似的方法從4-氨基甲基吡啶或4-(3-氨基丙基)吡啶開始制備。
式I化合物抑制ATP-敏感性鉀通道并影響細胞特別是心肌細胞的動作電位。特別的是，它們對于例如在局部缺血的情況中存在的動作電位紊亂具有正?；淖饔茫⑶疫m于例如治療心血管系統(tǒng)障礙或心臟病。式I化合物特別適于治療心律失常及其后遺癥，例如心室纖維性顫動或心臟性猝死以及治療心臟收縮性下降(可能作為冠心病、心功能不全或心肌病的后果而發(fā)生)。本文中的疾病的治療包括以緩和、減輕或治愈為目的，治療已存在的身體病理變化或功能障礙或已存在的癥狀，以及以防止或降低發(fā)病率或者在已經(jīng)發(fā)生的情況下以削弱為目的，在易患并且需要該預(yù)防或防止的人類或動物中預(yù)防或防止身體病理變化或功能障礙或癥狀。例如，可以提及在易患由心律失常引起的心肌再梗塞或心臟性猝死的患者中以預(yù)防心臟性猝死或心肌梗塞的發(fā)生為目的的預(yù)防性藥物。疾病的治療既適用于急性病也適用于慢性病。
式I化合物的活性可以例如在以下描述的藥理學(xué)模型中測定豚鼠乳頭肌的動作電位持續(xù)時間來證明?；衔锏倪x擇性可以在以下描述的藥理學(xué)模型中測定降血糖作用和對冠狀血管血流的作用來證明。優(yōu)選的式I化合物用作心臟ATP敏感性鉀通道(SUR2A/Kir6.2同種型)的選擇性抑制劑。由于對胰腺和血管的ATP敏感性鉀通道(SUR1/Kir6.2和SUR2B/Kir6.2同種型)只有很小的作用，因此此種物質(zhì)不會引起非糖尿病患者中通常不希望的血糖水平或血中葡萄糖水平的顯著降低，也不會引起通常引起不希望的血流降低的血管、特別是冠狀血管的收縮。另一方面，在糖尿病患者中，與其相關(guān)的對胰腺ATP敏感性鉀通道的作用和血糖水平的降低對于治療例如與冠心病有關(guān)的心律失?；蛐呐K收縮性下降或預(yù)防心臟性猝死可能是有利的，并且式I化合物性質(zhì)的各特征可以分別以其為目的。另外，式I化合物還可以對外周和/或中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)有作用，并且特別影響迷走神經(jīng)系統(tǒng)或副交感神經(jīng)系統(tǒng)的ATP敏感性鉀通道。因此，它們對迷走神經(jīng)系統(tǒng)具有刺激作用，特別是通過抑制心臟神經(jīng)中的ATP敏感性鉀通道對心臟迷走神經(jīng)系統(tǒng)具有刺激作用，并且其適于治療迷走神經(jīng)功能障礙或交感神經(jīng)迷走神經(jīng)功能失調(diào)，特別是心臟迷走神經(jīng)功能障礙。心臟迷走神經(jīng)功能障礙能夠在例如心臟缺氧時短暫地發(fā)生，心臟缺氧可能引起迷走神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)(例如乙酰膽堿)分泌減少。
因此，式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽本身作為藥物或藥劑、相互混合物或以藥物組合物或藥物產(chǎn)品的形式可用于動物、優(yōu)選哺乳動物、特別是人類?？梢詰?yīng)用或試驗式I化合物的哺乳動物的實例為猴、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、貓和較大的生產(chǎn)性動物(例如牛和豬)。本發(fā)明還涉及以上定義的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽用作藥物、藥物組合物或藥物制劑以及藥物產(chǎn)品和藥劑，其包含有效劑量的至少一種以上定義的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽作為活性成分以及可藥用載體，即一種或多種可藥用載體物質(zhì)和/或輔助物質(zhì)。
本發(fā)明還涉及所有立體異構(gòu)形式和所有比例的立體異構(gòu)形式的混合物形式的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療上文和下文中提及的疾病的藥物中的用途，所述的疾病特別是心血管系統(tǒng)障礙、心臟病、心律失常、心室纖維性顫動、心臟性猝死、心臟收縮性下降、心臟局部缺血、冠心病、心絞痛、心功能不全、心肌病、心肌肥大、心臟迷走神經(jīng)功能障礙，其中疾病的治療如以上解釋的那樣，包括對于疾病的治療和預(yù)防， 其中A是CH2、CH2-CH2或CH2-CH2-CH2；
X是氧或硫；R(1)是氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基或-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基，其中(C3-C7)-環(huán)烷基可以被(C1-C4)-烷基取代一次或多次，并且(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基和-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基可以被氟取代一次或多次；R(2)和R(3)是各自獨立的并且可以是相同的或不同的，其為氫、鹵素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可以被氟取代一次或多次；本發(fā)明也涉及上述定義的化合物在制備用于抑制心臟特別是心肌中ATP敏感性鉀通道的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及治療上文和下文中提及的疾病的方法，該方法包括給需要該治療的人或動物施用有效量的至少一種以上定義的化合物。對于以上定義的本發(fā)明涉及的化合物的所有解釋，例如對于式I化合物的基團、生理學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選的含義或化合物的制備的所有解釋都相應(yīng)地適用于可用于本發(fā)明的以上定義的化合物。
本發(fā)明的藥物組合物和藥劑可以指定腸道施用或非腸道施用，并且通常包含約0.5％重量至約90％重量的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽。藥物產(chǎn)品和藥劑中的式I的活性物質(zhì)和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的量通常為每劑量單位約0.2mg至約1000mg、優(yōu)選約0.2mg至約500mg、特別優(yōu)選約1mg至約300mg。藥物組合物和藥劑可以通過本身已知的方法制備。因此，將式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽與一種或多種固體或液體載體物質(zhì)和/或輔助物質(zhì)一起混合，如果需要還可與其它活性藥物成分、例如具有心血管活性的活性藥物成分(例如鈣拮抗劑、ACE抑制劑或β阻斷劑)組合，并且將其制備成為適于給藥和施用的藥物形式，然后，其可以在人類醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)中用作藥物。
適合的載體物質(zhì)和輔助物質(zhì)為適于下列施用的有機或無機物質(zhì)例如腸道施用(例如口服或直腸施用)，或非腸道施用(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射或輸注)，或局部或經(jīng)皮或透皮施用，并且式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽不以不希望的方式與之發(fā)生反應(yīng)。可以提及的實例為水、植物油、蠟、醇(例如乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、苯甲醇或甘油)、多元醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸及其鹽(例如硬脂酸鎂)、滑石粉、羊毛脂、凡士林或它們的混合物，例如水與一種或多種有機溶劑的混合物(例如水與醇的混合物)。口服和直腸應(yīng)用的藥物形式特別是片劑、膜衣片劑、糖衣片劑、顆粒劑、硬明膠膠囊劑和軟明膠膠囊劑、栓劑、溶液劑(優(yōu)選油溶液劑、醇溶液劑和水溶液劑)、糖漿劑、酏劑和滴劑以及混懸劑或乳劑。局部施用的藥物形式特別是軟膏劑、乳膏劑、糊劑、洗劑、凝膠劑、噴霧劑、泡沫劑、氣霧劑、溶液劑和散劑。適合的藥物形式的其它實例還有植入劑和貼劑。式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽還可以凍干，并且產(chǎn)生的凍干物用于例如制備注射用藥物制劑。特別的是，脂質(zhì)體制劑也適于局部施用。存在于藥物組合物和藥劑中的輔助物質(zhì)或添加劑類型的實例可以提及的為潤滑劑、防腐劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、崩解劑、潤濕劑、獲得貯庫作用的方法、乳化劑、鹽(例如用于影響滲透壓的鹽)、緩沖物質(zhì)、著色劑、矯味劑和芳香物質(zhì)。如果需要，藥物組合物和藥劑還可以包含例如一種或多種另外的藥物活性物質(zhì)和/或一種或多種維生素。
式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽以及包含它們的藥物組合物和藥劑特別作為抗心律失常藥用于治療多種起源的心律失?；蚬?jié)律障礙，并且特別用于預(yù)防由心律失常引起的心臟性猝死或突然心臟死亡。心臟的心律失常障礙的實例為室上性心律失常(例如房性心動過速、心房撲動或陣發(fā)性室上性心律失常)或室性心律失常(例如室性期外收縮)，特別是威脅生命的室性心動過速或特別危險的致命的心室纖維性顫動。它們特別適于由冠狀血管收縮引起的心律失常，其發(fā)生于例如心絞痛或急性心肌梗塞或心肌梗塞的慢性后遺癥中。因此，它們特別適于在梗塞后患者中預(yù)防心臟性猝死。涉及此類心律失常和/或由心律失常引起的心臟性猝死的其它病理狀態(tài)為例如心功能不全或心力衰竭以及由慢性高血壓引起的心肌肥大。
另外，式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽以及包含它們的藥物組合物和藥劑對心臟收縮性下降和心肌收縮力減弱具有正性影響。這種下降可以是由慢性疾病引起的，例如與心功能不全有關(guān)的心臟收縮性下降，也可以是由急性病例引起的，例如與休克(例如敗血癥性休克、出血性休克或心源性休克)有關(guān)的心功能不全。本發(fā)明化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽特別適于治療與敗血癥性休克有關(guān)的血壓的病理性變化。通常，本發(fā)明的化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽適于改善心臟功能。另外，在特別的心臟移植病例中，在式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽的影響下手術(shù)進行后心臟能夠更快并且更可靠地恢復(fù)其功能。這也同樣適用于需要通過心麻痹溶液暫時停止心臟活動的心臟手術(shù)。
通常，式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽以及包含它們的藥物組合物和藥劑還可用于治療與自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙或迷走神經(jīng)系統(tǒng)功能減退或功能障礙有關(guān)的疾病(特別是心臟)，或者由此類功能障礙或功能減退引起的疾病，或者對其治療的目的旨在提高迷走神經(jīng)系統(tǒng)活性或使之正?；募膊?，例如由代謝障礙(例如糖尿病)引起的心臟迷走神經(jīng)功能障礙。通常，式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽以及包含它們的藥物組合物和藥劑也可以用于治療以缺氧狀態(tài)為特征的疾病以及腦血管障礙。
式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽的劑量通常取決于具體病例的情況并且由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)通常規(guī)則和程序進行調(diào)整。例如，其取決于施用的式I化合物、其效力和作用持續(xù)時間、各病理狀態(tài)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、待治療人類或動物的性別、年齡、體重和個體響應(yīng)、治療是否是急性或慢性或預(yù)防性、或除式I化合物之外是否施用其它活性物質(zhì)。通常，在給體重約為75kg的成人施用的情況中，每日每kg體重約0.1mg至約100mg、優(yōu)選每日每kg體重約1mg至約10mg(每種情況下都是每kg體重的mg數(shù))的劑量是足夠的。日劑量可以例如以口服單劑量或非腸道單劑量的形式施用或者分為多個(例如二、三或四個)單劑量的形式施用。也可以連續(xù)施用。非腸道施用(例如通過注射或連續(xù)靜脈內(nèi)輸注)特別在治療心律失常的急性病例中(例如在重癥監(jiān)護病房中)是有利的。因此，在危急情況中的優(yōu)選劑量范圍為每日每kg體重約1mg至約100mg。適當(dāng)時，取決于個體響應(yīng)，可能有必要向上或向下偏離指定劑量。
除了在人類醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)中作為藥物活性物質(zhì)之外，式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽還可以在例如旨在影響離子通道或分離或描述鉀通道特征的生化研究中用作輔助或科研工具。它們還可以用于診斷目的，例如細胞樣品或組織樣品的體外診斷。式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽還可用作化學(xué)中間體，例如用于制備其它的藥物活性物質(zhì)。
以下實施例解釋本發(fā)明而不對本發(fā)明構(gòu)成限制。
實施例15-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-甲基硫脲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺 將376mg(1mmol)4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)哌啶-1-磺酰胺和652mg(2mmol)碳酸銫在5mL N-甲基-2-吡咯烷酮中與73mg(1mmol)異硫氰酸甲酯在80℃下加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰/2M鹽酸中，并且抽濾出沉淀的固體并用水洗滌至中性。經(jīng)色譜法純化(硅膠；甲苯/乙醇/乙酸乙酯8/1/1)，得到90mg(20％)標(biāo)題化合物，為無色固體。
M.p.(熔點)151-153℃(分解)MS(ES+)449.25(MS＝質(zhì)譜；ES＝電噴霧電離)1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝11.10(s，1H)，8.40(q，1H)，8.20(t，1H)，7.60(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.15(d，1H)，3.85(s，3H)，3.75(d，2H)，3.25(m，2H)，2.98(d，3H)，2.80(dt，2H)，1.80(m，2H)，1.42(m，3H)，1.15(m，2H)。
實施例25-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-乙基硫脲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺 將188mg(0.5mmol)4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)哌啶-1-磺酰胺和326mg(1mmol)碳酸銫在5mL N-甲基-2-吡咯烷酮中與0.1mL(1.1mmol)異硫氰酸乙酯在80℃下加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰/2M鹽酸中，并且每次用10mL二氯甲烷萃取三次。將合并有機相用水洗滌至中性，經(jīng)硫酸鈉干燥并且加入活性炭后過濾。將除去溶劑后得到的粗產(chǎn)物從甲醇/水中重結(jié)晶。得到80mg(35％)標(biāo)題化合物，為無色固體。
M.p.138-140℃MS(ES+)463.231H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝11.00(s，1H)，8.40(t，1H)，8.20(t，1H)，7.60(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.18(d，1H)，3.90(s，3H)，3.65(d，2H)，3.55(m，2H)，3.30(m，2H)，2.80(dt，2H)，1.80(m，2H)，1.45(m，3H)，1.15(m，2H)，1.10(t，3H)。
實施例35-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-丙基硫脲基磺?；?哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺 將376mg(1mmol)4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)哌啶-1-磺酰胺和652mg(2mmol)碳酸銫在5mL N-甲基-2-吡咯烷酮中與0.2mL(1.8mmol)異硫氰酸正丙酯在80℃下加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰/2M鹽酸中，并且抽濾出沉淀的固體并用水洗滌至中性。將經(jīng)色譜法純化(硅膠；甲苯/乙醇/乙酸乙酯8/1/1)后得到的粗產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶。得到155mg(33％)標(biāo)題化合物，為無色固體。
M.p.119-121℃MS(ES+)477.151H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝11.00(s，1H)，8.40(t，1H)，8.20(t，1H)，7.60(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.18(d，1H)，3.90(s，3H)，3.65(d，2H)，3.45(m，2H)，3.25(m，2H)，2.80(m，2H)，1.80(m，2H)，1.58(m，2H)，1.45(m，3H)，1.08(m，2H)，0.85(t，3H)。
實施例45-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-異丙基硫脲基磺?；?哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺 將188mg(0.5mmol)4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)哌啶-1-磺酰胺和326mg(1mmol)碳酸銫在5mL N-甲基-2-吡咯烷酮中與0.1mL(0.9mmol)異硫氰酸異丙酯在80℃下加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰/2M鹽酸中，并且每次用10mL二氯甲烷萃取三次。將合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并且加入活性炭后過濾。將除去溶劑后得到的粗產(chǎn)物從甲醇中重結(jié)晶。得到142mg(60％)標(biāo)題化合物，為無色固體。
M.p.145-147℃MS(ES+)477.251H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝11.00(s，1H)，8.20(t，1H)，8.10(d，1H)，7.60(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.18(d，1H)，4.35(m，1H)，3.90(s，3H)，3.65(d，2H)，3.25(m，2H)，2.85(m，2H)，1.80(m，2H)，1.45(m，3H)，1.10(m，2H)，0.95(d，6H)。
實施例55-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-環(huán)丙基硫脲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
將376mg(1mmol)4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)哌啶-1-磺酰胺和652mg(2mmol)碳酸銫在5mL N-甲基-2-吡咯烷酮中與0.2mL(1.8mmol)異硫氰酸環(huán)丙酯在80℃下加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰/2M鹽酸中，并且抽濾出沉淀的固體并用水洗滌至中性。將經(jīng)色譜法純化(硅膠；甲苯/乙醇/乙酸乙酯8/1/1)后得到的粗產(chǎn)物從甲醇/乙醚中重結(jié)晶。得到195mg(41％)標(biāo)題化合物，為無色固體。
M.p.144-145℃MS(ES+)475.411H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝11.00(s，1H)，8.25(m，1H)，8.15(m，1H)，7.60(d，1H)，7.50(d，1H)，7.15(d，1H)，3.85(s，3H)，3.65(d，2H)，3.35(m，2H)，3.00(m，1H)，2.85(m，2H)，1.80(m，2H)，1.45(m，3H)，1.10(m，2H)，0.75(m，2H)，0.60(m，2H)。
實施例65-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-環(huán)己基硫脲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺 將376mg(1mmol)4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)哌啶-1-磺酰胺和652mg(2.0mmol)碳酸銫在5mL N-甲基-2-吡咯烷酮中與0.3mL(2mmol)異硫氰酸環(huán)己酯在80℃下加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰/2M鹽酸中，并且抽濾出沉淀的固體并用水洗滌至中性，將其溶于甲醇中，加入活性炭后過濾并且用乙醚結(jié)晶。得到230mg(45％)標(biāo)題化合物，為無色固體。
M.p.146-148℃MS(ES+)517.181H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝11.00(s，1H)，8.22(t，1H)，8.18(d，1H)，7.60(d，1H)，7.50(d，1H)，7.15(d，1H)，4.1(m，1H)，3.85(s，3H)，3.62(d，2H)，3.35(m，2H)，2.85(m，2H)，1.95-1.10(m，17H)。
實施例75-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-甲基脲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺 將376mg(1mmol)4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)哌啶-1-磺酰胺和80mg(2mmol)氫氧化鈉在5mL N-甲基-2-吡咯烷酮中與180mg(1mmol)N-甲基三氯乙酰胺在80℃下加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰/2M鹽酸中，并且抽濾出沉淀的固體并用水洗滌至中性。經(jīng)色譜法純化(硅膠；甲苯/乙醇/乙酸乙酯8/1/1)，得到25mg(6％)標(biāo)題化合物，為無色固體。
M.p.134-136℃(分解)MS(ES+)433.241H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.00(s，1H)，8.20(t，1H)，7.60(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.15(d，1H)，6.20(q，1H)，3.85(s，3H)，3.60(d，2H)，3.30(m，2H)，2.78(dt，2H)，2.60(d，3H)，1.80(m，2H)，1.45(m，3H)，1.15(m，2H)。
實施例85-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-乙基脲基磺?；?哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
在0℃下，將0.1mL(1.16mmol)30％濃度的過氧化氫溶液加至46mg(0.1mmol)5-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-乙基硫脲基磺?；?哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺在2mL 0.5M氫氧化鈉溶液中的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下保持1.5小時后，加入100mg亞硫酸鈉，并且加入2M鹽酸將混合物酸化。將沉淀的固體濾出，用水洗滌至中性并且從乙醚/甲醇中重沉淀。得到19mg(43％)標(biāo)題化合物，為無色固體。
M.p.121-130℃(分解)MS(ES+)447.32。
實施例95-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-丙基脲基磺?；?哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺 將376mg(1mmol)4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)哌啶-1-磺酰胺和160mg(4mmol)氫氧化鈉在5mL N-甲基-2-吡咯烷酮中與410mg(2mmol)N-(正丙基)三氯乙酰胺在80℃下加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰/2M鹽酸中，并且抽濾出沉淀的固體并用水洗滌至中性。經(jīng)色譜法純化(硅膠；甲苯/乙醇/乙酸乙酯8/1/1)，得到65mg(14％)標(biāo)題化合物，為無色固體。
M.p.140-142℃MS(ES+)461.2
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝9.80(s，1H)，8.20(t，1H)，7.60(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.18(d，1H)，6.35(t，1H)，3.85(s，3H)，3.60(d，2H)，3.25(m，2H)，3.00(q，2H)，2.78(m，2H)，1.80(m，2H)，1.40(m，5H)，1.08(m，2H)，0.85(t，3H)。
實施例105-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-異丙基脲基磺?；?哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺 在0℃下，將0.1mL(1.16mmol)30％濃度的過氧化氫溶液加至48mg(0.1mmol)5-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-異丙基硫脲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺在2mL 0.5M氫氧化鈉溶液中的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下保持2小時后，加入100mg亞硫酸鈉，并且加入2M鹽酸將混合物酸化。將沉淀的固體濾出，用水洗滌至中性并且從乙醚中重結(jié)晶。得到21mg(45％)標(biāo)題化合物，為無色固體。
M.p.152-154℃MS(ES+)447.32。
實施例115-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-環(huán)丙基脲基磺?；?哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺 在0℃下，將0.2mL(2.32mmol)30％濃度的過氧化氫溶液加至96mg(0.2mmol)5-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-環(huán)丙基硫脲基磺?；?哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺在2mL 0.5M氫氧化鈉溶液中的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下保持1小時后，加入200mg亞硫酸鈉，并且加入2M鹽酸將混合物酸化。將沉淀的固體濾出，用水洗滌至中性并且經(jīng)色譜法純化(硅膠；甲苯/乙醇/乙酸乙酯8/1/1)。粗產(chǎn)物從甲醇中結(jié)晶。得到30mg(32％)標(biāo)題化合物，為無色固體。
M.p.138-139℃MS(ES+)459.441H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝9.70(s，1H)，8.20(m，1H)，7.60(d，1H)，7.50(d，1H)，7.15(d，1H)，6.50(m，1H)，3.85(s，3H)，3.60(d，2H)，3.35(m，3H)，2.80(m，2H)，1.75(m，2H)，1.45(m，3H)，1.10(m，2H)，0.60(m，2H)，0.40(m，2H)。
藥理學(xué)研究1)對豚鼠乳頭肌動作電位持續(xù)時間的作用如在局部缺血時的心肌細胞中觀察到的那樣，ATP缺乏狀態(tài)引起動作電位持續(xù)時間縮短。它們被認為是能夠引起心臟性猝死的所謂折返性心律失常的原因之一。通過降低ATP水平使ATP敏感性鉀通道開放被認為是其原因(ATP＝腺苷三磷酸)。用標(biāo)準(zhǔn)微電極技術(shù)測量豚鼠乳頭肌的動作電位。
將兩種性別的豚鼠擊頭部處死，取出心臟，切除乳頭肌并將其混懸于器官浴中。用林格溶液(136mmol/L NaCl、3.3mmol/L KCl、2.5mmol/LCaCl2、1.2mmol/L KH2PO4、1.1mmol/L MgSO4、5.0mmol/L葡萄糖、10.0mmol/L 1-(2-羥基乙基)哌嗪-4-(2-乙磺酸)(HEPES)，用NaOH調(diào)至pH7.4)沖洗器官浴并且在37℃下充入100％氧氣。通過電極用1V的方波脈沖刺激肌肉，持續(xù)時間為1毫秒，頻率為1Hz。從插入細胞內(nèi)并且充滿3mol/LKCl溶液的玻璃微電極獲得動作電位并且記錄。用Hugo Sachs放大器(March-Hugstetten，Germany)將動作電位放大并且通過計算機儲存并評價。動作電位持續(xù)時間在復(fù)極化度90％(APD90)時確定。30分鐘平衡時間后，通過用含氧量低的溶液沖洗乳頭肌而誘導(dǎo)動作電位的縮短。因此，除去葡萄糖，用PIPES緩沖液(哌嗪-1，4-二(2-乙磺酸))代替HEPES緩沖液，將pH調(diào)至6.5，充入100％氮氣。60分鐘后，其引起APD90顯著縮短。然后，以試驗物質(zhì)在丙二醇中的儲備液形式加入試驗物質(zhì)，以使浴溶液中物質(zhì)的濃度為2μmol/L。再過60分鐘后，再次記錄動作電位的再次延長。下表表明了缺氧和加入試驗物質(zhì)后引起的總縮短，APD90值以百分比計算，即在缺氧條件下加入試驗物質(zhì)后仍然剩余的APD90縮短百分比，其中100％對應(yīng)于缺氧條件下加入試驗物質(zhì)之前的APD90值，而0％對應(yīng)于常氧條件下實驗開始時的APD90值。
物質(zhì) 在缺氧條件下剩余的APD90縮短百分比實施例180％實施例282％實施例367％實施例454％實施例768％實施例854％所得數(shù)值證明了本發(fā)明化合物對于缺氧引起的動作電位持續(xù)時間縮短具有正常化作用。
2)對hSUR1/hKir6.2-轉(zhuǎn)染的CHO細胞的作用(降血糖作用)具有降血糖作用的磺酰脲、例如格列本脲的作用機理已大致闡明。這些化合物的靶器官是胰腺的β細胞，它們在β細胞中阻斷ATP敏感性鉀通道并且通過影響細胞膜電位引起降血糖激素胰島素的釋放。
在分子生物學(xué)術(shù)語中，胰腺ATP敏感性鉀通道包括磺酰脲受體SUR1和內(nèi)向整流鉀通道Kir6.2(Inagaki等人，Science 270，1166-1170(1995)；Inagaki等人，Neuron 16，1011-1017(1996))。降血糖化合物、例如格列本脲通過與磺酰脲受體結(jié)合而引發(fā)細胞膜去極化，該去極化引起鈣離子流入量增加并且因此釋放胰島素。在用人胰腺ATP敏感性鉀通道hSUR1和hKir6.2的克隆組分轉(zhuǎn)染的并且通過用ATP敏感性鉀通道開放劑二氮嗪(diaxozide)預(yù)處理而活化的CHO細胞上研究由本發(fā)明化合物引起的這種細胞膜去極化程度。化合物對這些轉(zhuǎn)染并活化的CHO細胞膜電位的作用強度是該化合物的降血糖潛力的測量標(biāo)準(zhǔn)。
測量前一天，將穩(wěn)定表達人SUR1和Kir6.2的CHO細胞接種于96孔微量滴定板中。測量當(dāng)天，用PBS(生理緩沖溶液)將微量滴定板洗滌三次。在最后一步洗滌時每孔中剩余90μL。然后，通過向每孔中加入90μL10微摩爾的DIBAC4在PBS中的溶液和90μL 400微摩爾的二氮嗪在PBS中的溶液向細胞中加入熒光染料DiBAC4(Molecular Probes，Portland，OR，USA)。在37℃培養(yǎng)30分鐘后，將微量滴定板轉(zhuǎn)移至Fluorescent MicrotiterPlate Reader(FLIPR；Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)中。用氬氣激光器(Innova 90；Coherent，Santa Clara，CA，USA)在488nm波長處激發(fā)細胞，用CCD照相機測定熒光發(fā)射。4分鐘后，通過向每孔中加入20μL試驗物質(zhì)溶液或?qū)φ杖芤洪_始測定膜電位，歷經(jīng)20分鐘每隔20秒測定產(chǎn)生的熒光發(fā)射。以下列出的數(shù)據(jù)是至少4次試驗的平均值。
獲得以下結(jié)果。
0.1μM時的 1μM時的 10μM時的物質(zhì) hSUR1/hKir6.2hSUR1/hKir6.2hSUR1/hKir6.2阻斷 阻斷 阻斷實施例1＜1％2％ 41％實施例2＜1％4％ 67％實施例35％ 55％ 89％實施例42％ 53％ 89％實施例7＜1％15％ 60％實施例88％ 55％ 102％對照(1) 0.01μM時為93％(1)用作對照，確定了格列本脲作為具有降血糖作用的物質(zhì)實例的作用。
所得數(shù)值證明了本發(fā)明化合物沒有降血糖作用或僅具有輕微的降血糖作用。
3)缺氧條件下對豚鼠心臟冠狀血管血流的作用已知冠狀血管氧不足導(dǎo)致血管反射性擴張以補償氧不足。血管KATP通道(SUR2B/Kir6.2)在該過程中發(fā)揮重要作用。該通道的開放引起平滑肌細胞膜超極化并且隨后引起鈣流入量減少，從而導(dǎo)致血管擴張。阻斷血管KATP通道抑制了血管擴張并且因此調(diào)節(jié)缺氧條件下的冠狀血管血流。用于測定冠狀血管血流的試驗?zāi)Ｐ褪请嗍蟮碾x體灌流的Langendorff心臟。
將兩種性別的豚鼠擊頭部處死，迅速取出心臟并且進行主動脈插管。插管后，將心臟混懸于Langendorff裝置的灌流溶液中并且向左心室內(nèi)插入乳膠氣囊。用購自Hellige的E型流量傳感器(Freiburg，Germany)記錄冠狀血管血流。用55mm Hg的恒定壓力灌流心臟。將充氣量從95％氧氣/5％二氧化碳(＝常氧)變?yōu)?0％氧氣/75％氮氣/5％二氧化碳誘導(dǎo)缺氧狀態(tài)。對照(即灌流液中不加入試驗物質(zhì))的冠狀血管血流在常氧下為7.9mL/分鐘，在缺氧條件下升至15.0mL/分鐘。在缺氧條件開始前10分鐘向灌流液中加入試驗物質(zhì)并且以指定的濃度存在。下面說明了是缺氧條件下的冠狀血管血流占缺氧條件下對照冠狀血管血流的百分比。標(biāo)示值為3個心臟測量值的平均值。
缺氧條件下的冠狀血管血流占物質(zhì) 濃度 缺氧條件下對照冠狀血管血流的百分比實施例41μM 61％對照(1)1μM 35％(1)用作對照，確定了格列本脲作為對血管KATP通道具有強烈作用的物質(zhì)實例的作用。
所得數(shù)值證明了本發(fā)明化合物對血管KATP通道僅有很小的作用。
權(quán)利要求
1.所有立體異構(gòu)形式和所有比例的立體異構(gòu)形式的混合物形式的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽， 其中A是CH2、CH2-CH2或CH2-CH2-CH2；X是氧或硫；R(1)是氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基或-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基，其中(C3-C7)-環(huán)烷基可以被(C1-C4)-烷基取代一次或多次，并且(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基和-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基可以被氟取代一次或多次；R(2)和R(3)是各自獨立的并且可以是相同的或不同的，其為氫、鹵素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可以被氟取代一次或多次；其中如果同時A是CH2-CH2、X是氧并且?guī)в谢鶊FR(2)和R(3)的苯基是5-氯-2-甲氧基苯基，那么R(1)不能是正丙基、正己基或環(huán)己基。
2.所有立體異構(gòu)形式和所有比例的立體異構(gòu)形式的混合物形式的權(quán)利要求1的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽，其中X是硫。
3.所有立體異構(gòu)形式和所有比例的立體異構(gòu)形式的混合物形式的權(quán)利要求1的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽，其中X是氧。
4.所有立體異構(gòu)形式和所有比例的立體異構(gòu)形式的混合物形式的權(quán)利要求1-3中一項或多項的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽，其中A是CH2-CH2。
5.所有立體異構(gòu)形式和所有比例的立體異構(gòu)形式的混合物形式的權(quán)利要求1-4中一項或多項的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽，其中R(1)是(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基。
6.所有立體異構(gòu)形式和所有比例的立體異構(gòu)形式的混合物形式的權(quán)利要求1-5中一項或多項的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽，其中帶有基團R(2)和R(3)的苯基是2-(C1-C4)-烷氧基-5-鹵苯基。
7.制備權(quán)利要求1-6中一項或多項的式I化合物的方法，該方法包括將式III的哌啶磺酰胺與堿和R(1)-取代的異硫氰酸酯或R(1)-取代的異氰酸酯或N-R(1)-取代的三氯乙酰胺反應(yīng)， 其中A、R(2)和R(3)具有權(quán)利要求1-6中指定的含義，或者從相應(yīng)的其中X是硫的式I化合物的脫硫制備其中X是氧的式I化合物。
8.權(quán)利要求1-6中一項或多項的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。
9.藥物組合物，該藥物組合物包含一種或多種權(quán)利要求1-6的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽以及可藥用載體。
10.所有立體異構(gòu)形式和所有比例的立體異構(gòu)形式的混合物形式的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療心血管系統(tǒng)障礙、心臟病、心律失常、心室纖維性顫動、心臟性猝死、心臟收縮性下降、心臟局部缺血、冠心病、心絞痛、心功能不全、心肌病、心肌肥大、心臟迷走神經(jīng)功能障礙或抑制心臟ATP敏感性鉀通道的藥物中的用途， 其中A是CH2、CH2-CH2或CH2-CH2-CH2；X是氧或硫；R(1)是氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基或-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基，其中(C3-C7)-環(huán)烷基可以被(C1-C4)-烷基取代一次或多次，并且(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基和-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基可以被氟取代一次或多次；R(2)和R(3)是各自獨立的并且可以是相同的或不同的，其為氫、鹵素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可以被氟取代一次或多次。
11.權(quán)利要求10的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療心律失常、心室纖維性顫動或心臟性猝死的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的哌啶磺酰脲和哌啶磺酰硫脲，其中A、X、R(1)、R(2)和R(3)具有權(quán)利要求書中指定的含義。式(I)化合物是有價值的活性藥物成分，其特別顯示出對心肌ATP敏感性鉀通道的抑制作用并且適于例如治療心血管系統(tǒng)障礙(例如冠心病、心律失常、心功能不全、心肌病、心臟收縮性下降)或者預(yù)防心臟性猝死。本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法、它們的用途以及包含它們的藥物組合物。
文檔編號A61K31/445GK101080388SQ200580043171
公開日2007年11月28日 申請日期2005年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月18日
發(fā)明者S·克尼普斯, H·C·英格勒特, U·格萊赫, H·戈蓋萊因, H·海奇, K-H·里爾, S·普法伊費爾-馬萊克 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司