專利名稱：：Akt活性抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有取代的二氮雜萘類化合物的化合物，它們是一種或者多種絲氨酸/蘇氨酸激酶同工型(isoform)Akt(亦稱PKB;以下稱為"Akt")的活性抑制劑。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥物組合物以及在癌癥治療中使用本發(fā)明化合物的方法。當(dāng)同PCT公開文本W(wǎng)O2003/086394中l(wèi)艮道的其它二氮雜萘類化合物相比時(shí)，這些取代的二氮雜萘類化合物具有意想不到的有利性能，這些意想不到的有利性能可以包括升高的細(xì)胞效能/溶解性、更大的選擇性、增強(qiáng)的藥物動(dòng)力學(xué)性能和缺乏脫靶活性等等.
背景技術(shù)：
細(xì)胞凋亡(程序性細(xì)胞死亡)在胚胎發(fā)育和在多種疾病(比如變性性神經(jīng)元疾病、心血管疾病和癌癥等)的發(fā)病機(jī)理中都起著至關(guān)重要的作用。近期的研究已經(jīng)使得參與程序性細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)或執(zhí)行的各種促pro-凋亡基因產(chǎn)物和抗凋亡基因產(chǎn)物得到了確認(rèn)?？沟蛲龌虻谋磉_(dá)，例如Bcl2或Bcl-XL的表達(dá)，抑制各種刺激誘導(dǎo)的凋亡性細(xì)胞死亡。另一方面，促凋亡基因的表達(dá)，例如Bax或Bad的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡(Adams等人，Science,281:1322-1326(1998))。程序性細(xì)胞死亡的執(zhí)行是由與胱天蛋白酶(caspase)-1相關(guān)蛋白酶介導(dǎo)的，包括胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7、胱天蛋白酶-8和胱天蛋白酶-9等(Thornberry等人，Science,281:1312-1316(1998))。磷脂酰肌醇3'—OH激酶(PI3K)/Akt途徑對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞存活/細(xì)胞死亡顯得很重要(Kulik等人，Mol.Cell.Biol.17:1595-1606(1997);Franke等人，Cell,88:435-437(1997);Kauffmann-Zeh等人，Nature385:544-548(1997);HemmingsScience,275:628-630(1997);Dudek等人，Science,275:661-665(1997))。存活因子，例如血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-l)，通過誘導(dǎo)PI3K的活性，促進(jìn)細(xì)胞在各種條件下的存活(Kulik等人，1997，Hemmings1997)。活化的PI3K導(dǎo)致磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸(Ptdlns(3，4，5)-P3)產(chǎn)生，磷脂酰肌醇(3,4，5)-三磷酸繼而與含有血小板白細(xì)胞C激酶底物同源(PH)結(jié)構(gòu)域的絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt結(jié)合，并促進(jìn)其活化(Franke等人，Cell,81:727-736(1995);HemmingsScience,277:534(1997);Downward，Curr.Opin.CellBiol.10:262-267(1998);Alessi等，EMBOJ.15:6541-6551(1996))。PI3K特異性抑制劑或顯性失活A(yù)kt突變體破壞了這些生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子促進(jìn)存活的活性。先前已經(jīng)公開，PI3K抑制劑(LY294002或渥曼青霉素)通過上游激酶阻斷Akt的活化。另外，在細(xì)胞正常經(jīng)歷凋亡性細(xì)胞死亡的條件下，結(jié)構(gòu)活性PI3K或Akt突變體的導(dǎo)入促進(jìn)細(xì)胞存活(Kulik等人，1997，Dudek等人，1997)。第二信使調(diào)節(jié)的絲，酸/蘇氨酸蛋白激酶Akt亞家族的3個(gè)成員已經(jīng)得到了鑒定，并分別#之為Aktl/PKBa、Akt2/PKBP和Akt3/PKBy(在下文稱為"Aktl"、"Akt2"和"Akt3")。同工型是同源的，特別是在編碼催化結(jié)構(gòu)域的區(qū)域是同源的。通過響應(yīng)PI3K信號(hào)發(fā)生的磷酸化作用，Akt得到激活.PI3K使膜肌醇磷脂磷酸化，產(chǎn)生已經(jīng)表明會(huì)結(jié)合到Akt的PH域上的笫二信使磷脂酰-肌醇3，4，5-三磷酸和磷脂酰肌醇3，4-二磷酸。^Jkt激活的當(dāng)前模型提出，通過3'-磷酸化磷酸肌醇將酶補(bǔ)充到膜上，并在膜上通過上游激酶，產(chǎn)生Akt調(diào)節(jié)位點(diǎn)的磷酸化作用(B.A.Hemmings,Science275:628-630(1997);B.A.Hemmings,Science276:534(1997);J.Downward,Science279:673-674(1998))。Aktl磷酸化發(fā)生在兩個(gè)調(diào)節(jié)位點(diǎn)，催化結(jié)構(gòu)域活化環(huán)上的Thr308和靠近羧基末端的Ser473(D.RAlessi等人，EMBOJ.15:6541—6551(1996)和R.Meier等人，J.Biol.Chem.272:30491-30497(1997)),在Akt2和Akt3中存在同等的調(diào)節(jié)磷酸化位點(diǎn)。在活化環(huán)位點(diǎn)使Akt磷酸化的上游激酶被克隆，稱為3'-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1(PDK1)。PDK1不僅使Akt磷酸化，而且可使p70核糖體S6激酶、p90RSK、血清及糖皮質(zhì)素調(diào)節(jié)激酶(SGK)和蛋白激酶C磷酸化。上游激酶對(duì)近羧基末端的Akt調(diào)節(jié)位點(diǎn)的磷酸化尚未得到證實(shí)，但近期的報(bào)告提示該酶對(duì)于整聯(lián)蛋白偶聯(lián)性激酶(ILK-1)、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶或自身磷酸化起作用。對(duì)人類腫瘤中Akt水平的分析表明，在為數(shù)眾多的卵巢癌(J.Q.Cheng等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:9267一9271(1992))和胰腺癌(J.Q.Cheng等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93:3636-3641(1996))中，Akt2都過量表達(dá)。類似地，還發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞系和前列腺癌細(xì)胞系中，Akt3過量表達(dá)(Nakatani等人，J.Biol.Chem.274:21528-21532(1999))。腫瘤抑制劑PTEN，一種特異性去除Ptdlns(3，4，5)-P3中3'磷酸的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)磷酸酶，是PI3K/Akt途徑的負(fù)調(diào)節(jié)蛋白(Li等人，Science275:1943-1947(1997)，Stambolic等人，Cell95:29-39(1998)，Sun等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96:6199-6204(1999))。PTEN的種系突變是造成人類癌癥綜合征的原因，例如Cowden病(Liaw等人，NatureGenetics16:64-67(1997))。很大比例的人類腫瘤中的PTEN缺失，且無功能性PTEN的腫瘤細(xì)胞系顯示活化Akt的水平升高(Li等人，出處同上，Guldberg等人，CancerResearch57:3660-3663(1997)，Risinger等人，CancerResearch57:4736-4738(1997))。這些觀察結(jié)果表明，在腫瘤發(fā)生中，PI3K/Akt途徑在調(diào)節(jié)細(xì)胞存活或細(xì)胞凋亡中起著重要作用。通過使用例如LY294002，渥曼青霉素等抑制劑抑制PI3K，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)Akt活化和Akt活性的抑制。但是，PI3K抑制可能不加區(qū)別地影響不僅所有3個(gè)Akt同工型，而且影響依賴于Pdtlns(3，4，5)-P3的含有其它PH結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子，例如酪氨酸激酶的Tec家族，另外，已經(jīng)公開，Akt可被與PI3K無關(guān)的生長(zhǎng)信號(hào)激活。另外，可通過阻斷上游激酶PDK1的活性抑制Akt活性。尚無特異性PDK1抑制劑的公開。再者，抑制PDK1可能導(dǎo)致抑制其活性依賴于PDK1的許多蛋白激酶，例如，非典型PKC同工型、SGK和S6激酶(Williams等，Curr.Biol.10:439—448(2000))。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目標(biāo)是提供新的是Akt抑制劑的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供包含新的是Akt抑制劑的化合物的藥物組合物。本發(fā)明的目標(biāo)還在于提供治療癌癥的方法，該方法包含給藥所述Akt活性抑制劑。發(fā)明概述本發(fā)明提供包含取代的二氮雜萘類化合物(naphthyridines)的抑制Akt活性的化合物。特別是，本發(fā)明公開的化合物選擇性地抑制一種或者兩種Akt同工型。本發(fā)明還提供了包含所述抑制性化合物的組合物和通過將所述化合物給藥至需要治療癌癥的患者而抑制Akt活性的方法。當(dāng)同PCT公開文本W(wǎng)O2003/086394中報(bào)道的其它二氮雜萘類化合物相比時(shí)，這些取代的二氮雜萘類化合物具有意想不到的有利性能，這些意想不到的有利性能可以包括升高的細(xì)胞效能/溶解性、更大的選擇性、增強(qiáng)的藥物動(dòng)力學(xué)性能，和缺乏脫靶活性等等。發(fā)明詳述本發(fā)明化合物可以用于抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt的活性。在本發(fā)明第一實(shí)施方案中，Akt活性抑制辦表示為式A:a是0或l;b是0或l;m是0、1或2;n是0、1、2或3;p是0、1、2、3或4;q是O或l;s是O、1、2、3、4或5;t是2、3、4、5或6;Q為(C=0)aN(Re)2、(C-O)a雜環(huán)基、(C=0)a芳基，所述雜環(huán)基任選被l-3個(gè)RZ取代；V為CH或者N;W選自H、(C廣C6)烷基、(C廣C6)烷基aN(Rd)2、(C廣C6)烷基-OH、(d-C6)烷基(0)(d-C6)烷基(C-0)N(Rd)2、(d-C6)烷基(0)(d-C6)烷基(CO)OH、(d-C6)烷基(0)(d-C6)烷基(C-0)(d-Q)烷基；R2獨(dú)立地選自鹵素、-Oa(d-C6)烷基、-Oa(d-C6)烷基b-芳基和-Oa(d-C6)烷基b一雜環(huán)基、NH2、NH(d一C6)烷基、NH-芳基、NH-雜環(huán)基、S(O)m、S(C廣C6)烷基、S-芳基和S-雜環(huán)基，所述烷基、芳基和雜環(huán)基任選被1~3個(gè)選自Rz的取代基取代；R3獨(dú)立地選自(C廣C6)烷基、(d-C6)烷基-OH、-0(d-C6)烷基、OH、CF3、氧代和鹵素；R4獨(dú)立地選自卣素、氧代、OH、CN、CF3、N02、(C-O)aOb(d-烷基、(c=o)aoh(c2-C1())烯基、(c=o)aob(c2-C1())炔基、(c=o)aob(c3-C8)環(huán)烷基、(C=0)aOb(Co-C6)亞烷基-芳基、(C-O)aOb(Co-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C=0)aOb(CD-C6)亞烷基-N(Rd)2、Ob(C廣C3)全氟烷基、(Co-C"亞烷基-S(0)mRa、C(0)Ra、(C0-C6)亞烷基-C02Ra、C(O)H、(Co-C6)亞烷基-C02H和S(0)2N(Rd)2;所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基亞烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)三個(gè)選自Rz的取代基取代；R5選自H、(C廣C6)烷基、芳基和(d-Q)烷基-雜環(huán)基；R'和R"獨(dú)立地選自H、(C廣C6)烷基和(d-C6)全氟烷基，或者R，和化，合起來形成-(0￡^》-，其中一個(gè)碳原子任選被選自O(shè)、S(0)m、-N(Rd)C(0)-和-N(CORa)-的部分替換；Ra選自(Q-C6)烷基、(C3-Cs)環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基；所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或者多個(gè)選自O(shè)H、(d-C6)烷基、(C廣C6)烷氧基、鹵素、C02H、CN、(O)C-O(d-C6)烷基、氧代和N(Rd)2的取代基取代；Re獨(dú)立地選自H、(C-O)a雜環(huán)基、芳基、(C-O)NH-芳基、(C-O)NH-雜環(huán)基、(C-O)-CF3和(Ci-C6)烷基-雜環(huán)基，所述芳基和雜環(huán)基任選被1~3個(gè)選自氧代、卣素、OH和Oa(d-C《)烷基的取代基取代；Rd獨(dú)立地選自H和(d-C6)烷基；Rz獨(dú)立地選自雜環(huán)基、芳基、(Ci-Q)烷基、(d-C6)烷基-雜環(huán)基、OH、N(Rd)2、氧代和卣素，所述雜環(huán)基、芳基和烷基任選被1-3個(gè)選自氧代、OH、N(Rd)2、Oa(C廣C6)烷基和卣素的取代基取代；或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。本發(fā)明的第二實(shí)施方案是表示為式A的化合物其中:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>和所有其它取代基和變量如第一實(shí)施方案中所定義;或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。本發(fā)明的第三實(shí)施方案是表示為式A的化合物:其中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>和所有其它取代基和變量如第一實(shí)施方案中所定義;或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。本發(fā)明的第四實(shí)施方案是表示為B的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中所有取代基和變量如第一實(shí)施方案中所定義；或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。本發(fā)明的第五實(shí)施方案是表示為C的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中所有取代基和變量如第一實(shí)施方案中所定義；或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。本發(fā)明的具體化合物包括3-苯基-2-(4-{[4-(5-畎咬-2-基-1H-1,2，4—三喳-3_基)哌啶-1-基曱基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(l-7);2-(4-{4-(4一氨基-1H-呔哇并[3，4-d嘧咬—1—基)哌咬一1-基I曱基)苯基)-3-苯基-1，6一二氮雜萘一5(6H)-酮(2-3);6—甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-p比咬-2-基-1H-1，2，4—三唑-3-基)哌啶-1-基-曱基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(3-7);6-(2-羥基乙基)-3-苯基-2-(4-{[4-(5-p比咬-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘一5(6H)-酮(4-3);3-苯基-2-(4-{4-(5-耽梵_2-基-1H-1，2，4-三峻-3-基)哌啶-1-基甲基}苯基)-1,7-二氮雜萘-8(7H)-酮(5-6);2-(4-{[4-(1,3-苯并喝喳-2-基)嗛咬_1-基甲基}苯基)_3—苯基—1，6—二氮雜萘一5(6H)—酮(6一2);3-苯基-2-(4-{[4-(5-鍵-2-基-2H-四哇-2-基)旅咬-1-基I甲基}苯基)一1，6一二氮雜萘—5(6H)-酮(6-3);3-苯基-2-(4-{4-(4-耽咬-2-基-1H-1，2，3-三峻-1-基)哌啶-1-基甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-稱(6-4);3-苯基-2-(4-{[4-(1-他咬-2-基-1H-畎咯-3-基)咪咬-1-基甲基}苯基)—1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6一5);3_苯基-2_(4-{[4-(5-他咬-2-基-1,2，4-嗜二峻_3-基)哌啶-1-基甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘—5(6H)一酮(6-6);3-苯基-2-(4-{4-(5-畎咬-2-基-1，3-逸峻-2-基)旅咬-1-基甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6—7);3_苯基-2_(4-{4_(3-鍵-3-基_1，2，4-喏二哇-5-基)哌啶-1-基甲基)苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-8);3-苯基-2-(4-{4-(3-嘧咬-4-基-1，2，4--惡二峻-5-基)哌啶-1-基甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-9);3一苯基-2-(4-{4_(5-苯基-1，3，4—喝二喳-2-基沐咬-1-基甲基)苯基)一1,6一二氮雜萘-5(6H)-酮(6-10);2-(4-{[4-(1H-苯并咪喳-2-基)艱咬_1-基]甲基}苯基)_3-苯基—1，6-二氮雜萘—5(6H)—酮(6—11);2-(4-{[4-氟-4-(5-他咬-2-基-4H-1,2,4-三峻-3-基)嗛咬-1-基甲基}苯基)-3-苯基-1,6-二氮雜萘—5(6H)-酮(6-12);3—苯基-2-(4-{[4-(3-吡咬-2-基-1H-他峻-5-基)哌咬-1-基甲基}苯基)一1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-13);2-(4-{[4-羥基-4-(1-'比咬-2-基-1H-他喳-4-基)派咬-1-基甲基}苯基)-3-苯基-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-14);1-4-(5-氧代-3-苯基-5，6一二氫-1,6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基]-N-做-2-基艱咬-4-甲酰胺(6_15);1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1,6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基一N-(畎咬—2-基甲基)嗛咬-4-曱酰胺(6-16);1-4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基-N-嘧咬-2-基嗛咬-4-甲酰胺(6—17);1-4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1,6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基-N-呔溱-2-基旅咬_4-甲酰胺(6-18);1-4-(5-氧代-3-苯基-5，6—二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基一N-嘧咬一4一基旅咬-4一甲酰胺(6—19);3-苯基-2-(4-{4-(3-耽咬-2-基-1H-耽咯-1-基)旅咬-1-基甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-20);3-苯基-2-(4-{4_(4-他咬-2-基-1H-處哇-1-基)旅咬-1-基甲基}苯基)—1，6-二氮雜萘-5(6H)—嗣(6一21);3-苯基-2-(4-{[4-(1-鏈-2-基-1H-1，2，4-三哇-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)—1,6—二氮雜萘—5(6H)—酮(6—22);3-苯基-2-(4-{4-(嘧咬-2-基氨基)哌咬-1-基I甲基)苯基)-1,6一二氮雜萘-5(6H)—酮(6—23);3一苯基-2-{4-(4-耽咬-4-基旅咬_1-基)甲基苯基)—1，6一二氮雜萘—5卿—酮(6一24);3-苯基-2-{4-(4-苯基哌咬-1-基)甲基苯基)-1，6—二氮雜萘-5(6H)-酮(6-25);2-(4-{[4-(3-節(jié)基-1-乙基-1H-p比峻-5-基)旅咬-1-基甲基)苯基)-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-嗣(6-26);3—苯基-2-(4-{[4-(4-耽咬-2_基-1H-咪喳—1—基)派咬-1-基甲基}苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-27);5—曱氧基-3-苯基-2-(4-{[3-(5-"比咬-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基]曱基)苯基)—1,6-二氮雜萘(6-28);3—苯基-2-(4-{[3-(5-他咬-2-基-4H-1，2，4—三喳-3-基)吡咯烷-1-基曱基)苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-29);5_曱氧基一3-苯基-2-(4-U(3R，4R)-3-甲基-4一(5-耽咬-2-基-4H-1，2,4一三峻_3_基)他咯烷-1—基曱基}苯基)—1,6-二氮雜萘(6-30);3-苯基-2-(4-U(3R，4R)-3_甲基-4-(5-p比咬-2-基-4H-1，2，4一三唑-3-基)吡咯烷-1-基甲基}苯基)-1,6一二氮雜萘—5(6H)-酮(6-31);(3R)-N-(4-氟苯基)-1-4-(5-甲氧基)-3-苯基-1，6-二氮雜萘-2-基)芐基l吡咯烷-3-甲酰胺(6—32);(3R)-N-(4-氟苯基)-1-[4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氫一1,6—二氮雜萘-2-基)爺基]吡咯烷-3-甲酰胺(6—33);(3R)-N-(3-氟苯基)-1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6—二氫-1，6—二氮雜萘-2-基)節(jié)基l吡咯烷-3-甲酰胺(6—34);3-苯基-2-(4-{[3-(5-耽咬-2_基-4H-1，2，4-三哇-3-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1—基]甲基}苯基)-1,6—二氮雜萘-5(6H)一酮(6一35);(3R)-N-(2-氟苯基)-1-4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氬一1，6一二氮雜萘-2-基)爺基l他咯烷-3-甲酰胺(6-36);(3R)-1-[4-(5-氧代-3-苯基一5，6-二氫—1,6-二氮雜萘-2一基)節(jié)基l-N-他咬-4-基他咯烷-3-甲酰胺(6—37);(3R)-1-[4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氫-1，6-二氮雜萘-2—基)節(jié)基l-N-鏈-3-基他咯烷-3-甲跣胺(6—38);(3R)-1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1,6-二氮雜萘-2-基)爺基_N他咬-2-基舊烷-3-甲跣胺(6—39);2，2，2-三氟-N-{(3R)-1-[4-(5_氧代-3-苯基-5，6-二氬一1，6一二氮雜萘-2-基)爺基吡啶-3-基}乙酰胺(6一40);3-苯基-2-(4-{[(3S)-3-(2-噻吩基羰基)吡咯烷-1-基甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-41);{(3S)-1-[4-(5-甲氧基-3-苯基-1，6-二氮雜萘-2-基)卡基吡咯烷-3-基}(2-^吩基)甲酮(methanone)(6-42);N-{1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氬-1,6-二氮雜萘-2-基)芐基吡咯烷-3-基}-N，-苯脲(6-43);N-{1-[4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)芐基]吡咯烷-3-基}-N'-吡啶-4-基脲(6-44);2-[4-({4-[5-(6-鞋基p比咬-3-基)-4H-1，2，4-三峻-3-基]哌啶_1-基}甲基)苯基-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-45);3-苯基-2-(4_{[4_(2-'比咬-2-基-1,3_瘞哇-4-基)旅咬-1-基甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-嗣(6-46);3-苯基-2-(4-{[4-(2-鏈_3-基-1H-咪哇-5-基)旅咬-1-基甲基)苯基)_1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-47);3-苯基-2-(4-{[4-(1-他咬-2-基-1H-咪哇-4-基)旅咬-1-基曱基}苯基)—1，6-二氮雜萘一5(6H)—酮(6一48);1-4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基-4-(5-他咬-2-基-4H-1，2，4-三峻-3-基)旅溱(6-49);1-4-(5-甲氧基-3-苯基-1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基-4-(5-吡咬-2-基-4H-1，2，4-三唾-3-基)旅溱(6-50);1-{1-4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氫-1,6-二氮雜萘-2-基)苯基乙基}-4-(5_-2-基-4h-1，2，4-三哇-3-基)旅啶(6-51);2-4-({4-[5-(6-甲氧基'比咬-3-基)-4H-1，2，4-三峻—3-基l噥啶_1-基}甲基)苯基_3-苯基-1，6-二氮雜萘—5(6H)—酮(6-52);2-[4-({3-[4-(二甲基氨基)苯基吡咯烷-1_基}甲基)苯基-3-苯基-1，6-二氮雜萘-5卿-酮(6-53);3-苯基-2-(4-{4-(5-嘧咬-2-基-4H-1，2，4-三喳-3-基)哌啶_1-基甲基)苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-54);2-4-({4_[5-(6-氯他咬-3-基)-4H_1，2，4-三喳-3-基旅咬-1-基}甲基)苯基-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-55);3一苯基-2_(4_{[4-(5-耽嚷-2-基-4H-1，2，4—三哇-3-基)哌啶-1_基l甲基)苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-56);和3-苯基-2-(4-{4-(1H-1，2，4-三喳-3-基)派咬-1-基]甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(7-2);或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。本發(fā)明化合物的具體鹽包括3_苯基-2-(4-{4-(5-魂咬-2-基_1H-1，2，4-三峻-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(l-7)HC1;2-(4-{[4-(4-氨基-1H-耽峻并[3，4一d]嘧咬—1一基)旅咬-1-基I甲基}苯基)-3-苯基-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(2-3)HC1;2-(4-{4-(1，3_苯并喏峻-2-基)咪咬-1-基甲基}苯基)_3—苯基-1，6-二氮雜萘—5(6H)—酮(6—2)TFA;3-苯基-2-(4-{[4-(5-鍵-2-基-2H-四峻-2-基)旅咬-1-基I甲基)苯基)-1,6—二氮雜萘—5(6H)-嗣(6-3)TFA;3-苯基-2-(4-{4-(4_牝咬_2-基-1H-1，2，3_三峻-1-基)哌啶-1-基l甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-4)TFA;3-苯基-2-(4-{[4-(1-鏈-2-基-1H-'比咯-3-基)旅咬-1-基甲基)苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-嗣(6-5)TFA;3-苯基-2-(4-{4-(5-耽咬-2-基-1,2，4-嗜二哇-3-基)哌啶_1-基曱基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-6)TFA;3-苯基-2-(4-{4-(5-p比咬-2-基-1，3-瘞哇-2-基)旅啶-1-基]曱基)苯基)—1，6—二氮雜萘-5(6H)-酮(6—7)TFA;3-苯基_2-(4-{[4-(3-鍵-3-基-1，2，4_-惡二峻_5-基)哌啶-1-基甲基)苯基)一1，6-二氮雜萘—5(6H)—酮(6-8)TFA;3_苯基-2-(4-{4_(3-嘧咬-4-基_1，2，4-哺二哇-5-基)哌啶-1-基甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6一9)TFA;3-苯基-2-(4-{4-(5-苯基-1，3，4-嗜二峻_2-基)哌咬-1-基l甲基}苯基)_1，6-二氮雜萘-5(6H)-嗣(6-IO)TFA;2-(4-{[4-(1H-苯并咪喳-2-基)哌咬-1-基甲基}苯基)_3—苯基-1，6—二氮雜萘-5(6H)—酮(6—ll)TFA;2-(4-{[4-氟-4-(5-他咬-2-基-4H-1，2，4-三峻-3-基)旅咬-1-基甲基}苯基)_3-苯基-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-12)TFA;3-苯基-2_(4-{[4-(3-p比咬-2-基-1H-他峻-5-基)嗛咬-1-基l甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-13)TFA;2-(4-{4-羥基-4-(1-p比咬-2_基-1H-p比哇_4-基)艱咬-1-基甲基)苯基)-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-14)TFA;1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氬-1,6-二氮雜萘-2-基)卡基I-N-吡啶-2-基哌啶-4-甲酰胺(6一15)TFA;1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫_1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基]-N-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-甲跣胺(6—16)TFA;1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1,6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基l-N-嘧啶-2-基噥啶-4-甲酰胺(6一17)TFA;1-4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1，6-二氮雜萘_2-基)節(jié)基-N-耽溱-2-基喊咬-4-甲酰胺(6-18)TFA;1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1，6-二氮雜萘-2_基)節(jié)基-N-嘧咬-4-基旅咬-4-甲酰胺(6—19)TFA;3-苯基-2-(4-{[4-(3--2-基-1H-晚咯-1-基)旅咬-1-基甲基)苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-20)HC1;3-苯基-2-(4-{[4-(4-他咬-2-基-1H-耽喳-1-基)哌咬-1-基甲基)苯基)—1,6_二氮雜萘一5(6H)—酮(6—21)HC1;3-苯基-2-(4-{4-(1-恍咬-2-基-1H-1，2，4-三峻-3-基)噥啶_1-基甲基)苯基)一1,6—二氮雜萘—5(6H)-嗣(6—22)HC1;3-苯基-2-(4_{[3-(5-畎咬-2-基_4H_1，2，4-三峻-3-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)_1，6一二氮雜萘一5(6H)-酮(6-35)TFAj(3R)-N-(2-氟苯基)-1-4-(5-氧代-3-苯基—5，6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基l吡咯烷-3-甲酰胺(6-36)TFA;(3R)-1-4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1，6-二氮雜萘-2—基)節(jié)基-N-他咬-4-基他咯烷-3-甲酰胺(6—37)TFA;(3R)-1-4-(5-氧代-3-苯基一5，6一二氫-1，6一二氮雜萘一2—基)爺基-N-鏈-3-基p比咯烷-3-甲酰胺(6-38)TFA;(3R)-1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氬-1,6-二氮雜萘-2—基)爺基-N-吡啶-2-基吡咯烷-3-甲酰胺(6—39)TFA;2，2，2-三氟-N-{(3R)-1-[4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氬-1,6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基吡啶-3-基}乙酰胺(6-40)TFA;N-{1-[4_(5-氧代-3-苯基-5,6-二氬-1,6_二氮雜萘-2-基)千基l吡咯烷-3-基}-N'-吡啶-4-基脲(6-44)TFA;2-[4-({4-5-(6-幾基牝咬-3-基)-4H-1,2,4-三哇-3-基哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-45)HC1;3一苯基_2_(4_{[4-(2-恍咬_2-基-1，3-噢喳-4-基)艱淀-1-基甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-46)TFA;3-苯基-2-(4-{[4-(2-'比咬-3-基_1H_咪峻-5-基)旅咬-1-基l甲基}苯基)-1，6—二氮雜萘—5(6H)一酮(6一47)TFA;3-苯基-2-(4-{4-(1-他咬-2-基-1H-咪喳-4-基)派咬-1-基曱基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-嗣(6-48)TFA;1-[4-(5-氧代一3-苯基-5，6-二氫一1,6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基-4-(5-p比咬-2-基-4H-1，2,4—三喳-3-基)哌嗪(6-49)TFAj1_4-(5-甲氧基-3-苯基-1，6-二氮雜萘-2-基)千基—4-(5-他咬-2-基-4H-1，2,4-三喳-3-基)旅溱(6-50)TFA;1-{1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6一二氫—1，6-二氮雜萘-2_基)苯基I乙基}-4-(5-耽咬-2-基-4h-1，2，4-三喳-3-基)哌咬(6-51)甲酸(FormaticAcid);2-[4-({4-[5-(6-甲氧基鍵-3-基)-4H-1,2,4_三峻-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]_3-苯基-1，6-二氮雜萘一5(6H)一嗣(6-52)TFA;2-4-({3-[4-(二曱基氨基)苯基]吡咯烷-1-基}甲基)苯基—3一苯基-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-53)TFA;3-苯基-2-(4-{[4-(5-嘧咬-2-基-4H-1,2，4-三哇-3-基)哌啶-1-基甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-54)HC1;3-苯基-2-(4-{[4-(5-嘧咬-2-基-4H-1，2，4-三喳-3_基)哌啶-1-基甲基}苯基)一1，6一二氮雜萘—5(6H)-酮(6一54)TFA;2-4-({4-5-(6-氯p比咬-3-基)-4H-1，2，4-三峻-3_基哌咬一1一基}甲基)苯基_3-苯基一1,6-二氮雜萘一5(6H)-酮(6-55)TFA;3-苯基-2-(4-{[4-(5-他溱-2-基-4H-1，2，4-三喳-3-基)哌啶_1-基l曱基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-56)HC13-苯基-2-(4-{4-(5-p比,-2-基-4H-1，2，4—三峻-3-基)哌啶-1-基]曱基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-56)TFA;和3_苯基-2-(4-{[4-(1H-1，2，4-三哇-3-基)哌咬-1-基]甲基)苯基)-1，6一二氮雜萘—5(6H)-酮(7—2)HC1;或者其立體異構(gòu)體。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的具體化合物包括3-苯基-2-(4-{4-(5-耽咬_2-基-1H-1，2，4_三峻-3-基)哌啶-1-基甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(l-7);2-(4-{[4_(4-氨基-1H-耽峻并[3，4—d嘧咬-1一基)咪咬—1-基I甲基}苯基)-3-苯基-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(2—3);6-甲基-3-苯基-2-(4-{4_(5-耽咬-2-基-1H-1，2,4-三哇-3-基)噥啶-1-基]-甲基}笨基)-1,6—二氮雜萘-5(6H)一酮(3-7)，.6-(2-鞋基乙基)-3-苯基-2-(4-{4-(5-耽咬-2-基-1H-1，2，4-三哇-3-基)噥啶-1-基l甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(4-3);2-(4-{4-(1，3-苯并喝峻-2-基)旅咬-1-基甲基}苯基)-3-苯基-1，6-二氮雜萘一5(6H)—酮(6一2);3-苯基-2-(4-{[4-(5-呔咬-2-基-2H-四喳-2-基)旅焚-1-基I甲基)苯基)—1,6-二氮雜萘-5(6H)-嗣(6—3);3-苯基-2-(4-{4-(4-耽咬-2-基-1H-1，2，3-三峻-1-基)哌啶-1-基l甲基)苯基)_1，6-二氮雜萘-5(6H)-嗣(6-4);3-苯基-2_(4-{[4_(1-他咬-2-基-1H-p比咯-3-基)旅咬-1-基l甲基)苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-5);3-苯基-2-(4-{4-(5_鍵_2_基-1，2，4_喵二峻_3_基)哌啶-1-基l甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-6);3-苯基-2-(4-{[4-(5-他咬-2-基-1,3-塞峻-2-基)咪咬-1-基甲基}苯基)一1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6一7);3-苯基-2-(4-{4-(3-鍵-3_基-1，2，4-喏二哇-5_基)哌啶-1-基1曱基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-8);3-苯基-2-(4-{4-(3-嘧梵-4-基-1,2，4-嚙二哇-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-9);3-苯基-2-(4-{4-(5-苯基_1，3，4-喝二峻_2-基)艱咬-1-基]甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-10);2-(4-{4-(1H_苯并咪峻-2-基)旅咬-1_基]曱基}苯基)-3一苯基一1，6-二氮雜萘_5(6H)—酮(6—11);2-(4-{[4-氟-4-(5-他咬-2-基-4H_1，2，4-三哇-3-基)哌啶-1-基甲基}苯基)-3-苯基-1，6一二氮雜萘-5(6H)-酮(6-12);3-苯基-2-(4-{[4-(3-耽咬-2-基-1H-p比峻-5-基)旅咬-1-基甲基}苯基)一1，6—二氮雜萘-5(6H)—酮(6-13);2-(4-{4-羥基-4-(1_耽咬-2-基-1H-欣峻-4-基)旅咬-1-基甲基)苯基)-3-苯基—1,6—二氮雜萘—5(6H)-酮(6一14);1-4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基-N-處咬-2-基旅咬-4-甲耽胺(6-15);1-4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)芐基]-N-(吡啶—2-基甲基)哌啶-4一甲酰胺(6—16);1-[4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基]-N-嘧咬-2-基旅咬-4-甲跣胺(6一17);1-4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)千基l-N-他漆-2-基旅咬-4-曱酰胺(6—18);1-4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基-N-嘧咬-4-基嗛咬-4-甲耽胺(6一19);3-苯基-2-(4-{4-(3-p比淀-2-基-1H-耽咯-1-基)哌咬-1-基I甲基}苯基)-1,6—二氮雜萘-5(6H)-酮(6-20);3_苯基-2-(4-{[4-(4-p比咬-2-基_1H-p比峻-1-基)旅咬-1-基甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6一21);3-苯基-2-(4-{4-(1-鍵-2-基-1H-1，2，4-三喳-3-基)哌啶-1-基甲基)苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-22);3-苯基-2-(4-{4-(嘧咬-2-基氨基)旅咬-1_基]甲基}苯基)一1，6一二氮雜萘-5(6H)-酮(6-23);3-苯基-2-{4-[(4-p比咬-4一基艱咬-1-基)曱基苯基}一1,6-二氮雜萘一5(6H)-酮(6-24);3-苯基-2-{4-[(4-苯基嗛咬-1-基)曱基]苯基}-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-25);2-(4-{4-(3-爺基-1-乙基-1H-'比峻-5-基)派咬-1—基甲基}苯基)-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-26);3-苯基-2-(4-{4-(4-耽咬-2-基-1H-咪哇-1-基)旅咬-1-基曱基}苯基-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6一27);5-甲氧基-3-苯基-2-(4-{[3-(5-p比咬-2-基-4H-1，2，4一三唑-3-基)吡咯烷-1-基甲基}苯基)—1，6—二氮雜萘(6—28);3-苯基-2_(4-{3-(5-他咬-2-基-4H-1，2，4-三哇-3-基)吡咯烷-1-基甲基)苯基)—1，6—二氮雜萘—5(6H)—酮(6一29);5—甲氧基一3-苯基-2-(4-([(3R,4R)-3-甲基-4-(5-他咬-2-基-4H-1，2，4—三喳-3-基)耽咯烷-1-基甲基)苯基)一1,6-二氮雜萘(6-30);3-苯基-2-(4-((3R，4R)-3-甲基-4-(5-'比咬-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-嗣(6-31);(3R)-N-(4-氟苯基)-1-4-(5-甲氧基)-3-苯基-1,6-二氮雜萘-2-基)芐基吡咯烷-3-甲酰胺(6—32);(3R)-N-(4-氟苯基)-1-[4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氫—1,6一二氮雜萘-2-基)爺基吡咯烷-3-甲酰胺(6-33);(3R)-N-(3-氟苯基)-1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氬—1，6—二氮雜萘-2-基)爺基他咯烷-3-甲酰胺(6—34);3-苯基-2-(4-{[3-(5-耽咬-2-基-4H-1，2，4-三峻-3-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-35);(3R)-N-(2-氟苯基)-1-4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫一1,6—二氮雜萘-2-基)節(jié)基]吡咯烷-3-甲酰胺(6-36);(3R)-1-[4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氫-1,6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基-N-他咬-4_基他咯烷-3-甲酰胺(6—37);(3R)-1-4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氬-1,6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基-N-他咬-3-基p比咯烷-3-甲酰胺(6—38);(3R)-1-[4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基I-N-p比咬-2-基他咯烷-3-甲酰胺(6-39);2，2，2-三氟-N-{(3R)-1-[4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氫一1，6—二氮雜萘-2-基)節(jié)基]吡啶-3-基乙酰胺(6—40);3-苯基-2-(4-{[(3S)-3-(2-漆呤基羰基)p比咯烷-1-基曱基)苯基)一1,6—二氮雜萘一5(6H)-酮(6-41);{(3S)-1-[4-(5-甲氧基-3-苯基-1,6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基吡咯烷-3-基}(2-噻吩基)甲酮(6-42);N-{1-4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氫-1，6-二氮雜萘-2一基)芐基吡咯烷-3-基}-N，-苯脲(6一43);N-{1-4-(5-氧代-3-苯基_5，6—二氫-1，6一二氮雜萘-2-基)芐基吡咯烷-3-基}-N'-吡啶-4-基脲(6-44);2-[4-({4-[5-(6-羥基他咬-3-基)-4H-1，2，4-三哇-3-基哌啶-1-基}甲基)苯基-3-苯基—1,6—二氮雜萘—5(6H)-嗣(6-45);3_苯基-2-(4-{4-(2-'比咬-2_基-1，3-噢峻-4-基)旅咬-1-基甲基)苯基)-1,6一二氮雜萘一5(6H)—酮(6—46);3-苯基-2-(4-{4-(2-他咬-3-基-1H-咪峻-5-基)旅咬-1-基甲基}苯基)-1，6一二氮雜萘-5(6H)-酮(6—47);3-苯基-2-(4-{4-(1-他咬-2-基-1H-咪哇-4_基)派咬-1-基甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-48);1-4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氫-1,6-二氮雜萘-2-基)千基-4-(5-他咬-2-基-4H-1，2，4一三峻_3-基)哌溱(6—49);1-4-(5-甲氧基-3-苯基-1,6-二氮雜萘-2-基),基l-4-(5-他咬-2-基-4H-1，2，4-三喳-3-基)咪漆(6-50);1-U-4-(5-氧代-3-苯基-5，6—二氫-1，6一二氮雜萘一2-基)苯基乙基}-4-(5-p比咬-2_基-4h-1，2，4-三峻-3-基)旅啶(6-51);2-4_({4-5-(6-曱氧基他咬-3-基)-4H-1，2，4—三峻-3-基l噥啶_1_基}甲基)苯基_3-苯基-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6_52);2-[4-({3-[4-(二甲基氨基)苯基I吡咯烷-1-基}甲基)苯基-3-苯基-1,6—二氮雜萘—5(6H)—酮(6一53);3-苯基_2-(4-{[4-(5-嘧咬-2-基-4H-1，2，4-三哇-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-54);2_[4-({4-[5-(6-氯p比咬-3-基)-4H-1，2，4-三喳-3-基旅咬-1_基}甲基)苯基-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5卿-酮(6-55);3-苯基-2-(4-{[4-(5-p比,-2-基-4H-1，2，4-三哇-3_基)哌啶-1_基]甲基}苯基)—1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-56);和3-苯基-2-(4-{[4-(1H-1，2，4-三哇-3-基)旅咬-1-基曱基)苯基)-1,6-二氮雜萘—5(6H)-酮(7-2);或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的具體化合物包括3-苯基-2-(4-{4-(5-p比咬-2-基-1H-1，2，4-三峻-3-基)哌啶-1-基甲基}苯基)—1，6—二氮雜萘-5(6H)—嗣(l-7);2-(4-{4-(4-氨基-1H-耽哇并3，4-d嘧咬-1_基)旅咬-1-基]甲基}苯基)-3-苯基-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(2-3);6-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5_他咬-2-基-1H-1，2，4-三峻-3-基)哌啶-1-基]-甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘一5(6H)-酮(3-7);6-(2-羥基乙基)-3-苯基-2-(4-{4-(5-耽咬-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基l甲基)苯基)—1,6一二氮雜萘-5(6H)-酮(4-3);2-(4-{4-(1，3_苯并喝峻-2-基沐咬-1-基甲基)苯基)—3-苯基-1，6-二氮雜萘-5(6H)-稱(6-2);3-苯基-2-(4-{4-(5-他咬-2-基-2H-四喳-2-基)艱咬-1-基]甲基}苯基)-1，6一二氮雜萘一5(6H)-酮(6-3);3-苯基-2-(4-{[4-(4-他咬-2-基-1H-1，2，3_三哇-1-基)噥啶-1-基]甲基)苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-4);3-苯基-2-(4-{4-(1-鏈-2-基-1H-他咯-3-基)膝咬-1-基甲基)苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-5);3-苯基-2-(4-{[4_(5_鍵-2-基-1,2,4-嚙二峻-3-基)哌啶-1-基甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-6);3-苯基-2_(4-{[4-(5-鍵-2-基-1,3-蓉峻-2-基)嗛咬-1-基甲基)苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-7);3-苯基-2-(4-{[4_(3-'比咬-3-基-1，2，4-哺二喳-5-基)哌啶_1-基甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-8);3_苯基_2-(4-{4-(3_嘧咬-4-基_1，2，4-哺二峻-5-基)哌啶-1-基I甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-9);3—苯基-2-(4-{[4-(5-苯基—1，3，4—喝二喳-2-基)旅咬-1-基甲基}苯基)一1，6-二氮雜萘一5(6H)-酮(6-10);2-(4-{4-(1H—苯并咪哇-2_基)派咬_1_基]甲基}苯基)-3一苯基—1，6—二氮雜萘一5(6H)—酮(6—11);3-苯基_2-(4-{[4-(3-p比咬-2-基-1H-他喳-5-基)旅咬-1-基I甲基}苯基)—1，6—二氮雜萘—5(6H)—酮(6-13);1-4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基]一N-他咬-2-基艱咬-4_甲酰胺(6-15);1-4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)千基l-N-(畎咬-2-基甲基)噥啶-4-甲酰胺(6一16);1-4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氫-1,6-二氮雜萘-2-基)千基-N_嘧咬-2_基旅咬-4-甲跣胺(6-17);1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基-N-耽漆-2-基嗛咬-4-甲酖胺(6—18);1-4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫一1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基-N-嘧咬-4-基旅咬-4-甲酰胺(6-19);3-苯基-2-(4-{[4-(3-牝咬-2-基-1H-他咯-1-基)旅咬-1-基甲基)苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-20);3-苯基-2-(4-{[4-(4-魂咬-2-基-1H-他峻-1-基)嗛咬-1-基甲基)苯基)-1，6一二氮雜萘-5(6H)-嗣(6-21);3-苯基-2-(4-{[4-(1-牝咬-2-基-1H-1，2，4-三哇-3-基)哌啶-1-基I甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-22);3-苯基-2-(4-{[4-(嘧咬-2-基氨基)派咬_1-基甲基}苯基)—1，6—二氮雜萘—5(6H)—酮(6—23);3-苯基—2_{4-[(4-他咬-4_基哌咬-1-基)甲基苯基)_1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-24);3-苯基-2-{4-[(4-苯基哌熒-1-基)甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-25);2_(4-{4-(3-節(jié)基-1-乙基-1H-他喳-5-基)旅咬-1-基]甲基}苯基)-3-苯基一1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-26);3-苯基-2-(4-{4_(4-畎梵-2-基-1H-咪哇-1-基)派咬-1-基甲基)苯基-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-27);2-[4_({4-[5-(6-羥基他咬-3-基)-4H-1，2，4-三峻-3-基哌啶-1-基}甲基)苯基l_3-苯基—1,6—二氮雜萘-5(6H)—酮(6-45);3-苯基-2-(4-{4_(2-鍵-2-基-1,3_噢喳_4-基)旅咬-1-基甲基}苯基)一1，6-二氮雜萘-5,-酮(6-46);3-苯基-2-(4-{4-(2-他咬_3-基-1H-咪峻-5-基)哌咬-1-基甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-47);3-苯基-2-(4-{4-(1-晚咬_2-基-1H-咪哇-4-基)旅咬-1-基甲基)苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-嗣(6-48);2-[4-({4-5-(6-甲氧基畎咬-3-基)-4H-1，2，4-三峻-3-基哌啶-1_基}甲基)苯基l-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6_52);3-苯基-2-(4-{[4-(5-嘧咬-2-基-4H-1，2，4-三哇-3-基)哌啶-1-基]甲基)苯基)一1，6—二氮雜萘—5(6H)一酮(6-54);2-4_({4-[5-(6-氯他咬-3-基)-4H-1，2，4_三峻-3-基旅咬一1一基}甲基)苯基I一3-苯基-1,6-二氮雜萘一5(6H)-酮(6_55);3-苯基-2-(4-{[4-(5-p比漆-2-基-4H-1,2，4-三峻-3-基)噥啶-1_基甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(6-56);和3-苯基-2-(4-{[4-(1H—1，2，4-三哇-3-基)哌咬-1-基甲基}苯基)—1，6—二氮雜萘一5(6H)-酮(7一2);或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。本發(fā)明化合物可以具有不對(duì)稱中心、手性軸和手性面(如E丄.Eliel和S.H.Wilen，StereochemistryofCarbonCompounds,JohnWiley&Sons,NewYork,1994，第1119-ll卯頁中所述)，并且可以存在為外消旋物、外消旋混合物和作為單一非對(duì)映異構(gòu)體與所有可能的異構(gòu)體及其混合物，包括旋光異構(gòu)體，所有這些立體異構(gòu)體都包括在本發(fā)明內(nèi)。此外，在此公開的化合物可以作為互變異構(gòu)體存在，并且其兩種互變異構(gòu)形式都意圖包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，即使僅僅一種互變結(jié)構(gòu)得到表明時(shí)。例如，以下任何涉及化合物A的權(quán)利要求都應(yīng)當(dāng)理解為包括互變結(jié)構(gòu)B，反之亦然，及其混合物。任何二氮雜萘基部分的兩種互變異構(gòu)形式同樣包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，如以下代表性實(shí)例所示。四唑類化合物作為1H/2H互變異構(gòu)體的混合物存在。四唑部分的互變異構(gòu)形式同樣包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。當(dāng)任何變量(例如R2、R3、R4、Rz等等)在任何結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)多于一次時(shí)，它在各次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于所有其他出現(xiàn)時(shí)的定義。并且，只有當(dāng)取代基和變量的組合能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)，取代基和變量的組合才是允許的。從取代基畫入環(huán)系統(tǒng)中的線表示所示鍵可以連接在任何可取代環(huán)原子上。如果所述環(huán)系統(tǒng)為二環(huán)系統(tǒng)，那么該鍵意圖連接在任一環(huán)的上的任何適宜原子上。例如，議2可以連接在以下二環(huán)部分的任何適宜原子上zvY。應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明化合物上的取代基和取代形式進(jìn)行選擇，從而提供化學(xué)上穩(wěn)定并且可以由可以輕易獲得的原料通過本領(lǐng)域已知技術(shù)以及以下所述方法輕易合成的化合物。如果取代基自身被多于一個(gè)基團(tuán)取代，那么應(yīng)當(dāng)理解，這些多個(gè)基團(tuán)可以在相同碳原子或者不同碳原子上，只要得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)即可。短語"任選被一個(gè)或者多個(gè)取代基取代"應(yīng)當(dāng)理解為等價(jià)于短語"任選被至少一個(gè)取代基取代"，在這種情形下，一種實(shí)施方案是具有0~4個(gè)取代基，和另一種實(shí)施方案是具有0~3個(gè)取代基。在此使用的"烷基"意欲包括具有指定碳原子數(shù)目的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基團(tuán)。例如，C,do，如在"ddo烷基"中的，被定義為包括在直鏈或者支鏈排列中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10個(gè)碳原子的基團(tuán)。例如，"ddo烷基"具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。術(shù)語"環(huán)烷基"是指具有指定數(shù)目碳原子的單環(huán)飽和脂族烴基。例如，"環(huán)烷基"包括環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2，2-二甲基-環(huán)丁基、2-乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基等等。如果碳原子數(shù)目沒有明確說明，那么術(shù)語"烯基"是指含有2~10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀非芳香烴基。優(yōu)選存在一個(gè)碳碳雙鍵，并且可以存在量高達(dá)四個(gè)非芳香碳碳雙鍵。由此，"C2-C6烯基"是指具有2~6個(gè)碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。烯基的直鏈、支鏈或者環(huán)部分可以含有雙鍵，并且如果表明為取代烯基，那么可以被取代。術(shù)語"炔基"是指含有2~10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀烴基。其中可以存在量高達(dá)三個(gè)碳碳三鍵。由此，"C2-C6炔基"是指具有2~6個(gè)碳原子的炔基。所述炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。炔基的直鏈、支鏈或者環(huán)部分可以含有三鍵，并且如果表明為取代炔基，那么其可以被取代。在某些情況下，取代基可以定義具有包括0的碳原子范圍，比如(Co-C6)亞烷基-芳基。如果芳基取值為苯基，那么該定義將包括苯基自身以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、-CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等等。當(dāng)將"氧代"用作可以連接在含氮雜環(huán)上的取代基時(shí)，連接環(huán)氮原子的"氧代"表示N-氧化物。在此使用的"芳基，，是指任何穩(wěn)定的在各環(huán)中有量高達(dá)7個(gè)原子的單環(huán)或者雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香的。所述芳基元素的實(shí)例包括苯基、萘基、四氬萘基、茚滿基和聯(lián)苯基?？梢岳斫猓诜蓟〈嵌h(huán)取代基以及一個(gè)環(huán)是非芳香環(huán)的情況中，連接是通過芳環(huán)進(jìn)行的。在此使用的術(shù)語"雜芳基"表示各環(huán)中有量高達(dá)7個(gè)原子的穩(wěn)定單環(huán)或者二環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)并且含有1~4個(gè)選自O(shè)、N、和S的雜原子。在此定義范圍內(nèi)的雜芳基包括但不限于吖啶基、啼唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、嗜唑基、異喁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。正如以下雜環(huán)的定義一樣，"雜芳基"還應(yīng)當(dāng)理解為包括任何含氮雜芳基的N-氧化物衍生物。在其中雜芳基取代基是二環(huán)取代基并且一個(gè)環(huán)是非芳香環(huán)或者不包含雜原子的情況下，可以理解，連接分別通過芳環(huán)或者通過包含雜原子的環(huán)進(jìn)行。取代基Q的所述雜芳基部分包括但不限于2-苯并咪唑基、2-會(huì)啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、1—異喹啉基、3-異喹啉基和4-異喹啉基。在此使用的術(shù)語"雜環(huán)"或者"雜環(huán)基"表示含有1~4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的310元芳香或者非芳香雜環(huán)，并且包括歡環(huán)基團(tuán)。因此，"雜環(huán)基"包括上述雜芳基以及其二氫和四氫類似物。"雜環(huán)基"的其它實(shí)例包括但不限于以下苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并嗜唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、異苯并呋喃基、異氮雜茚基、異喹啉基、異噻唑基、異喏唑基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、嗜二唑基、喝唑基、喝唑啉、異噴唑啉、氧環(huán)丁基、吡喃基、吡漆基、吡唑基、趁漆基、吡咬并吡咬基、峻喚基、吡唑并嘧咬基、吡咬基、嘧咬基、吡咯基、會(huì)唑啉基、喹啉基、者喔淋基、四氫吡喃基、四唑基、四哇并p比咬基、塞二唑基、漆唑基、塞汾基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二-惡烷基、六氫氮雜罩基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并喝唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氬吲哚基、二氫異喁唑基、二氫異噻唑基、二氫喏二唑基、二氫嗜唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫p比咯基、二氫全啉基、二氫四峻基、二氫蓉二唑基、二氫蓉唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞曱二氧基苯甲?；?、四氫呋喃基、和四氫噻吩基、及其N-氧化物。雜環(huán)基取代基可以經(jīng)碳原子或者雜原子進(jìn)行連接。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，在此使用的"卣"或者"卣素"意指包括氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(1)。在一種實(shí)施方案中，n為0或者l。在另一實(shí)施方案中，n為0。在一種實(shí)施方案中，p為0或者l。在另一實(shí)施方案中，p為0。在一種實(shí)施方案中，q為1.在一種實(shí)施方案中，s為0、1、2或者3。在另一實(shí)施方案中，s為0。在一種實(shí)施方案中，W選自H、(Ct-C《)烷基和(d-Q)烷基-OH。在一種實(shí)施方案中，R2獨(dú)立地選自H、氧代、-0(d-C6)烷基。在一種實(shí)施方案中，R5選自H和(C廣C6)烷基。在另一實(shí)施方案中，R5為CH3.在一種實(shí)施方案中，Q為任選被13個(gè)RZ取代的雜環(huán)基。在另一實(shí)施方案中，當(dāng)Q為雜環(huán)基時(shí)，Q選自2-氮雜罩酮(azepinone)、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、2-二氮雜酮基、咪唑基、2-咪唑烷酮、吲哚基、異喹啉基、嗎啉基、哌啶基、哌溱基、吡啶基、吡咯烷基、2-哌啶嗣、2-嘧啶酮、2-吡咯烷酮、喹啉基、四唑基、四氫吹喃基、四氫異喹啉基、噻吩基、他哇并嘧梵基、吡唑基、瘞唑基、哺二唑基和三唑基，其任選被1-3個(gè)RZ取代。在另一實(shí)施方案中，當(dāng)Q為雜環(huán)基時(shí)，Q選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其任選被1~3個(gè)選自Rz的取代基取代。在另一實(shí)施方案中，當(dāng)Q為雜環(huán)基時(shí)，Q選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其任選被1~3個(gè)選自Rz的取代基取代,》、在另一實(shí)施方案中，當(dāng)Q為雜環(huán)基時(shí)，Q選自w^w'其任選被l個(gè)選自Rz的取代基取代。在另一實(shí)施方案中Q為:'其任選被1個(gè)選自W的取代基取代。在一種實(shí)施方案中，V為CH。在一種實(shí)施方案中，R，和R"為H。在一種實(shí)施方案中，當(dāng)Re為雜環(huán)基時(shí)，所述雜環(huán)基選自O(shè)a(d—C6)烷基的取代基取代。在一種實(shí)施方案中，Rz選自雜環(huán)基、芳基、(C廣C6)烷基、OH、N(Rd)2、氧代和卣素，所述雜環(huán)基、芳基和烷基任選被1~3個(gè)選自氧代、OH、N(Rd)2、卣素和Oa(d-C6)烷基的取代基取代。在另一實(shí)施方案中，當(dāng)Rz為雜環(huán)基時(shí)，所述雜環(huán)基選自和Oa(d一C6)烷基的取代基取代。第一實(shí)施方案的另一實(shí)施方案中，由式A表示；p為0;q為l;s為0;R'和R"為H;Q為雜環(huán)基，其任選被1~3個(gè)Rz取代；V為CH;W選自H、(d-Q)烷基和(d-C6)烷基-OH;R2獨(dú)立地選自H、氧代、-O(d-C"烷基；R5選自H和(d-C6)烷基；和所有其它取代基和變量如第一實(shí)施方案所定義。在式C的一種實(shí)施方案中，Q為任選被13個(gè)RZ取代的雜環(huán)基。在式C的另一實(shí)施方案中，Q選自N，其任選被，它們?nèi)芜x被1~3個(gè)選自氧代、卣素、OH和，它們?nèi)芜x被1~3個(gè)選自氧代、OHN(Rd)2、鹵素<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>取代；和Ri為H。本發(fā)明包括游離形式的式A化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。在此例證說明的一些分離的具體化合物為胺化合物的質(zhì)子化鹽。術(shù)語"游離形式"是指為非鹽形式的胺化合物。本發(fā)明所包含的藥學(xué)上可接受的鹽不僅包括對(duì)于在此所述具體化合物而例證說明的分離鹽，而且包括游離形式的式A化合物的所有一般藥學(xué)上可接受的鹽所述具體鹽化合物的游離形式可以通過應(yīng)用本領(lǐng)域已知的工藝進(jìn)行分離。例如，上述游離形式可以通過用適宜的稀堿水溶液處理所述鹽重新得到，所述稀堿水溶液比如稀NaOH、碳酸鉀、氨水和碳酸氫鈉的水溶液。所述游離形式在某些物理性能上可以與其相應(yīng)的鹽形式存在某些不同，比如在極性溶劑中的溶解度，但是基于本發(fā)明目的，其酸和械鹽是其它與其相應(yīng)的游離形式藥學(xué)上等同的鹽。本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽可以由含有堿性或者酸性部分的本發(fā)明化合物通過常規(guī)化學(xué)方法進(jìn)行合成。通常，堿性化合物的鹽通過離子交換色譜法進(jìn)行制備，或者通過在適當(dāng)溶劑或者溶劑的各種組合中，使游離堿與化學(xué)計(jì)量量的或者與過量的形成期望鹽的無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)進(jìn)行制備。類似地，酸性化合物的鹽通過與適當(dāng)?shù)臒o機(jī)或者有機(jī)堿反應(yīng)而得到形成。由此，本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽包括通過使本發(fā)明堿性化合物與無機(jī)或者有機(jī)酸反應(yīng)而形成的本發(fā)明化合物的常規(guī)無毒鹽。例如，常規(guī)的無毒鹽包括由無機(jī)酸衍生得到的鹽，無機(jī)酸為例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸等等，以及由有機(jī)酸制備的鹽，有機(jī)酸為例如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、安息香酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基-安息香酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸和三氟乙酸(TFA)等等。當(dāng)本發(fā)明化合物為酸性化合物時(shí)，適宜的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指由藥學(xué)上可接受的無毒堿(包括無機(jī)堿和有機(jī)堿)制備得到的鹽。由無機(jī)堿衍生得到的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鉀鹽、銅鹽、三價(jià)鐵鹽、二價(jià)鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽等等。特別優(yōu)選銨、鉀、鎂、鉀和鈉鹽。由藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿衍生得到的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽、叔胺鹽、取代胺鹽(包括天然存在的取代胺鹽)、環(huán)胺鹽和堿性離子交換樹脂鹽，比如精氨酸、甜茱堿咖啡因、膽堿、N，N1-二卡基乙二胺、二乙基胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、曱基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤類、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等等的鹽。如上所述藥學(xué)上可接受的鹽以及其它典型藥學(xué)上可接受的鹽的制備由Berg等人，"PharmaceuticalSalts",J.Pharm.Sci.，1977，66:1-19，進(jìn)行了更為全面的描述。還應(yīng)當(dāng)指出，本發(fā)明化合物是潛在地內(nèi)鹽或者兩性離子化合物，因?yàn)樵谏項(xiàng)l件下，化合物中的去質(zhì)子酸性部分(比如羧基)可以是陰離子，隨后此電荷可以通過質(zhì)子化陽離子電荷或者烷基化堿性部分(比如季氮原子)而得到內(nèi)部平衡掉。本發(fā)明還包括前藥。式A的前藥的實(shí)例由A-Rp表示；其中Rp替換式A化合物中任何適宜羥基或者胺部分上的氫；其中Rp選自但不限于-PO(OH)2和-CH2OPO(OCH2Ph)2。本發(fā)明的前藥的實(shí)例包括但不限于應(yīng)用本發(fā)明化合物是Akt活性抑制劑，因此可以用于治療癌癥，特別是與Akt活性異常及Akt下游細(xì)胞靶相關(guān)的癌癥。所述癌癥包括但不限于卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌，以及腫瘤抑制劑PTEN在其中發(fā)生突變的癌癥(包括成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)(Cheng等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(1992)89:9267-9271;Cheng等人，Proc.Natl.Acad.Sci,(1996)93:3636-3641;Bellacosa等人，Int.J.Cancer(1995)64:280-285;Nakatani等人，J.Biol.Chem.(1999)274:21528-21532;Graff，Expert.Opin.Ther.Targets(2002)6(1):103-113;和Yamada和Araki，J.CellScience.(2001)114:2375-2382;Mischel和Cloughesy，BrainPatho1.(2003)13(1):52-61)。認(rèn)為本文中提供的化合物、組合物和方法特別可以用于治療癌癥，包括實(shí)體肺瘤，比如皮膚癌、乳腺癌、腦瘤、宮頸癌、睪丸癌等等。更具體而言，可以通過本發(fā)明化合物、組合物和方法得到治療的癌癥包括但不限于心臟癌:肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺癌:支氣管癌(鱗狀細(xì)胞癌、未分化小細(xì)胞癌、未分化大細(xì)胞癌、腺癌)、蜂窩狀癌(細(xì)支氣管肺泡)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯(cuò)構(gòu)瘤、間皮瘤；胃腸癌:食管癌(鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(導(dǎo)管腺癌、胰烏瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤(carcinoidtumors)、血管活性腸多肽瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌:腎癌(腺癌、Wilm瘤[腎母細(xì)胞瘤l、淋巴瘤、白血病)、膀胱癌和尿道癌(鱗狀細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睪丸癌(精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚性癌、惡性畸胎瘤、絨膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝癌:肝細(xì)胞瘤(肝細(xì)胞癌)、膽管癌、肝胚細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤；骨癌:骨肉瘤(骨肉瘤(osteosarcoma))、纖維肉瘤、惡性皮膚纖維瘤、軟骨肉瘤、Ewing肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性骨巨細(xì)胞瘤、脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨粘液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細(xì)胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng)癌:顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病)、腦癌(星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細(xì)胞瘤[松果體瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓癌(神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科癌癥:子宮癌(子宮內(nèi)膜癌)、宮頸癌(宮頸癌、腫瘤發(fā)生前宮頸發(fā)育異常)、卵巢癌(卵巢癌漿液性嚢腺癌、粘蛋白嚢腺癌、未分類癌]、粒層-泡膜細(xì)胞瘤、Sertoli一Leydig細(xì)胞瘤、無性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道癌(明細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)；血液癌:血癌(髓細(xì)胞性白血病[急性和慢性、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴性白血病、骨髓組織增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤惡性淋巴瘤；皮膚癌:惡性黑素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、發(fā)育不良性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；以及腎上腺癌:成神經(jīng)細(xì)胞瘤。因此，在此使用的術(shù)語"癌細(xì)胞"包括患上述任何一種已確定病癥的細(xì)胞，可以通過本發(fā)明化合物、組合物和方法進(jìn)行治療的癌癥包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、腦癌、睪丸癌、胃癌、pancrease、皮膚癌、小腸癌、大腸癌、喉癌、頭部和頸癌、口腔癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、腎癌、甲狀腺癌和血癌。Akt信號(hào)調(diào)節(jié)血管生成中的多個(gè)關(guān)鍵步驟(Shiojima和Walsh，Circ.Res.(2002)卯:1243-1250)。血管生成抑制劑在治療癌癥中的應(yīng)用在文獻(xiàn)資料已知，參見例如J.Rak等人，CancerResearch，55:4575-4580,1995和Dredge等人，ExpertOpin.Biol.Ther.(2002)2(8):953-966。血管生成在癌癥中的作用已在下述多種癌癥和組織類型中得到了表明乳腺癌(G.Gasparini和A.L.Harris,J.Clin.Oncol.，1995,13:765一782;M.Toi等，Japan.J.CancerRes"1994，85:1045—1049);膀胱癌(A.J.Dickinson等，Br.J.Urol.，1994,74:762一766);結(jié)腸癌(L.M.Ellis等，Surgery,1996,120(5):871-878)及口腔腫瘤(J.K.Williams等，Am.J.Surg.，1994,168:373-380)。其它癌癥包括晚期肺瘤、毛細(xì)胞白血病、黑素瘤、晚期頭頸部癌、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、非霍奇金淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、乳腺癌，晚期黑素瘤、胰腺癌、胃癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、肺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、各種實(shí)體瘤、多發(fā)性骨髓瘤、轉(zhuǎn)移性前列腺癌、惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腎癌、淋巴瘤、頑固性轉(zhuǎn)移性疾病、頑固性多發(fā)性骨髓瘤、宮頸癌、卡波西肉瘤、復(fù)發(fā)性間變神經(jīng)膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(Dredge等，ExpertOpin.Biol.Ther.(2002)2(8):953-966)。由此，本申請(qǐng)所/〉開的Akt抑制劑也可以用于治療這些血管生成相關(guān)的癌癥。已經(jīng)歷新血管形成的腫瘤顯示升高的轉(zhuǎn)移可能性。事實(shí)上，血管生成對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移是至關(guān)重要的(S.P.Cunningham等人，Can.Research，61:3206-3211(2001))。因此，在本申請(qǐng)中公開的Akt抑制劑也可以用于預(yù)防或降低肺瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。還包含在本發(fā)明范圍的是治療或預(yù)防涉及血管生成的疾病的方法，該方法包括向需要所述治療的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。眼部新血管形成病是其中大部分階段組織損害可以歸咎于眼內(nèi)血管的異常浸潤的癥狀的一個(gè)實(shí)例(參見WO00/30651，2000年6月2日公開)。不期望的浸潤可以由局部缺血性視網(wǎng)膜病(比如由糖尿病性視網(wǎng)膜病、早熟兒視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜靜脈閉塞等)或變性疾病(比如在老齡化相關(guān)性黃斑變性中觀察到的脈胳膜新血管形成)引起。因此，通過給予本發(fā)明化合物對(duì)血管生長(zhǎng)的抑制作用可以預(yù)防血管浸潤，和可以預(yù)防或治療涉及血管生成的疾病，例如眼疾，視網(wǎng)膜血管化、糖尿病性視網(wǎng)膜病、老年黃斑變性等。還包含在本發(fā)明范圍的是治療或預(yù)防涉及血管生成的非惡性疾病的方法，所述疾病包括但不限于眼疾(例如視網(wǎng)膜血管化、糖尿病性視網(wǎng)膜病和老齡化相關(guān)性黃斑變性)、動(dòng)脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、牛皮褲、肥胖癥和阿爾茨海默病(Dredge等人，ExpertOpin.Biol.Ther.(2002)2(8):953-966)。在另一實(shí)施方案中，治療或預(yù)防涉及血管生成的疾病的方法包括眼疾(例如視網(wǎng)膜血管化、糖尿病性視網(wǎng)膜病和老齡化相關(guān)性黃斑變性)、動(dòng)脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎和牛皮癬。還包含在本發(fā)明范圍的是治療過度增殖性病癥的方法，例如再狹窄、炎癥、自身免疫病和變態(tài)反應(yīng)/哮喘。還包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是本發(fā)明化合物涂覆斯騰特固定膜(stents)的用途，以及由此本發(fā)明化合物在涂覆的斯騰特固定膜上用于治療和/或預(yù)防再狹窄的用途(WO03/032809)。還包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是本發(fā)明化合物用于治療和/或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的用途(WO03/035048)。還包含在本發(fā)明范圍的是治療高胰島素血癥的方法。本發(fā)明化合物還可以用于制備用于治療上述疾病(特別是癌癥)的藥物。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物為選擇性抑制劑，其抑制效力取決于PH結(jié)構(gòu)域。在該實(shí)施方案中，所述化合物對(duì)缺乏PH結(jié)構(gòu)域的截短Akt蛋白表現(xiàn)為體外抑制活性降低或無體外抑制活性降低。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物選自選擇性Aktl抑制劑、選擇性Akt2抑制劑及Aktl和Akt2的選擇性抑制劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物選自選擇性Aktl抑制劑、選擇性Akt2抑制劑、選擇性Akt3抑制劑及上述三種Akt同工型中的兩種的選擇性抑制劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物為所有三種Akt同工型的選擇性抑制劑，但不是進(jìn)行改造以刪除PH結(jié)構(gòu)域、鉸鏈區(qū)或PH結(jié)構(gòu)域和鉸鏈區(qū)兩者的l種、2種或所有這些Akt同工型的抑制劑.本發(fā)明還涉及抑制Akt活性的方法，包括給藥需要其的哺乳動(dòng)物藥用有效量的本發(fā)明化合物。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐，本發(fā)明化合物可以單獨(dú)或者以藥物組合物的形式聯(lián)用藥學(xué)上可接受載體、賦形劑或稀釋劑一起給藥至哺乳動(dòng)物，包括人類。所述化合物可以口服給藥或胃腸外給藥，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸和局部給藥途徑。含有活性成分的藥物組合物可為適于口服應(yīng)用的形式，例如，片劑、糖錠劑、錠劑、水性混懸劑或油性混懸劑、分散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬質(zhì)膠囊劑或軟質(zhì)膠嚢劑、或糖漿劑或酰劑.用于口服的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的任何制備藥物組合物的方法進(jìn)行制備，并且為了提供美觀適口的藥物制劑，所述組合物可以包含一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的成分。片劑包含與適用于片劑制備的無毒可藥用賦形劑混合的活性成分。所述賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑，比如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯樹膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石?？梢圆粚?duì)片劑進(jìn)行包衣，或者可以用已知技術(shù)對(duì)其進(jìn)行包衣以掩蓋藥物的不適味道，或延遲其在胃腸道中的崩解和吸收，從而在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可以使用水溶性味道掩蔽材料，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或者，可以使用延時(shí)材料例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。用于口服應(yīng)用的制劑還可為硬明膠膠嚢劑，其中活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高呤土等惰性固體稀釋劑進(jìn)行混合；或者為軟明膠膠嚢劑，其中活性成分與例如聚乙二醇等水可溶性載體進(jìn)行混合，或與例如花生油、液體石蠟或橄欖油等油性介質(zhì)進(jìn)行混合。水性混懸劑含有與適于制備水性混懸劑的賦形劑混合的活性材料。所述賦形劑為懸浮劑、例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃"f樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤劑可為天然存在的磷脂，例如卵鱗脂，或氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳乙烯氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯。水性混懸劑還可以包含一種或多種防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)π郊姿嵴?、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑及一種或多種甜味劑(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。油性混懸劑可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中得到配制。所述油性混懸劑可包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。還可以向其中加入比如如上所述的甜味劑和矯味劑以提供適口的口服制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑(例如丁基化的羥茴瞇或a-生育酚)予以保存。通過向適于制備水性混懸劑的分散粉劑和顆粒劑中加入水，提供活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑如上已經(jīng)提及的例證說明。其中還可存在另外的賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑(例如抗壞血酸)予以保存。本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳劑的形式。所述油相可以為植物油(例如橄欖油或花生油)、礦物油(例如液體石蠟)或其混合物。合適的乳化劑可為天然存在的磷脂，例如大豆卵蜂脂，也可為從脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。所述乳劑還可包含甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧化劑。糖漿劑和醜劑可以利用甜味劑進(jìn)行配制，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。所述制劑還可包含緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑，以及抗氧化劑。所述藥物組合物可以是無菌注射水溶液劑的形式?？梢允褂玫目山邮艿妮d體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。所述無菌注射制劑還可是無菌注射水包油微乳劑，其中活性成分溶解在油相中。例如，可以首先將活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后，將油性溶液摻入水和甘油的混合物中，從而制備形成微乳劑。所述注射液或微乳劑可以通過局部快速濃注引入到患者血流中.另外，還可以有利地以保持本發(fā)明化合物處于恒定的循環(huán)濃度的方式給藥所述溶液劑或微乳劑.為了保持這種恒定濃度，可以使用連續(xù)靜脈內(nèi)遞藥裝置。所述裝置的實(shí)例為DeltecCADD-PLUSTM5400型靜脈泵。所述藥物組合物可以是用于肌內(nèi)和皮下給藥的無菌注射水性混懸劑或油性混懸劑。所述混懸劑可以根據(jù)本領(lǐng)域已知技術(shù)，使用上述提及的適宜的分散劑或濕潤劑及懸浮劑進(jìn)行配制。所述無菌注射制劑還可以是無菌注射溶液劑或混懸劑，其中在無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中，例如作為1，3-丁二醇的溶液劑。另外，通常將無菌固定油用作溶劑或懸浮介質(zhì).為此目的，可使用任何品牌的固定油，包括合成甘油單酯或合成甘油二醋。另外，在注射劑制備中還可以使用脂肪酸(比如油酸)。式A化合物還可以用于直腸給藥藥物的栓劑形式進(jìn)行給藥。這些組合物可以通過將藥物與合適的無刺激賦形劑混合得到制備，其中所述賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此可在直腸中熔化以釋放藥物。這類材料包括可可脂、甘油化明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。對(duì)于局部使用，可以使用含有式A化合物的乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸劑等(對(duì)于本申請(qǐng)目的，局部使用應(yīng)當(dāng)包括漱口水和含漱劑)。本發(fā)明化合物可以通過局部應(yīng)用合適的鼻內(nèi)載體和遞藥裝置以鼻內(nèi)形式給藥，或可以通過應(yīng)用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的經(jīng)皮皮膚貼劑形式經(jīng)皮途徑進(jìn)行給藥。在以經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)的形式給藥給藥時(shí)，劑量給藥在整個(gè)給藥方案中當(dāng)然將是連續(xù)的而不是間歇性的。本發(fā)明化合物還可以栓劑給藥，所述栓劑使用比如可可脂、甘油化明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇脂肪酸酯的基料。當(dāng)將根據(jù)本發(fā)明的組合物給藥至人類對(duì)象時(shí)，其日劑量通常將由處方醫(yī)師進(jìn)行確定，并且所述劑量通常將隨著年齡、體重和個(gè)體患者的反應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重程度而變化。在一種實(shí)施方案中，將適宜量的Akt抑制劑給藥至正在接受癌癥治療的哺乳動(dòng)物。進(jìn)行給藥時(shí)，抑制劑的量為每日約0.1mg/kg體重-約60mg/kg體重，或每日0.5mg/kg體重~約40mg/kg體重。另一個(gè)含有本發(fā)明組合物的治療劑量包括約0.01mg~約1000mg的Akt抑制劑。在另一實(shí)施方案中，所述劑量包含約1mg約1000mg的Akt抑制劑。本發(fā)明化合物也可以與已知的治療藥物和抗癌藥聯(lián)合使用。例如，本發(fā)明化合物可以與已知的抗癌藥聯(lián)合使用。因此本發(fā)明公開的化合物與其它抗癌藥或化療藥物的聯(lián)合使用也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所述試劑的實(shí)例可參見CancerPrinciplesandPracticeofOncology，V.T.Devita和S.Hellman(編著)，第6版(2001年2月15日)，LippincottWilliams&WilkinsPublishers,本領(lǐng)域普通才支術(shù)人員應(yīng)當(dāng)能夠理解，哪種試劑的聯(lián)用應(yīng)當(dāng)基于藥物的特定性質(zhì)和所涉及癌癥。所述抗癌藥包括下列雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒劑/細(xì)胞抑制劑、抗增殖藥、異戊烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和其它血管生成抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、細(xì)胞增殖和存活信號(hào)抑制劑，以及干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的藥劑。當(dāng)進(jìn)行放射治療的同時(shí)給藥時(shí)，本發(fā)明化合物尤為有益。"雌激素受體調(diào)節(jié)劑"是指干擾或抑制雌激素與受體結(jié)合的化合物，與機(jī)制無關(guān)。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括但不限于，他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟維司群、2，2-二甲基丙酸4-[7-(2，2-二曱基-1-氧代丙氧基-4-甲基一2_[4-[2-(1-哌咬基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并牝喃-3-基)]-苯酯、4,4，-二羥基二苯甲酮-2，4-二硝基苯腙和SH646。"雄激素受體調(diào)節(jié)劑"是指干擾或抑制雄激素與受體結(jié)合的化合物，與機(jī)制無關(guān)。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括非那雄胺和其它5a-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和醋酸阿比特龍。"類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑"是指干擾或抑制類視黃醇與受體結(jié)合的化合物，與機(jī)制無關(guān)。這些類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括貝沙羅汀、維A酸、13-順-視黃酸、9-順-視黃酸、a-二氟甲基鳥氨酸、ILX23一7553、反式-N-(4，-羥基苯基)視黃酰胺和N-4-羧基苯基視黃酰胺。"細(xì)胞毒劑/細(xì)胞抑制劑"是指主要通過直接干擾細(xì)胞功能引起細(xì)胞死亡或抑制細(xì)胞增殖、或者抑制或干擾細(xì)胞減數(shù)分裂的化合物，包括烷基化試劑、肺瘤壞死因子、嵌入劑、低氧可激活化合物、微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑、有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑、參與有絲分裂進(jìn)程的激酶抑制劑、參與生長(zhǎng)周子和細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激酶抑制劑、抗代謝藥、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、激素/抗激素治療藥物、造血生長(zhǎng)因子、單克隆抗體靶向治療藥、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、蛋白體抑制劑和遍在蛋白連接酶抑制劑，和aurora激酶抑制劑。細(xì)胞毒劑/細(xì)胞抑制劑的實(shí)例包括但不限于sertenef、惡液質(zhì)素(cachectin)、異環(huán)磷酰胺、他索納明、氯尼達(dá)明、卡鉑、六甲蜜胺、潑尼莫司汀、二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑、替莫唑胺、庚鉑、雌莫司汀、托西酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯銨、嘌嘧替派、洛鉑、沙鉑、泊非霉素(profiromycin)、順鉑、依羅夫文、右異環(huán)磷酰胺、順-胺二氯(2-甲基-吡啶)合鉑、芐基鳥嘌呤、葡磷酰胺、GPXIOO、四氯化(反式，反式,反式)-雙-iLi-(己烷-1，6-二胺)-p-二胺一鉑(II)]雙[二胺(氯)鉑(II)〗、二吖丙啶基精氨、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達(dá)比星、柔紅霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3，-脫氨基-3，-嗎啉代-13-脫氧代-10-羥基洋紅霉素、脂質(zhì)體蒽環(huán)霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、4-脫甲氧基-3-脫氨基-3-吖丙咬基-4-曱基磺酰基-柔紅霉素(參見WO00/50032)、Raf激酶抑制劑(例如Bay43一卯06)和mTOR抑制劑(例如Wyeth公司的CCI-779)。可低氧激活化合物的一個(gè)實(shí)例為替拉扎明。蛋白體抑制劑的實(shí)例包括但不限于乳胞素和MLN-341(Velcade)。微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑的實(shí)例包括紫杉醇、硫酸長(zhǎng)春地辛、3，，4，-二脫氫-4，-脫氧-8，-去甲長(zhǎng)春堿、多西他賽、根霉素、多拉司他汀、依西酸米伏布林、auristatin、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長(zhǎng)春氟寧、縮酚酸肽類抗腫瘤藥(cryptophycin)、2，3,4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脫水長(zhǎng)春堿、N，N-二甲基-L-纈氨酰-L-幾氨酰-N-甲基-L-纈氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁酰胺、TDX258、埃博霉素(參見例如美國專利號(hào)6，284，781和6,288,237)和BMS188797。在一個(gè)實(shí)施方案中，微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑不包括大環(huán)內(nèi)酯類抗肺瘤藥。拓樸異構(gòu)酶抑制劑的一些實(shí)例為托泊替康、hycaptamine、伊立替康、盧比替康、6-乙氧基丙?；?3，，4，-O-外-亞節(jié)基-教酒菌素、9—甲氧基—N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl吖啶-2-(6H)丙胺、1—氨基-9-乙基-5—氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H一苯并[de吡喃并[3，，4，:b，7-丐l溱并l，2b奮啉—10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-異丙氨基)乙基l-(20S)喜樹堿、BNP1350、BNPIllOO、BN80915、BN80942、褲酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2，-二甲氨基-2，-脫氧-依托泊苷、GL331、N-2-(二甲氨基)乙基l_9-羥基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4，3一b咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa,9b)-9-2-[N-2-(二甲氨基)乙基-N-甲氨基]乙基]-5-[4-羥基-3，5-二甲氧基苯基I-5，5a，6，8，8a,9-六氫吹喃并(3，，4，:6，7)萘并(2，3-d)-1,3-二氧雜環(huán)戊烯一6-酮、2，3_(亞甲二氧基)一5-甲基一7-羥基一8-甲氧基苯并[c-菲啶镥、6，9-雙[(2-氨乙基)氨基苯并[g異喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙氨基)-7,10-二羥基-2-(2-羥乙基氨曱基)-6H-吡唑并[4，5，1-de吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙氨基)乙氨基1-7-曱氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基曱基甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)吖咬-4-甲酰胺、6-2-(二甲氨基)乙基氨基-3-羥基-7H-茚并[2，1-c喹啉-7-酮和地美司鈉。有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑的實(shí)例，特別是人類有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白KSP的實(shí)例描述于以下PCT出版物中WO01/30768、WO01/98278、WO03/049527、WO03/049679、WO03/050064、WO03/050122、WO03/049678和WO03/039460。在一種實(shí)施方案中，有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白的抑制劑包括但不限于KSP抑制劑、MKLP1抑制劑、CENP-E抑制劑、MCAK抑制劑和Rab6—KIFL抑制劑。"組蛋白脫乙酰基酶抑制劑"的實(shí)例包括但不限于SAHA、TSA、oxamflatin、PXDIOI、MG98和scriptaid。進(jìn)一步涉及的其它組蛋白脫乙?；敢种苿┛梢园l(fā)現(xiàn)于以下文獻(xiàn)中Miller，T.A.等人J.Med.Chem.46(24):5097-5116(2003)。"參與有絲分裂進(jìn)程的激酶抑制劑，，包括但不限于aurora激酶抑制劑、Polo樣激酶抑制劑(PLK;特別是PLK—1抑制劑)、bub—1抑制劑和bub-Rl抑制劑。"aurora激酶抑制劑"的例子是VX-680。"抗增殖藥"包括反義RNA和DNA寡核苷酸，比如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，還包括抗代謝藥，比如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟達(dá)拉濱、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabine鈉水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噢唑呋啉、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2，-脫氧-2，-亞甲基胞苷、2，-氟亞甲基-2，-脫氧胞苷、N-5-(2,3-二氫-苯并呋喃基)磺?；鵠-N，-(3，4-二氯苯基)脲、N6-4-脫氧-4-N2-2(E)，4(E)—十四碳二烯酰甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露糖基—吡喃庚糖基腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他濱、4-[2—氨基—4-氧代一4，6，7，8-四氫-3H-嘧咬并[5，4—b][l，4蓉溱-6-基-(S)-乙基-2，5-噻吩甲酰基-L-谷氨酸、氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、乙酸11-乙?；?8-(氨甲?；趸鶗趸?-4-曱酰基-6-曱氧基-14-氧雜—l，ll-二氮雜四環(huán)(7.4.1.0.0)—十四碳—2，4，6—三烯-9-基酯、八氬吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、曱硫氨酸酶(methioninase)、2，—氰基-2，-脫氧-N4-棕櫚酰-1-B-D-阿糖呋喃糖基胞嘧啶、3-氨基吡啶-2-甲醛縮氨基硫脲和曲妥單抗。單克隆抗體靶向治療藥物的實(shí)例包括那些具有連接癌細(xì)胞特異性治療藥物。其實(shí)例包括托西莫單抗(Bexxar)。"HMG-CoA還原酶抑制劑"是指3-鞋基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑?？梢允褂玫腍MG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR,參見美國專利號(hào)4,231,938、4，294，926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR,參見美國專利號(hào)4，444，784、4，820，850和4，916，239)、普伐他汀(PRAVACHOL,參見美國專利號(hào)4，346，227、4,537,859、4，410，629、5,030,447和5，180，58)、氟伐他汀(LESCOL,參見美國專利號(hào)5，354，772、4，911，165、4，929，437、5，189，164、5，118，853、5，290，946和5,356,896)、阿托伐他汀(LIPITOR逸，參見美國專利號(hào)5，273，995、4,681,893、5,489,691和5，342，952)以及西立伐他汀(亦稱雷伐它汀和BAYCHOL,參見美國專利號(hào)5,177,080)。M.Yalpani，，，CholesterolLoweringDrugs",Chemistry&Industry，第85-89頁(1996年2月5日)中的第87頁，以及美國專利號(hào)4，782，084和4,885,314中描述了可用于本發(fā)明方法的這些和其他HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式。本文所用的術(shù)語HMG—CoA還原酶抑制劑包括所有可藥用內(nèi)酯和開鏈酸的形式(即其內(nèi)酯環(huán)打開形成游離酸)，還包括具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物的鹽和酯的形式，因而此類鹽、酯、開鏈酸和內(nèi)酯形式的用途都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。"異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑"是指抑制異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶中任何一種或任何組合的化合物，包括法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶(FPTase)、香葉基香葉基蛋白轉(zhuǎn)移酶I型(GGPTase-I)和香葉基香葉基蛋白轉(zhuǎn)移酶II型(GGPTase-n，亦稱RabGGPTase)。異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的實(shí)例可發(fā)現(xiàn)于以下公開文本和專利中WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、美國專利號(hào)5,420,245、美國專利號(hào)5,523,430、美國專利號(hào)5,532,359、美國專利號(hào)5,510,510、美國專利號(hào)5,589,485、美國專利號(hào)5,602,098、歐洲專利公布號(hào)0618221、歐洲專利公布號(hào)0675112、歐洲專利公布號(hào)0604181、歐洲專利/^布號(hào)0696593、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、美國專利號(hào)5，661，152、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、美國專利號(hào)5，571，792、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436和美國專利號(hào)5，532，359。異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑對(duì)血管生成的作用的實(shí)例參見EuropeanJ.ofCaner，第35巻，第9期，第1394-1401頁(1999年)。"血管生成抑制劑"是指抑制新血管形成的化合物，與機(jī)制無關(guān).血管生成抑制劑的實(shí)例包括但不限于酪氨酸激酶抑制劑(例如酪氨酸激酶受體Fit-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)抑制劑)、表皮衍生生長(zhǎng)因子抑制劑、成纖維細(xì)胞衍生生長(zhǎng)因子抑制劑或血小板衍生生長(zhǎng)因子抑制劑、MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑、整聯(lián)蛋白阻滯劑、干擾素-a、白介素-12、聚硫酸戊聚糖、環(huán)加氧酶抑制劑(包括非甾族抗炎劑(NSAIDs)，比如阿斯匹林和布洛芬，以及選擇性環(huán)氧加酶-2抑制劑，比如西利考昔和羅非考昔)(PNAS，第89巻，笫7384頁(1992年)；JNCI,第69巻，第475頁(1982年)；Arch.Opthalmol.，第108巻，第573頁(1990年);Anat.Rec.，第238巻，第68頁(1994年)；FEBSLetters,第372巻，第83頁(1995年)；Clin，Orthop.第313巻，第76頁(1995年)；J.Mol.Endocrinol"第16巻，第107頁(1996年)；Jpn.J.Pharmacol"第75巻，第105頁(1997年)；CancerRes"第57巻，第1625頁(1997年)；Cell,第93巻，第705頁(1998年);Intl.J.Mol.Med"第2巻，第715頁(1998頁)；J.Biol"Chem"第274，第9116頁(1999年))、齒族抗炎藥(例如皮質(zhì)甾類、鹽皮質(zhì)甾類固醇、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、曱潑尼龍、培他米松)、羧基酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鯊胺、6-0-氯乙酰-羰基)-煙曲霉醇、沙利度胺、血管生長(zhǎng)抑素、肌原蛋白-l、血管緊張素II拮抗劑(參見Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105:141-145(1985))和抗VEGF抗體(參見NatureBiotechnology,第17巻，第963-968頁(1999年10月)；Kim等，Nature,362,841-844(1993);WO00/44777和WO00/61186)。其它調(diào)節(jié)或抑制血管生成的治療劑，以及也可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的治療劑，包括調(diào)節(jié)或抑制凝固系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的試劑(參見Clin.Chem.La.Med.38:679—692(2000)中的綜述)。所于肝素(參見Thromb.Haemost.80:10-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制劑(亦稱活性凝血酶激活的纖維蛋白溶解抑制劑TAFIal的抑制劑)(參見ThrombosisRes.101:329-354(2001))。TAFIa抑制劑已經(jīng)在WO03/13526中進(jìn)行了描述。"干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的藥物"是指抑制轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞周期關(guān)卡信號(hào)的蛋白激酶，因而致敏癌細(xì)胞成為DNA損傷劑的化合物。所述試劑包括ATR抑制劑、ATM抑制劑、Chkl和Chk2激酶抑制劑、及cdk和cdc激酶抑制劑，其中的具體實(shí)例為7-羥基星孢素、黃嗣類抗腫瘤藥(flavopiridol)、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。"細(xì)胞增殖和生存信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑"是指抑制細(xì)胞表面受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)系統(tǒng)下游的化合物。此類抑制劑包括絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(包括但不限于例如在WO02/083064、WO02/083139、WO02/083140、WO02/083138、WO03/086279、WO03/06394、WO03/086403、WO03/086404和WO04/041162中描述的Akt抑制劑)、Raf激酶抑制劑(例如BAY-43-9006)、MEK抑制劑(例如CI-1040和PD-098059)、mTOR抑制劑(例如WyethCCI-779)和PI3K抑制劑(例如LY294002)。如上所述，與NSAID的組合涉及為有效的COX-2抑制劑的NSAID的應(yīng)用。對(duì)于本說明書目的，如果通過細(xì)胞或微粒體測(cè)定，測(cè)得NSAID對(duì)COX-2抑制的ICs。為IiliM或更低，則是有效的。本發(fā)明還包括與是選擇性COX-2抑制劑的NSAID的組合。對(duì)于本說明書目的，當(dāng)NSAID具有抑制COX-2比抑制COX-1超過至少100倍的特異性時(shí)，該NSAID被定義為選擇性COX-2抑制劑，該特異性可通過細(xì)胞或微粒體評(píng)定，測(cè)出COX-2的ICso與COX-1的IC50之比來評(píng)價(jià)。此類化合物包括但不限于以下文獻(xiàn)所公開的化合物美國專利5,474,995、美國專利5,861,419、美國專利6，001，843、美國專利6,020,343、美國專利5，409，944、美國專利5,436,265、美國專利5，536，752、美國專利5,550,142、美國專利5,604,260、美國專利5，698，584、美國專利5,710,140、WO94/15932、美國專利5,344,991、美國專利5，134，142、美國專利5，380，738、美國專利5，393，790、美國專利5,466,823、美國專利5，633，272和美國專利5,932,598，它們都在此引入作為參考。具體可用于本發(fā)明治療方法中的COX-2抑制劑為3-苯基-4一(4一(甲磺?；?苯基)一2-(5H)—吹喃酮；和5-氯-3-(4-甲磺酰)苯基-2-(2-甲基-5-牝咬基)'比咬；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。被描述為特異性COX-2抑制劑并因而用于本發(fā)明中的化合物包括但不限于下列帕瑞考昔、BEXTRA⑧和CELEBREX②或者其藥學(xué)上可接受的鹽.血管生成抑制劑的其它實(shí)例包括但不限于內(nèi)皮生長(zhǎng)抑素、ukrain、豹蛙酶、IM862、(氯乙?；?氨基甲酸5-甲氧基-4-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基-1-氧雜螺[2，51辛-6-基酯、acetyldinanaline、5—氨基—1—[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲耽基)苯基甲基-1H-l，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鯊胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化磷酸甘露戊糖、7，7-(羰基-二亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯并羰基亞氨基[N-甲基-4,2-吡咯-羰基亞氨基-雙_(1，3—萘二磺酸酯)和3-[(2，4一二甲基吡咯-5-基)亞甲基-2-二氫吲哚酮(SU5416)。以上所應(yīng)用的"整聯(lián)蛋白抑制劑"是指選擇性拮抗、抑制或?qū)股砼潴w與aJ33整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物；選擇性拮抗、抑制或?qū)股砼潴w與0^35整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物；拮抗、抑制或?qū)股砼潴w與aj33整聯(lián)蛋白和oU^整聯(lián)蛋白兩者結(jié)合的化合物；以及拮抗、抑制或?qū)姑?xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的特殊整聯(lián)蛋白(們)活性的化合物。該術(shù)語還指otvP6、avp8、(XiPhot2&、asPi、o^Pi和"6(34整聯(lián)蛋白的拮抗劑。該術(shù)語還指otvp3、av(35、av(36、avp8、a^、a2Pi、a5|3i、016(31和066(34整聯(lián)蛋白中任何組合的拮抗劑。酪氨酸激酶抑制劑的一些具體實(shí)例包括N-(三氟甲基苯基)-5—甲基異哺唑-4-甲酰胺、3-(2，4-二甲基耽咯-5-基)亞甲基(methylidenyl)二氬吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-去曱氧格爾德霉素、4一(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-全哇啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氫-IO-(羥甲基)-IO—羥基-9-甲基-9,12—環(huán)氧-1H-二吲哚并1，2，3—fg:3，，2，，1，—kl吡咯并[3，4-il，6苯并二吖辛因-l-酮、SH268、金雀異黃素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-晚咯并[2，3-dl嘧啶基甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羥苯基)氨基—6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4，-羥苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)一1一二氮雜萘胺和EMD121974'與除抗癌化合物外的其它化合物的組合也包括在本發(fā)明的方法內(nèi)。例如，本申請(qǐng)要求保護(hù)的化合物與PPAR-y(即PPAR-gamma)激動(dòng)劑和PPAR-s(即PPAR-delta)激動(dòng)劑的組合可用于治療某些惡性腫瘤。PPAR-y和PPAR-s是核過氧化物酶體增殖物激活受體y和核過氧化物酶體增殖物激活受體5。PPAR-y在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)及其參與血管生成已經(jīng)在文獻(xiàn)中得到了報(bào)道(參見J.Cardiovasc.Pharmacol.1998;31:909-913;J.Biol.Chem.1999;274:9116-9121;Invest.OphthalmolVis.Sci.2000;41:2309-2317)。最近，有報(bào)告說明PPAR-Y激動(dòng)劑在體外抑制血管生成對(duì)VEGF的反應(yīng)；在小鼠中，馬來酸曲格列酮和馬來酸羅西格列酮兩者都抑制視網(wǎng)膜新血管形成的發(fā)育(Arch.Ophthamol.2001;119:709-717),PPAR-y激動(dòng)劑和PPAR-Y/a激動(dòng)劑的實(shí)例包括但不限于瘞唑烷二酮類化合物(例如DRF2725、CS-011、曲格列酮、羅西格列酮和吡格列酮)、非諾貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NPOllO、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基一3-三氟甲基-1，2-苯基異噹峻-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(公開于WO01/60807中)和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基苯并二氫吡喃-2-曱酸(公開于WO02/026729中)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為目前公開的化合物與用于治療癌癥的基因治療的聯(lián)合應(yīng)用。有關(guān)治療癌癥的基因策略的概況參見Hall等人(Am.J.Hum.Genet.61:785-789,1997)和Kufe等人(CancerMedicine，第五版，第876-889頁，BCDecker，Hamilton2000)?；蛑委熆捎糜趥鬟f任何腫瘤抑制基因。此類基因的實(shí)例包括但不限于p53，p53可通過重組病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移進(jìn)行傳遞(參見，例如美國專利號(hào)6，069，134)、uPA/uPAR拮抗劑("Adenovirus-MediatedDeliveryofauPA/uPARAntagonistSuppressesAngiogenesis-DependentTumorGrowthandDisseminationinMice",GeneTherapy,1998年8月；5(8):1105-13)和干擾素Y(J.Immunol.2000;164:217-222)。本發(fā)明化合物還可以與固有多藥耐藥性(MDR)抑制劑，特別是與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白高水平表達(dá)有關(guān)的MDR抑制劑聯(lián)合用藥。此類MDR抑制劑包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制劑，例如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司樸達(dá)).本發(fā)明化合物可與止吐藥聯(lián)合使用從而治療惡心或嘔吐，包括急性嘔吐、延遲嘔吐、晚期嘔吐和先期嘔吐，所述惡心或者嘔吐可能是因單獨(dú)使用本發(fā)明化合物或與放療一起使用而引起。為了預(yù)防或治療嘔吐，本發(fā)明化合物可與其它止吐藥聯(lián)合使用，特別是與下述止吐藥聯(lián)合使用神經(jīng)激肽-l受體拮抗劑；5HT3受體拮抗劑，例如昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊和zatisetron;GABAB受體激動(dòng)劑，例如巴氯芬；皮質(zhì)甾類，例如地塞米松(Decadron)、Kenalog、曲安西龍(Aristocort)、鼻松(Nasalide)、布地奈德(Preferid)、Benecorten或其它公開于美國專利號(hào)2，789，118、2，9卯，401、3,048,581、3，126，375、3，929，768、3，996，359、3,928,326和3,749,712中的皮質(zhì)甾類，抗多巴胺能藥劑，例如吩噻秦類(如丙氯拉脊、氟奮乃靜、硫利達(dá)溱和美索達(dá)嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻盼等。在另一實(shí)施方案中，與選自神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑和皮質(zhì)甾類等止吐藥的聯(lián)合療法得到了公開，其用于治療或預(yù)防由于給予本發(fā)明化合物而引起的嘔吐。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑在以下專利得到了全面描述，例如，美國專利號(hào)5,162,339，5,232,929，5,242,930,5,373,003，5'387，595，5,459,270,5,494,926,5,496,833，5,637,699，5,719,147;歐洲專利公布號(hào)EP0360390，0394989，0428434，0429366,0430771，0436334，0443132，0482539,0498069,0499313,0512901,0512902,0514273,0514274，0514275,0514276，0515681,0517589，0520555,0522808，0528495,0532456,0533280，0536817，0545478,0558156，0577394,0585913,0590152，0599538,0610793,06344020686629,0693489，0694535,0699655，0699674,0707006,0708101,0709375，0709376，0714891,0723959，0733632和0776893;PCT國際專利公布號(hào)WO90/05525'90/05729,91/09844,91/18899，92/01688，92/06079，92/12151'92/15585，92/17449,92/20661，92/20676.92/21677,92/22569,93/00330，93/00331，93/01159,93AU165,93/01169'93/01170,93/06099,93/09116,93/10073，93/14084,93/14113，93/18023,93A9064,93/21155,93/21181，93/23380，93/24465,94/00440，94/01402,94/02461，94/02595，94/03429，94/03445,94/04494,94/04496,94/05625,94/07843，94/08997,94/10165,94/10167，94/10168，94/10170,94/11368，94/13639，94/13663，94/14767,94/15903,94/19320，94/19323，94/20500，94/26735，94>26740,94/29309,95/02595,95/04040，95/,l95/06645，95/07886，95/07908，95/08549，95/1畫,95/14017,95/15311，95/16679，95/17382，95/18124,95/18129,95/19344，95/20575,95/21819，95/22525，95/23798，95/26338,95/28418，95/30674，95/30687，95/33744，96/05181，96/05193，96/05203,96/06094，96/07649，96/10562，96/16939,96/18643,96/20197，96/21661，96/29304,96/29317,96/29326,96/29328，96/31214,96/32385,96/37489,97/01553，97/01554，97/03066,97/08144,97A4671,97/1736二97/18206，97/19084，97/19942和97/21702;以及英國專利公布號(hào)2266529，2268931,2269170,2269590,2271774,2292144,2293168,2293169，和23026的。所述化合物的制備完全描述在上述專利和公布說明書中，它們都在此引入作為參考.在一種實(shí)施方案中，用于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑選自2-(R)-(1-(R)-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1,2，4-三唑并)甲基)嗎啉，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，有關(guān)內(nèi)容描述于美國專利號(hào)5,719,147中。本發(fā)明化合物也可與用于治療貧血的試劑一起給藥。所述貧血治療劑為，例如，連續(xù)紅血球生成受體激活劑(例如阿法依泊汀)。本發(fā)明化合物還可與用于治療中性粒細(xì)胞減少癥的試劑一起給藥。所述中性粒細(xì)胞減少癥的治療劑為，例如，調(diào)節(jié)嗜中性粒細(xì)胞的形成和功能的造血生長(zhǎng)因子(比如，人類粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF))。G-CSF的實(shí)例包括非格司亭。本發(fā)明化合物還可與例如左旋咪唑、異丙肌苷和日達(dá)仙(Zadaxin)的免疫增強(qiáng)藥一起給藥。本發(fā)明的化合物還可以與雙膦酸鹽(理解為包括雙膦酸鹽、二膦酸鹽、雙膦酸和二膦酸)聯(lián)合用于治療或預(yù)防癌癥，包括骨癌。雙膦酸鹽的實(shí)例包括但不限于依替膦酸鈉(Didronel)、氨羥二膦酸二鈉(Aredia)、阿倫膦酸鈉(Fosamax)、利塞膦酸鈉(Actonel)、唑來磷酸(Zometa)、伊本膦酸鈉(Boniva)、因卡瞵酸二鈉或英卡膦酸鈉、氯屈膦酸二鈉、EB-1053、米諾膦酸二鈉、奈立膦酸鈉、piridronate和替魯膦酸鈉，包括其任何和所有藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、水合物及其混合物，本發(fā)明化合物還可以與芳香酶抑制劑聯(lián)合用于治療或者預(yù)防乳腺癌。芳香酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于阿那曲唑、來曲唑和依西美坦.由此，本發(fā)明的范圍包括本申請(qǐng)要求保護(hù)的化合物與選自以下的第二化合物的聯(lián)合應(yīng)用雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒劑/細(xì)胞抑制劑、抗增殖藥、異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-Y激動(dòng)劑、PPAR-S激動(dòng)劑、固有多藥耐藥性抑制劑、止吐藥、用于治療貧血的藥物、用于治療中性粒細(xì)胞減少癥的藥物、免疫增強(qiáng)藥、細(xì)胞增殖和存活信號(hào)抑制劑、雙膦酸鹽、芳香酶抑制劑、和干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的試劑。關(guān)于本發(fā)明化合物的術(shù)語"給藥"及其變形(例如"給予"化合物)是指將化合物或化合物前藥引入到需要治療的動(dòng)物系統(tǒng)中。當(dāng)將本發(fā)明化合物或其前藥與一種或多種其它活性劑(例如細(xì)胞毒劑等)聯(lián)合提供時(shí)，"給藥"及其變形可以各自理解為包括同時(shí)和順序引入化合物或其前藥及其它試劑。在此使用的術(shù)語"組合物"是指包括含有指定量的指定成分的產(chǎn)品，以及任何通過組合指定量的指定成分而直接或間接得到的產(chǎn)品。本文所用的術(shù)語"治療有效量"是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)療醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所確定的在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人類中引發(fā)生物學(xué)或者醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量。術(shù)語"治療癌癥"或"癌癥的治療"是指對(duì)患有癌癥的哺乳動(dòng)物進(jìn)行給藥，并指通過殺死癌細(xì)胞以減輕癌癥的效果，以及使癌的生長(zhǎng)和/或轉(zhuǎn)移受到抑制的效果。在一種實(shí)施方案中，作為第二種化合物使用的血管生成抑制劑選自酪氨酸激酶抑制劑、表皮衍生生長(zhǎng)因子抑制劑、成纖維細(xì)胞衍生生長(zhǎng)因子抑制劑、血小板衍生生長(zhǎng)因子抑制劑、MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑、整聯(lián)蛋白阻滯劑、干擾素-a、白介素-12、聚硫酸戊聚糖、環(huán)加氧酶抑制劑、羧基酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鯊胺、6-0-氯乙?；?羰基)-煙曲霉醇、沙利度胺、血管生長(zhǎng)抑素、肌原蛋白-1或抗VEGF抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，雌激素受體調(diào)節(jié)劑為他莫昔芬或雷洛昔芬。權(quán)利要求書的范圍還包括治療癌癥的方法，該方法包括聯(lián)合放射治療和/或聯(lián)合第二化合物給藥治療有效量的式A化合物，所述第二化合物選自雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒劑/細(xì)胞抑制劑、抗增殖藥、異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-Y激動(dòng)劑、PPAR-S激動(dòng)劑、固有多藥耐藥性抑制劑、止吐藥、用于治療貧血的藥物、用于治療中性粒細(xì)胞減少癥的藥物、免疫增強(qiáng)藥、細(xì)胞增殖和存活信號(hào)抑制劑、雙膦酸鹽、芳香酶抑制劑、和干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的藥物。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是治療癌癥的方法，包括給藥與紫杉醇或曲妥珠單抗聯(lián)用的治療有效量的式A化合物。本發(fā)明進(jìn)一步包括治療或預(yù)防癌癥的方法，包括給藥與COX-2抑制劑聯(lián)用的治療有效量的式A化合物。本發(fā)明還包括用于治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的式A化合物和選自以下的第二化合物雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒劑/細(xì)胞抑制劑、抗增殖藥、異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-Y激動(dòng)劑、PPAR-S激動(dòng)劑、細(xì)胞增殖和存活信號(hào)抑制劑、雙膦酸鹽、芳香酶抑制劑和干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的藥物。所有專利、出版物和已確定的未決專利申請(qǐng)都在此引入本文作為參考。用于化學(xué)描述和實(shí)施例中的縮略語如下AEBSF(對(duì)氨基乙基苯磺?；?；BSA(牛血清白蛋白)；BuLi(正丁基鋰)；CDC13(氯仿-d);Cul(碘化亞銅)；CuS04(硫酸銅)；DCE(二氯乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)；DMAP(N，N-(4-二甲基氨基)吡啶)；DMF(N,N-二甲基曱酰胺)；DMSO(二曱亞砜)；DTT(二硫蘇糖醇)；EDTA(乙二胺四乙酸)；EGTA(乙二醇四乙酸)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；HOAc(乙酸)；HPLC(高效液相色譜法)；HRMS(高分辨率質(zhì)譜)；LCMS(液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀)；LHMDS(二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰)；LRMS(低分辨率質(zhì)譜)；MeOH(甲醇)；MP-B(CN)H3(大孔氰基硼氫化物)；NaHC03(碳酸氫鈉)；Na2S04(硫酸鈉)；Na(OAc)3BH(三乙酰氧基硼氫化鈉)；NH4OAc(乙酸銨)；NBS(N—溴琥珀酰亞胺)；NMR(核磁共振)；PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)；PCR(聚合酶鏈反應(yīng))；Pd(dppf)(l，l，—二(二苯基膦基)二茂鐵鈀)；Pd(Ph3)4(鈀(O)四-三苯基膦)；POCl3(三氯氧化磷)；PS-DIEA(聚苯乙烯二異丙基乙胺)；PS-PPh3(聚苯乙烯-三苯基膦)；TBAF(氟化四丁基銨)；THF(四氫呋喃)；TFA(三氟乙酸)；和TMSCH2N2(三甲基甲硅烷基重氮甲烷)。除了其它文獻(xiàn)中已知或者在試驗(yàn)方法中例證說明的標(biāo)準(zhǔn)操作之外，本發(fā)明化合物可以通過利用以下反應(yīng)路線中所示反應(yīng)進(jìn)行制備。由此，以下例證性反應(yīng)路線并不受所列舉化合物或者任何基于例證說明目的而使用的具體取代基的限制。如反應(yīng)路線所示的取代基編號(hào)并不必然與權(quán)利要求書中所用編號(hào)相關(guān)，通常為了清楚起見，在上文式A定義中任選允許有多個(gè)取代基的化合物上顯示連接單個(gè)取代基。除了其它可以在文獻(xiàn)中已知或者例證說明于試驗(yàn)方法中的標(biāo)準(zhǔn)操作，比如酯水解、保護(hù)基裂解等等之外，用于形成本發(fā)明化合物的反應(yīng)通過應(yīng)用如反應(yīng)路線I-II所示的反應(yīng)進(jìn)行制備。反應(yīng)路線概要反應(yīng)方案I圖解說明了1，6-二氮雜萘-6(511)-酮化合物的制備。在堿(例如氫氧化鈉或者甲醇鈉)存在下，使4-氨基煙堿醛與(取代苯基)芐基酮(I-1)縮合，從而給出1，6-二氮雜萘1-2。I-1苯基環(huán)上的R取代基可以是比如(甲硅烷基)保護(hù)的羥甲基、掩蔽醛(即縮醛)或者羧酸的官能團(tuán)?？梢杂眠^酸(例如，間氯過苯甲酸)對(duì)1，6-二氮雜萘I-2的6位氮原子進(jìn)行選擇性氧化，從而得到相應(yīng)的N-氧化物(1-3)，其在回流乙酸酑存在下，隨后進(jìn)行水解后處理，可以使N-氧化物重排成1，6-二氮雜萘-5(6印-酮(1-4)。該物質(zhì)可以轉(zhuǎn)變成必要的醛I-5。當(dāng)I-4上的R基團(tuán)是羥甲基時(shí)，用比如活化的二氧化錳的試劑對(duì)其進(jìn)行氧化，可以得到醛I-5。當(dāng)R為縮醛時(shí)，其弱酸水解得到醛。通過用硼氫化物還原混合酸酐對(duì)羧基進(jìn)行還原，同樣N，可以得到醛I-5。然后，用不同系列的胺(例如，"Q)和硼氫化物對(duì)該^進(jìn)行還原胺化，從而得到1，6-二氮雜萘-5(H)-酮1-6。與I-6相對(duì)應(yīng)的異構(gòu)1，7-二氮雜萘-8(7H)-酮化合物可以按照相同的方式進(jìn)行制備，用鄰位直接金屬取代獲得的適當(dāng)保護(hù)的3-氨基異煙堿醛開始，隨后對(duì)3-(新戊?；被?-吡啶進(jìn)行甲跣化。1，5-二氮雜萘-6(5H)-酮類似物可以由相應(yīng)的1，5-二氮雜萘-5-氧化物按照類似的方式進(jìn)行制備。如果不能市售獲得，這些化合物隨后可以由相應(yīng)的如J.HeterocyclicChem"29，1197(1992)所述制備的3-氨基-吡啶-2-甲醛和2一氨基煙堿^開始獲得。反應(yīng)路線II圖解說明了1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮化合物的另一種制備方法。在最初醇鹽(比如甲醇鈉)存在下，N-Boc-保護(hù)的2-氯-4-氨基-煙堿醛與(取代苯基)節(jié)基酮(1-1)的縮合中，直接獲得5位被醇鹽基團(tuán)取代的1，6-二氮雜萘(11-2)。如上所述，苯環(huán)上的R基團(tuán)可以輕易轉(zhuǎn)化成必要的醛官能團(tuán)(11-3)，該物質(zhì)可以用各種系列胺進(jìn)行還原胺化，從而得到5-烷氧基-l，6-二氮雜萘類化合物(II-4)。當(dāng)所述烷氧基是甲氧基時(shí)，11-4可以很容易地脫去甲基，例如，在150TC下，用鹽酸吡啶脫去曱基，從而獲得1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮化合物(I-6)。反應(yīng)路線I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>反應(yīng)路線II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>具體實(shí)施方式實(shí)施例提供的實(shí)施例用于幫助進(jìn)一步了解本發(fā)明。所使用的具體物質(zhì)、種類和條件用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，并不是對(duì)其合理范圍的限制。用于合成下表中所示化合物的試劑或者可以市場(chǎng)購買到，或者可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員輕易制備得到。路線1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>3—苯基-2-(4-U4-(5-恍咬-2-基-1H-1,2,4一三哇-3-基)哌啶-1-基l甲基l苯基)_1，6一二氮雜萘-5(6H)-酮(1-7)(2-氯-3-甲醜基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1-1)將4-氨基-2-氯吡啶(1.28gm，10mmol)和聯(lián)二碳酸二叔丁酯(2.21gm，10.1mmol)的THF(20mL)溶液冷卻至O"C，并且將1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的THF(20mL，20mmol)溶液緩慢加入其中，保持溫度低于OTC.—小時(shí)之后使反應(yīng)升溫至室溫，然后通過加入1.5N氯化銨水溶液(15mL)將反應(yīng)猝滅。攪拌幾小時(shí)之后，將反應(yīng)提取入乙酸乙酯內(nèi)、用鹽水洗滌、對(duì)有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2S04)、過濾和蒸發(fā)。將殘余物與乙醚一起進(jìn)行研制，從而得到純(2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。在用25-45%乙酸乙酯/己烷進(jìn)行洗脫的硅膠上對(duì)母液進(jìn)行色譜分離，從而得到更多的產(chǎn)品。在惰性氣氛下，將(2-氯吡啶-4-基)氨基曱酸叔丁酯(1.14gm，5mmol)的無水THF(20mL)溶液冷卻至-70TC，并且將1.7M叔丁基鋰/戊烷(8mL，13.5mmol)緩慢加入其中。將上述反應(yīng)攪拌2小時(shí)，然后將無水DMF(1.2mL，15.5mmol)加入其中。在三小時(shí)時(shí)間之后，使反應(yīng)緩慢升溫至室溫。用3NHC1(12mL)將上述反應(yīng)混合物猝滅并且用乙酸對(duì)其進(jìn)行稀釋。所得醚層用NaHC03水溶液洗滌、干燥(經(jīng)Na2S04)、過濾和蒸發(fā)。將殘余物與冷乙醚一起進(jìn)行研制，從而得到純(2-氯-3-曱?；拎?4-基)氨基甲酸叔丁酯。在用15-20%乙酸乙酯/己烷進(jìn)行洗脫的硅膠上對(duì)母液進(jìn)行色譜分離，從而得到另外的產(chǎn)品。1H-NMR(500MHzCDCI3):S11.0(1Rbrs)，10.52(1H,s)，8.38(1H，d,J=6Hz)，8.31(1H,d，J=6Hz),1.54(附,s);m/e(m+l):257.2.1-4-(1,3—二氣戊環(huán)-2-基)苯基l-2-笨基乙酮(1-2)向4-氰基苯甲搭(20.0g，152.5mmol)和乙二醇(25.5mL，457.5mmol)的甲苯(250mL)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸(300mg)。在燒瓶上裝配Dean—Stark阱并且將混合物加熱至回流。5小時(shí)之后對(duì)混合物進(jìn)行濃縮.將殘余物吸收在乙酸乙酯中，并且用飽和NaHCOs溶液、水(x2)和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。對(duì)所得有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgS04)、過濾和濃縮，從而得到為澄清油的4-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)節(jié)腈，該物質(zhì)在真空下固化。1H-NMR(500MHz>CDCI3):57.67(2H，d，J=8.06Hz),7.59(2H,d，J-8.30Hz),5.85(l汰s)，4.134.05(4H，m).在01C下，向4-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)節(jié)腈(5.0g，28.54mmol)的無水THF(100mL)溶液中緩慢加入氯化節(jié)基鎂(36mL，在THF中20。/。wt溶液，43mmo1)。一'J、時(shí)之后將反應(yīng)混合物升溫至室溫。四小時(shí)之后將混合物冷卻至01C并且用飽和NH4C1將其猝滅。將上述混合物升溫至室溫并且用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取(3x)。對(duì)合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgS04)、過濾和濃縮。對(duì)其進(jìn)行快速柱色譜(10%乙酸乙酯/己烷)分離，從而得到為淺黃色固體的1-[4-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]-2-苯乙酮。1H-NMR(500MHz,CDCI3):S8.02(2H,d,J=8.30Hz，),7.57(2H,d，J=8.30Hz,),7.38-7.24(%H，m)，5.86(1H，s),4.29(2H，s),4.28409(4H，m).2-4-(1,3-二氣戊環(huán)一2-基)苯基l-5-甲氣基-3—苯基—1,6-二氮雜萘(1-3)向1-[4-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基-2-苯基乙酮(997mg，3.72mmol)和(2-氯-3-甲?；拎?4-基)氨基甲酸叔丁酯(924mg，3.6mmol)的無水曱醇(14mL)部分溶液中加入25wt%甲醇鈉/甲醇(2.5mL,11.4mmol)。將上述反應(yīng)混合物升溫至65TC，保持四小時(shí)。對(duì)冷卻的反應(yīng)進(jìn)行濃縮，從而除去甲醇，并且將所得殘余物分配在水和乙酸乙酯中。對(duì)所得有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2S04)、過濾和蒸發(fā)。將所得殘余物與冷酸一起進(jìn)行研制，從而得到純2-4-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基-5-甲氧基-3-苯基一1，6—二氮雜萘。通過在硅膠上進(jìn)行色譜分離和用20-40%乙酸乙酯/己烷洗脫對(duì)所得母液進(jìn)行純化，從而得到另外的產(chǎn)品。1H-NMR(500CDC!3):88.54(1Hs)，8.23(1H,d，J=5.9Hz),7.55(IH，d,J=5.9Ik)，7.48(2H4J=8Hz),7.40(2H,d,J=8Hz),729-7-30(3H，m),7-22-7.25(2H,m),4.16(3H，s)，4.02411(4氏2m).m/e385.1.4一(5-甲氯基一3-苯基一l,6-二氮雜萘-2-基)笨甲醛(l一4)向2-[4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基-5-甲氧基-3-苯基-1，6—二氮雜萘(760mg，1.98mmol)的THF(8mL)溶液中加入1NHCl(6mL)，并且將所得溶液攪拌三小時(shí)。將乙酸乙酯加入其中并且用Na2C03水溶液使其呈堿性。對(duì)所得有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2S04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物與乙酸一起進(jìn)行研制，從而得到純產(chǎn)品。通過在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離和用10-30%乙酸乙酯/己烷洗脫對(duì)所得母液進(jìn)行純化，從而得到另外的產(chǎn)品。1H-NMR(500MHz,CDCI3):510.10(IH，s)，8.60(1H，s)，8.26(1H,dJ=6Hz)，7.81(2H，d，J=8.3Hz),7.62(2Hd,J=8.3Hz)，7.56(1H，d，J=6.1Hz)，7.30-7.32(3H，m),7.21-7.23(2&m),4.17(3H，s).m/e(m+1):341.1.2-(3-哌咬-4-基-1H-1，2，4—三峻-5-基)他咬二鹽酸鹽(1-5)將羰基二咪唑(3.57g，22mmol)加入到1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-曱酸(4.59g，20mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中并且將其攪拌2小時(shí)，直至氣體停止逸出為止。然后，將肼(0.8mL，~26mmol)加入到上述反應(yīng)中，并且在室溫下再將反應(yīng)攪拌2小時(shí)。用更多的二氯甲烷對(duì)上述反應(yīng)進(jìn)行稀釋并且用飽和NaHC03水溶液對(duì)其進(jìn)行洗滌。所得有機(jī)層用無水Na2S04進(jìn)行干燥、過濾并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到粘性殘余物。將其與乙醚一起研制，得到為灰白色固體的4-(肼基羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。1HNMR(500M他，CDC13):$6.77(1Hbrs)，4.15(2H,brs),3.90(2H,vbrs)，2.75(2H,bs)，2.22(1H，m),1.78(2H,brd,J-l1.9Hz)，1.66(2H，brq,J-12.2Hz,J=27.5Hz),1.47卿s).將該物質(zhì)(2.43g，10mmol)溶于無水2-乙氧基乙醇(20mL)中，并且將2-氰基吡啶(1.14g，llmmol)加入到該溶液中。在將25wt.%甲醇鈉/甲醇(l.lmL,5mmol)之后，在130TC下將所得混合物加熱16小時(shí).用乙酸對(duì)冷卻的上述反應(yīng)進(jìn)行中和并且將其分配在乙酸乙酯和NaHC03水溶液之間。所得有機(jī)層用Na2S04進(jìn)行干燥、通過過濾將鹽除去并且在真空中將溶劑蒸發(fā)，將該殘余物與乙酸一起進(jìn)行研制，從而得到為白色固體的4-(5-p比咬-2-基-1H-1，2，4-三哇-3-基)旅咬-1-甲酸叔丁酯。1HNMR(500MHz,CDCI3):肪.70(1H，d,J=3.9Hz)，8.19(1H，d,J=7.9Hz),7.87(1H，dt>J-1.7私J=8Hz)，7.40(1&m)，4.20(2H，hrs)，3.03(1H，m),2.95(2H,brs),2.09(2H,brd，J=12Hz)，1.86(2Jibrq，J-4.2Hz),1.49(9H>s);m/e(m+l):330.2將該物質(zhì)(2.68g，8.14mmo1)懸浮在4NHCl/二氧六環(huán)中。在室溫下將上述塞住的反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，然后用乙醚對(duì)其進(jìn)行稀釋。通過過濾將固體分離，并且將吸濕性固體浸漬在乙腈中。通過過濾將該固體分離，并且將其部分溶解在熱甲醇中。通過冷卻和向溶液中加入一些乙醚，2-(3-哌咬-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡啶緩慢沉淀成二鹽酸鹽。1HNMR(500MHz,DMSO"d6):砂.10(1H，brs)'8.92(IBbrs),8.73(1H，d,J=4.9Hz),8.1(V8-20(2H,m),7.64(1Ht,J-5.7Hz)，3.33(2H,brd，J-12.7Hz)，3.16(1H，m),3.05(2H，brq,J-11.9取J=21.8Hz)，2.18(2H，brd，J=11.5Hz),1.99(2H，brq,j-11.0Hz，J=22.2Hz):m/e(m+l):230.3.5—甲氣基-3-苯基-2-(4-U4--處咬-2-基-1H-1，2,4-三峻-3-基)嗛咬_1-基l甲基)苯基-1,6-二氮雜萘(1-6)向2-(3-旅咬-4-基-1H-1，2，4-三峻-5-基)他咬二鹽酸化物(542mg，1.80mmol)和4-(5-甲氧基-3-苯基—1，6一二氮雜萘-2-基)苯甲醛(560mg，1.65mmol)的無水DMF(6mL)溶液中加入三乙胺(0.83mL，6mmol)。攪拌10分鐘之后，將乙酸(1.03mL，18mmol)加入其中，并且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。然后將三乙酰氧基硼氫化鈉(367mg，1.73mmol)—次加入其中，攪拌六小時(shí)。通過LC/MS監(jiān)控，確定反應(yīng)沒有進(jìn)行完全之后，將另外兩份三乙耽氧基硼氫化鈉(2x90mg)加入其中，再經(jīng)過幾小時(shí)之后反應(yīng)完成。用乙酸乙酯對(duì)上述混合物進(jìn)行稀釋并且將Na2C03水溶液加入其中。將有機(jī)層分離，用水洗滌兩次、進(jìn)行干燥(Na2S04)并且將溶劑蒸發(fā).將所得殘余物浸漬在乙腈中，通過冷卻，經(jīng)過濾將固體產(chǎn)品分離。將該固體懸浮在熱乙酸乙酯中，并且將甲醇緩慢加入其中直至完全溶解為止.然后，將溶劑蒸發(fā)至剩余少量體積并且使其冷卻，此時(shí)純產(chǎn)品結(jié)晶出來。在硅膠上通過柱色鐠對(duì)上述母液進(jìn)行純化，用1-7%甲醇/乙酸乙酯洗脫，從而得到另外的產(chǎn)品。lHNMR(500MHz^CDCl3):沐66(1H>d，J=4.7Hz),8.54(1H,s),8.23(1H,d,J-6Hz),8.16(l汰山J-7.8Hz)，7.83(1H,dt，J=1.7Hz，J=7.8Hz),7.56(1H,d,J-6Hz)，7.40(2H,d,J=8Hz),7.36(1H,dd),7.28-7.30(3H，m),7.23-7.25(2H,m),4.16(3fts),3.54諷s)，2.96(2H，brd,J-11.5Hz)，2.85(1H>t,J=3.7Hz)，2.0&2.17(4H,m),H2.01(2H，m).ra/e(m+l):554.3,277.9[(m+2)/2].3—苯基-2-(4-{4-(5-p比咬-2-基-1H-1，2，4—三喳-3-基)哌啶-1-基l甲基l苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(1-7)在1501C下，將5-曱氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5"比咬-2-基-1H-1，2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基甲基)苯基)-1,6-二氮雜萘(725mg，1.31mmol)和鹽酸他咬(6.9gm，~60mmol)的混合物加熱IO分鐘。將冷卻的殘余物溶解于最少量水中并且用NaHCOs水溶液對(duì)其進(jìn)行中和。通過過濾對(duì)沉淀的固體進(jìn)行收集，并且在用l-14%甲醇/乙酸乙酯(用NH4OH飽和)洗脫的硅膠上通過柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化。將分離的產(chǎn)品浸漬于甲醇/乙腈中，從而得到純產(chǎn)品。1HNMR(500MHz,DMSOh!6):$11.58(1H，dJ=4.8Hz)，8.68(1Hbrs)，8.39(1H，s),8.03(1H，4J-7.3Hz),7.50(2H，t,J-6.5Hz),7.31-7-33(5H>m)，7.24-7.25(4H，m),6.79(2H,d,J-7.3Hz)，3.50(2fts)，2.84(2H,brd，J=10.5Hz),2.72(1H，m),2.08(2H,brt,J-l1Hz)，1.95(2H，brd，J=l1.6Hz),1.77(2Hm).m/e(m+l):540.3,270.9(m+2)/2].路線22-(4-"4-(4-氨基-1H-他喳并3，4—dl嗜咬—1一基)旅咬-1-基l曱基}苯基)-3-苯基-1,6-二氮雜萘-6H)-酮(2-3)1一旅咬-4-基-1H-'比峻并3，4—纏咬-4-胺(2-1)在N2下，向火焰干燥的圓底燒瓶中加入4—氯吡唑并[3，4—d嘧啶(J.Am.Chem.Soc.1956，78，784)(1.80g，11.65mmol)、4-羥基-1-哌啶甲酸叔丁酯(2.46g，12.23mol)和在無水四氫呋喃(200mL)中的PS-PPh3(9.21g，1.77mmol/g)。將上述混合物冷卻至O"C，并且將偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(2.20mL，13.98mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液滴加加入其中。使上述混合物升溫至室溫并且將其攪拌過夜。然后，對(duì)上述反應(yīng)進(jìn)行過濾并且將其吸收在二氯曱烷中。將不溶性物質(zhì)濾出。對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮、將其吸收在二氯曱烷中并且將其置于冷凍機(jī)中5小時(shí)。將由此形成的晶體濾出，并且通過硅膠色譜法(0-2%甲醇/二氯甲烷)對(duì)所得濾液進(jìn)行純化，從而得到純4-(4-氯-1H-吡唑并3，4—d嘧啶一1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。'H-NMR(500MHz,CDC13)S8.76(s，lH),8.16(s,1H)，4.92-5.02(取1H)，4.32(brs.2H)，2.97(brs，2H)，2.20"2.31(m2H)，1.96>2.05(取2H).LRMSm/z(M+H)計(jì)算值337.13，實(shí)測(cè)值338.09.在微波中，將在密封管中的4-(4-氯-lH-吡唑并3，4-d嘧啶—1—基)哌啶—1-甲酸叔丁酯(0.050g，0.148mmol)的氨氣飽和乙醇(lmL)的混合物加熱至80n達(dá)30分鐘。對(duì)上述混合物進(jìn)行冷卻、濃縮和在真空中對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到4-(4-氨基-lH-吡唑并[3，4—d嘧啶—1—基)哌啶一1—甲酸叔丁酯，其不需要進(jìn)一步純化即可使用。'H-NMR(500MHz,CDC13)S8.38(s，1H)，7.93(s，1H)，5.60(bs，2H)，4.84-4.95(璣1H),4.29(bs，2H),2.95(bs,2H)，2.13-2.28(取2H),1.92-2.03(m2H).LRMSm/z(M+H)計(jì)算值319.1，實(shí)測(cè)值319丄將4-(4-氨基-1H-耽喳并[3，4-d]嘧咬—1—基)旅咬-1-甲酸叔丁酯(1.30g，4.08mmo1)的4MHCl/二氧六環(huán)(12mL)混合物攪拌一小時(shí)。對(duì)上述反應(yīng)進(jìn)行濃縮，將其與乙醚一起研制，從而得到4一氨基-1—哌咬鏡-4-基-1H-畎喳并[3，4一dj嘧咬-2-徵二氯化物.通過將上述鹽溶解在水中和使此溶液通過Dowex1X2-400離子交換樹脂(-OH形式)，獲得游離堿。用水對(duì)上述樹脂進(jìn)行洗滌，然后用甲醇對(duì)其進(jìn)行洗滌。在真空中對(duì)濾液進(jìn)行濃縮和干燥，從而得到為游離堿的純1一哌啶-4-基-1H-吡唑并3，4—d嘧啶-4-胺。'H-NMR(500MHz,d6DMS0)58.14(s,1H)，8.07(s,1H),7.64(bs,2H),4.57-4.671H)，3.05(d，/=12.462H)，2-55-2.67(m，2H)，2.06(bs,1H)，1.卯-2.12(m2H)，1.73-1.80(m，2H).LRMSm/z(M+H)計(jì)算值219.1，實(shí)測(cè)值219丄Hl-4-(5-曱氣基-3-苯基-1,6-二氮雜萘-2-基)窄基l哌咬-4-基HH-敗峻并3，4-dl嘧咬-4-胺(2-2)在室溫下，將含有乙酸(70pL，1.25mmol)的4-(5-甲氧基-3-苯基-1，6-二氮雜萘—2-基)苯曱醛(80mg，0.235mmol)和l—旅咬-4-基-1H-耽峻并[3，4-d嘧咬-4-胺(58mg，0.26mmol)的無水DMF(lmL)溶液攪拌16小時(shí)。然后，將三乙酰氧基硼氫化鈉(91mg，0.43mmo1)加入到上述半固體混合物中，并且將其攪拌三小時(shí)。用甲醇對(duì)上述混合物進(jìn)行稀釋并且將溶劑蒸發(fā)。在用0.5~5%甲醇/乙酸乙酯(用NHs飽和)梯度洗脫的硅膠上，通過柱色譜對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化。對(duì)合并的級(jí)分進(jìn)行濃縮，并且將所得殘余物浸漬在乙腈中，從而通過冷卻獲得純標(biāo)題化合物。1H-NMR(500MHz,CDC13):58.55(1H,s),8.39(1H，s)，8.23(1H,d,J=6Hz)，7.92(1H,s)，7.56(1H，dJ=6Hz)，7.41(2H,d，J=7.8Hz)，7.24-7.33(諷m),5.40(2JI，brs),4.75(1H，m),4.17(3fts)，3.57(2H,brs)，2.31-2.41(2H，m),2.18-2.28(2Hm)'1.96(2Hbrd,J=10.7Hz).m/e(m+1):543.3.2—4-K4-氨基-1H-恍哇并3,4-dl嗜咬一1—基)旅咬—1-基l甲基l苯基)-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(2-3)在1501C下，將1-{1-4-(5-甲氧基-3-苯基—1，6—二氮雜萘-2-基)節(jié)基—旅咬-4-基}-1H-畎喳并3，4-d]嘧咬-4-胺(50mg，0.092mmol)和鹽酸他咬(9500mg，4.35mmol)的混合物加熱10分鐘。用水對(duì)冷卻的上述混合物進(jìn)行稀釋并且用碳酸氫鈉溶液使其達(dá)到中性。通過過濾對(duì)所得白色固體進(jìn)行收集、干燥，然后將其浸漬在含有少量甲醇的乙腈中。經(jīng)冷卻，純產(chǎn)品經(jīng)過濾得到分離.1H-NMR(500MHz,DMS(W6):811.60(1H,brs),8.38(1Hs),8.15(1H,s)，8.07(1H,s),7.50(1H,d，J=7.3Hz),7.31-7.60(5Hm),724-7.28(4H,m),6.69(l氏d,J=7.3Hz)，4.57(1H，m),3.53(2H's),2.91(2H，m)，2.11-2.17(4H，m),1.80-1.87(2H,m).m/e(m+1):529.3.路線3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>6-甲基-3-苯基-2-(4-{4-(5-'比咬-2-基-1H-1,2,4—三喳-3-基)哌啶-1-基l-甲基〗笨基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(3-1-〖4-({叔丁基-(二甲基)甲硅烷基l氣基)甲基)笨基l-2-苯基乙酮(3-1)將4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯甲醛(Synthesis(1995)，12，1529-33)(6.65gm，26mmol)溶于無水四氫吹喃(50mL)中并且將該溶液冷卻至-40TC。將氯化爺基鎂的乙醚溶液(1M，35mL，35mmo1)緩緩加入其中。使上述反應(yīng)升溫至01C，保持三小時(shí)。然后，通過加入氯化銨(2.3gm，43mmol)的水(60mL)溶液將上述反應(yīng)猝滅。將產(chǎn)品提取入乙醚中、用NaHC03溶液洗滌、對(duì)其進(jìn)行干燥(Na2S04)和過濾。對(duì)上述溶液進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到直接進(jìn)行應(yīng)用的為油的1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基曱基)-苯基I-2-苯基乙醇。1H-NMR(500MHz,CDC13):57.19-7.34(9H,m),4.90(1H,dd,J=4.9,8.3Hz)，4.75(2H，s),2.98-3.07(2H，dt)，0.95(6H,s),0.11(9H,s).將上述半純的1-[4-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基甲基)-苯基-2-苯基乙醇溶于無水二甲亞砜(50mL)中，并且將三乙胺(l"7.4mL，125mmol)加入其中。在一小時(shí)時(shí)間內(nèi)，向上述劇烈攪拌的溶液中加入吡咬三氧化硫配合物(11.6gm，73mmol)的無水DMSO(50mL)溶液。再經(jīng)過一小時(shí)之后，將上述反應(yīng)傾倒入水/水中，并且將產(chǎn)品提取入乙醚/己烷中。對(duì)干燥過的提取物進(jìn)行蒸發(fā)，并且在用5-20%乙酸乙酯/己烷洗脫的硅膠上對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離。將純級(jí)分合并并且在真空中將溶劑除去，從而得到為白色固體的1-[4-(([叔丁基-(二甲基)甲硅烷基氧基}甲基)苯基]-2-苯基乙酮。lH-NMR(500MHz，CDCb):S7.98(2H，d，J-8.3Hz)，7.40(2H,d，J=8.3Hz),7.32(2HtJ-7.8Hz),7.22-7.29(3H，m),4.78(2Rs),4.28s)，0.95(6H，s)，0.11(眠s).4-(3-苯基-1，6-二氮雜萘-2-基)苯基l甲酵(3-2)向1-[4-({叔丁基-(二甲基)甲硅烷基]氧基)甲基)苯基-2-苯基乙酮(1.36gm，4.0mmol)和4-氨基煙堿搭(如J.Org.Chem.48，3401(1983)所述進(jìn)行制備)(540mg，4.42mmol)的絕對(duì)乙醇(10mL)部分懸浮液中滴加加入5NNaOH(3mL，15mmo1)。在70TC下將上述混合物加熱三小時(shí).在真空中將溶劑蒸發(fā)，并且將所得殘余物分配在二氯甲烷和碳酸鈉水溶液之間。對(duì)所得有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2S04)，對(duì)溶液進(jìn)行過濾并且將溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物于少量乙酸乙醋一起進(jìn)行研制，此時(shí)產(chǎn)品結(jié)晶出來。在用0-2%甲醇/乙酸乙酯(用氨氣飽和)的硅膠上對(duì)上述母液進(jìn)行色譜分離，從而給出另外的產(chǎn)品。1H-NMR(500MHz，QPC13):S9.32(1H，s),8.77(1H，d，J=5.9Hz)，8.29(1H，s),7.99(1H,d，J=6.1Hz)，7.46(2H,d，J-8Hz)，7.28-7.33(5Iim)，7.24-7.26(2H,m),4.71(2H,s)，4-(6-氣橋-3-苯基-1,6-二氮雜萘-2-基)苯基l曱醇(3-3)向4-(3-苯基-1，6-二氮雜萘-2-基)苯基甲醇(938mg，3.0mmol)的氯仿(17mL)溶液中加入間氯過苯甲酸(85%，655mg，3.0mmol)的氯仿(7mL)溶液。將上述反應(yīng)攪拌過夜，然后在真空中將溶劑除去。用乙醚浸漬上述所得殘余物兩次，從而除去間氯苯甲酸，得到為米黃色固體的標(biāo)題化合物。1H-NMR(500MHz,CDC13):S8.77(1H,d，J=1.7Hz),8.31(1H，dd,J=2,7.4),7.99(2H，ra)，7.41(2ftd,J-8.3Hz)，7.2H36(6H，m)，4.72(2Hs).m/e(m+l):329.2.2-4-(羥甲基)苯基l-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(3-4)在130TC下將4-(6-氧橋-3-苯基-1，6-二氮雜萘-2-基)苯基I甲醇(656mg，2.0mmo1)的乙酸酐(8mL)懸浮液加熱三小時(shí)，然后將其冷卻至ioox:。將水加入其中，將所得混合物攪拌0.5小時(shí)，然后將其冷卻至室溫。用二氯甲烷對(duì)此溶液進(jìn)行提取，所得有機(jī)層用NaHC03/Na2C03溶液洗滌、進(jìn)行干燥、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物與乙酸乙酯一起進(jìn)行研制，一些?；a(chǎn)品乙酸4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)卡基酯從溶液中結(jié)晶出來.1H-NMR(500MHz,CDC13):S10.60(1H，brs),8.70(1H，s),7.45(2Hd，J=8.3Hz),7.36(1H,m)，7.24-7.31(7H，m),6.92(l氏d,J=7.3Hz)，5.10(21^s)，2.11(3H,s).m/e(m+1):371.2.對(duì)上述母液進(jìn)行蒸發(fā)并且將所得殘余物溶于四氫呋喃(3mL)中.將5NNaOH(1mL,5mmol)加入其中，并且在60t:下將所得混合物加熱三小時(shí)。用二氯甲烷對(duì)冷卻的上述溶液進(jìn)行提取。所得有機(jī)層用NaHC03水溶液進(jìn)行洗滌，然后對(duì)其進(jìn)行干燥、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物與乙酸乙酯一起進(jìn)行研制，從而得到為肉色固體的標(biāo)題化合物。1H-NMR(500MHz,CDC13):S10.60(1ftbrs)，8.68(IH，s),7.42(2H，d，J-8Hz)，7.33(1H，d,J=7.3Hz),7.25-7.30(7H>m)，7.22-7.24(2Rm)，6.91(1H,d,J=7.5Hz),4.68(2H，s).m/e(mfl):329.2.4一(5-氣代一3-苯基一5,6-二氫一1,6-二氮雜萘_2-基)苯甲醛(3-5)向2-4-(羥甲基)苯基I-3-苯基-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(316mg，0.96mmol)的氯仿(15mL)和乙腈(15mL)溶液中加入活化二氧化錳(903mg，lOmmol)，在60TC下將其加熱三小時(shí)。對(duì)上述溫?zé)岬膽腋∫哼M(jìn)行過濾、用氯仿沖洗并且在真空中將溶劑除去。將所得殘余物與乙醚一起進(jìn)行研制并且對(duì)懸浮液進(jìn)行過濾，從而得到為粉紅色固體的標(biāo)題化合物。1H-NMR(500MHzCDCU):510.20(11^s)'9.89(1Hbrs)，8.73(1Hs),7.81(2Hd,J-8Hz),7.61(2Sid,J=8Hz)，7.35-7.38(1Hm)，7.3(K7.32(2H>m)，7.21-7.22(2H,m),6.91(1Hd,J=7.3Hz).m/e(mfl):327.2.4-(6-甲基_5-氯代-3_苯基_5，6-二氳-1,6-二氮雜萘-2-基)苯甲搭(3-6)向4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氬-1，6-二氮雜萘-2-基)苯甲醛(186mg，0.57mmol)的無水DMF(2mL)溶液中加入60%氫化鈉的礦物油溶液(29mg，0,72mmol)。在室溫下將上述反應(yīng)攪拌15分鐘，然后，經(jīng)注射將碘代甲烷(40jLiL，0.70mmol)加入其中。30分鐘之后，用乙酸乙酯對(duì)上述反應(yīng)進(jìn)行稀釋，并且將一些乙酸加入其中以中和堿.用NaHC03水溶液對(duì)上述溶液進(jìn)行洗滌，并且對(duì)所得有機(jī)層進(jìn)行干燥(無水Na2S04)、過濾和將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物與乙酸一起進(jìn)行研制，從而得到為淺黃色固體的標(biāo)題化合物。在用30-70%乙酸乙酯/己烷梯度洗脫的硅膠上對(duì)上述母液進(jìn)行色譜分離，從而得到另外的產(chǎn)品。1H-NMR(500MHz,CDC13):S10.02(1fts),8.74(1H,s)，7.80(2H，d，J=8Hz),7.60(2H，d,J=8Hz)，7.37(lH,d,J=7.6Hz:),7.28-7.31(2Hm),7.19-7.22(2H，m),6.85(1H,d,J=7.6Hz)，3.67(3汰s).m/e(m+l):341.1.6—甲基-3-苯基-2-(4-{『4-(5-他咬-2-基-1H-1,2,4—三唑-3-基)哌啶-1-基l-甲基)苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)一酮(3-7)向2-(3-派咬-4-基-1H_1，2，4-三峻-5-基"比咬二鹽酸化物(142mg，10.47mmol)和4-(6-甲基-5-氧代-3-苯基一5，6—二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)苯甲醛(5141mg，0.415mmol)的無水DMF(1.5mL)溶液中加入三乙胺(0.21mL，1.5mmo1)。攪拌10分鐘之后，將乙酸(0,26mL，4.5mmol)加入其中，并且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。然后將三乙酰氧基硼氫化鈉(110mg，0.52mmo1)一份加入其中，并且將其攪拌八小時(shí)。通過LC/MS監(jiān)控，確定反應(yīng)沒有進(jìn)行完全之后，將另外的三乙酰氧基硼氫化鈉(46mg，0.21mmo1)加入其中，并且將反應(yīng)攪拌過夜。將上述反應(yīng)混合物吸附在硅膠上，并且通過用1-7%甲醇/乙酸乙酯(用NH3飽和)洗脫的柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化.將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并，在真空中將溶劑除去，并且將所得殘余物浸漬在含有少量甲醇的乙腈中，從而得到純標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,CDCI3):S8.69(1H，s)，8.65(1H,d'J-4.4Hz),8.15(1H,d,J=7.8Hz),7.83(1H，t，J-7.6Hz)，7.31-7.39(5H^)，7.22-7.25(6Hm),6.86(1H,d，J=6.5Hz)，3.66(3Hs),3.53(2H,s>，2.95(2H,brd，J=10.7Hz),2.85(1Hm),2.062.15(4H,m)，1.92-Z01(2H，m),ra/e(m+l):554.3，277.9[(m+2)/2.路線46-(2-羥乙基)-3-笨基-2-(4-U4-(5-p比咬-2-基-1H-1,2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基l-甲基l苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(4-3)6-(2-羥乙基)—2-4—(羥甲基)苯基l一3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(4-1)向乙酸4-(5-氧代-3-苯基_5，6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基酯(該中間體的制備參見3-4)(74mg，0.20mmol)的無水DMF(1mL)溶液中加入60%氳化鈉的礦物油溶液(57mg，1.4mmol)。IO分鐘之后，將2-溴乙醇(50pL，0.71mmo1)加入到反應(yīng)中，通過LC/MS監(jiān)控24小時(shí)。在此期間，將另外兩份2-溴乙醇加入其中。用乙酸乙酯和水對(duì)上述反應(yīng)進(jìn)行稀釋。攪拌0.5小時(shí)之后，對(duì)有機(jī)層進(jìn)行分離并且用NaHC03水溶液對(duì)其進(jìn)行洗滌、進(jìn)行干燥(無水N^S04)、過濾和在真空中除去溶劑。通過在用30-100%乙酸乙酯然后0.25-1.5%甲醇/乙酸乙酯(用NHs飽和)洗脫的硅膠上進(jìn)行的柱色譜對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(500MHzCDC13):58.68s),7.47(1H,d,J-7.8Hz),7.39(2汰d，J=8Hz),7.27-7.31(5H>m),7.20-7.22(2ftm),6.89(1H,d,J-7.5Hz)，4.65(2H,s)4.19(2H,t,J=5.3Hz),3.94(2H,^J-5.3他)m/e(nw4):373.2."4-6-(2-鞋乙基)-5-氣代-3-苯基-5,6-二氫-1,6-二氮雜萘-2-基l苯甲醛(4-2)在701C下，將含有活化二氧化錳(230mg，2.6mmol)懸浮液的6一(2-羥乙基)-2-[4-(羥甲基)苯基-3-苯基一1，6-二氮雜萘一5(6H)-酮(35mg，0.094mmol)的氯仿(3mL)和乙腈(3mL)混合物的溶液加熱1.5小時(shí).將此懸浮液過濾、用氯仿沖洗并且將溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物與乙瞇一起進(jìn)行研制，通過過濾某些純標(biāo)題化合物得到分離。在硅膠上對(duì)上述母液進(jìn)行柱色譜分離，并且用50-100%乙酸乙酯/己烷然后0.25-0.75%甲醇/乙酸乙酯進(jìn)行洗脫，由此獲得另外的產(chǎn)物。1H-NMR(500MHz,CDC13):510.02(1H,s),8.74(1H,s),7.80(2H,d，J=8Hz),7.62(2H,d，J=8Hz),7.44(1lid,J=7.6Hz)，7-27-7.31(4H,m)，7.20-7.22(2H,m),6.89(llid，J=7.5Hz),4.25(2H,J=4.8Hz)，4.04(2汰brs)，2.56(1Hbrs).6-(2-羥乙基)-3-苯基-2-(4-{『4-(5-他咬-2-基-1H-1,2,4-三峻-3-基)哌啶-1-基l-甲基l苯基)-1,6-二氮雜蓁-5(6H)-酮(4-3)向2-(3-旅咬-4-基-lfl-1，2，4-三哇-5-基"比咬二鹽酸鹽(21mg，0.07mmol)和4-(6-甲基-5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)苯甲瘙(17mg，0.046mmol)的無水DMF(l.OmL)溶液中加入三乙胺(25°L，0.18mmol)。攪拌IO分鐘之后，將乙酸(30pL，0.53mmol)加入其中，并且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。然后將三乙酰氧基硼氫化鈉(17mg，0.08mmol)—次加入其中。通過LC/MS監(jiān)控，確定反應(yīng)沒有進(jìn)行完全之后，將另外的三乙酰氧基硼氫化鈉(5mg，0.02mmol)加入其中，并且將反應(yīng)攪拌過夜。將上述反應(yīng)混合物濃縮至較少量體積并且將其吸附在硅膠上和通過用20-100%乙酸乙酯然后0.5-9%甲醇/乙酸乙酯(用NH3飽和)洗脫的柱色譜法對(duì)其進(jìn)行純化。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并并且在真空中將溶劑除去。將所得殘余物與乙醚一起進(jìn)行研制，從而得到為淺黃色固體的純標(biāo)題化合物。IHNMR(500MHz,CDa3):88.69(1Hs),8.64(1Hd，J=4.4Hz)，8.14(l汰d，J-7.5Hz>，7.83(1HtJ=7.5Hz),7.35-7.41(5H7.21-7.28(6H,m),6.89(1ftd，J=7-6Hz)，4.24(2Iit,J=4.8Hz),4.04(2H,tJ=4.6Hz),3.58(2Hvbrs),3,00(2H，vbrs)，2.86m)，2.02-2.17(4H，m).m/e(m+l):584.1,292.7[(m+2)/2〗.路線5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>3-笨基-2-(4-U4-(5--2-基-1H-1,2,4—三喳-3-基)哌啶-1-基l甲基)笨基)-1,7-二氮雜萘一8(7H)-酮(5-6)N-甲跣基-!^-(4-甲?；拎?3-基)-2,2-二甲基丙酰胺(5-l)將2,2-二甲基-N-(3-吡咬基)丙跣胺(3.56gm，20mmol)(如J.Org.Chem.必，3401(1983)所述進(jìn)行制備)的無水四氬呋喃(40mL)溶液冷卻至-701C，并且將2.5M正丁基鋰/己烷(20mL，50mmo1)溶液滴加加入其中，保持溫度為-70TC。將上述反應(yīng)緩慢升溫至-5*C，從而產(chǎn)生大量沉淀。將上述混合物冷卻至-701C并且將無水二甲基甲酰胺(4.64mL，60mmol)加入其中。使上述反應(yīng)升溫至室溫，從而得到透明的黃色溶液。將該反應(yīng)傾倒入8NHC1水溶液(16mL)和水中。攪拌10分鐘之后，將溶液的pH值調(diào)節(jié)至7，并且用乙醚對(duì)其進(jìn)行提取。對(duì)有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2S04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。通過用30-100%乙酸乙酯/己烷洗脫的柱色諳對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化。將適當(dāng)級(jí)分合并并且在真空下將溶劑除去，從而得到為固體的標(biāo)題化合物。1H-NMR(500MHz,CDCI3):510.92(1H，brs),10.15(1H，s),10.05(1Rs)，8.62(2H，d，J=4.9Hz)，7.56(1H，d'J=4.9Hz)，)，1.39(9H，s).m/e(m+1):235.3.4-(3-苯基-1,7-二氮雜萘-2-基)苯基l甲酵(5-2)向1-[4-({[叔丁基-(二甲基)甲硅烷基1氧基}甲基)苯基-2-苯基乙嗣(1.03gm，3.0mmol)和N-甲耽基-N-(4-甲酰基吡咬-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺(704mg，3.0mmol)的絕對(duì)乙醇(8mL)部分懸浮液中滴加加入5NNaOH(2.5mL，12.5mmol)。在70"C下將上述混合物加熱過夜。在真空中將溶劑除去，并且將所得殘余物分配在二氯甲烷和碳酸鈉水溶液之間。對(duì)有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2S04)、將溶液過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在用40-100%乙酸乙酯/己烷然后0.5-1.5%甲醇/乙酸乙酯(用氨氣飽和)洗脫的硅膠柱上對(duì)上述殘余物進(jìn)行色譜分離。將適當(dāng)級(jí)分合并并且將溶劑蒸發(fā).將所得殘余物與乙酸一起研制，從而得到晶體標(biāo)題化合物。lH-NMR(500MHz^CDC13):59.60s),8.65d,J-5.5Hz)，8.17s),7.71(1H,d,J=5.6Hz),7.48(2Hd,J-6.5HZ),7.25-7.36(7H,m),4.72(2H,s).m/e(m+1):313-2-4-(7-氯橋-3-苯基-1,7-二氮雜萘-2-基)苯基l甲醇(5-向4-(3-苯基—1,7—二氮雜萘-2-基)苯基I甲醇(142mg，0.455mmol)的氯仿(3mL)溶液中加入間氯過笨甲酸(85%,105mg，0.47mmol)的氯仿(2mL)溶液。將上述反應(yīng)攪拌過夜，然后在真空中將溶劑除去。用乙醚浸漬殘余物兩次，從而將間氯苯曱酸除去和得到為黃色固體的標(biāo)題化合物。1H-NMR(500MHz>CDC13):59.07(IH，s)，8.24(1H，d'J=6.8Hz),8.09(1H,s)，7.70(llid，J=7.1Hz)，7.41(2H,d,J=8.1Hz),7.22-7.39(7H,m)，4.71(2H，s).m/e(m+1):329.2，2-4-(羥基甲基)苯基l-3-苯基-1，7-二氮雜萘-8(7H)-酮在130TC下將4-(7-氧橋-3-苯基-1，7-二氮雜萘-2-基)苯基I曱醇(144mg，0.44mmo1)的乙酸酐(2mL)懸浮液加熱兩小時(shí)，然后將其冷卻至100TC。將水加入其中，并且將攪拌的混合物冷卻至室溫。用二氯甲烷對(duì)該溶液進(jìn)行提取，并且所得有機(jī)層用NaHC03/Na2C03溶液洗滌、進(jìn)行干燥、過濾和將溶劑蒸發(fā)。通過NMR確定所得殘余物主要是?；a(chǎn)品，乙酸4-(7-氧代-3-苯基—7，8-二氫-1，7-二氮雜萘-2-基)千基酯。將該物質(zhì)溶于四氫呋喃(5mL)中并且將5NNaOH(0.5mL，2.5mmol)加入其中。在60TC下將上述混合物加熱兩小時(shí)。用二氯甲烷將冷卻的上述溶液進(jìn)行提取。所得有機(jī)層用NaHC03水溶液洗滌，然后對(duì)其進(jìn)行干燥、過濾和將溶劑蒸發(fā)。在用0-5%甲醇/乙酸乙酯(用氨氣飽和)洗脫的硅膠上通過柱色譜對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(500MHz^CDC13):510.60(l氏brs),7-93(1&s)，7.44(2H，d，J=8Hz),7.28-7.34(4氏m)，7.22-7.27(4H,m),6>59(1H,d，J=7Hz)，4.65(2fts).m/e(m+l):329.2.W8-氯代-3-苯基-7,8-二氫—1,7-二氮雜萘-2-基)苯甲醛(5-5)向2-4-(羥甲基)苯基-3-苯基—1,7-二氮雜萘—8(7H)-酮(46mg，0.14mmo1)的氯仿(4mL)和乙腈(4mL)溶液中加入活化二氧化錳(200mg，2.2mmo1)。在60TC下，將上述懸浮液加熱三小時(shí)。對(duì)上述溫?zé)岬膽腋∫哼M(jìn)行過濾、用氯仿沖洗和在真空中將溶劑除去，從而得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(500MHzCDC13):S12.68(1H,s),10.00(1H>brs),7.99(1H,s),7.82(2R4J=8.3Hz),7.77(2Ii4J=8.3Hz),7.40(lH,d，J=6.9Hz)，7.31-7.37(3H，m),7.20-7.24(2H，邁)，6.61(1H4J=7.1Hz).m/e(m+1):327.2.3-苯基-2-(4-{4-(5-p比咬-2-基-1H-1，2,4—三喳-3-基)哌啶-1-基l甲基}苯基)-1,7-二氮雜萘-8(7H)-酮(5-6)向2-(3-哌咬-4-基-IH-1,2,4-三哇-5-基)鍵二鹽酸鹽(46mg，0.15mmol)和4-(8-氧代-3-苯基-7,8-二氫-1,7-二氮雜萘-2-基)苯甲醛(40mg，0.12mmo1)的無水DMF(0.5mL)溶液中加入三乙胺(55mL，0.40mmo1)。攪拌10分鐘之后，將乙酸(70nL，1.20mmo1)加入其中，并且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。然后將三乙酰氧基硼氫化鈉(52mg，0.24mmo1)—次加入其中。兩小時(shí)之后，反應(yīng)完全，將一些甲醇加入其中。將該反應(yīng)混合物濃縮至較小體積并且將其吸附在硅膠上和通過用0.5一13%甲醇/乙酸乙酯(用NH3飽和)洗脫的柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并并且在真空中將溶劑除去。將所得殘余物與乙醚一起進(jìn)行研制，從而得到為白色固體的純標(biāo)題化合物。1HNMR(500MH^DMSOhI6):814.34(1H，brs),11.56(1HAJ=5.6Hz),8.68(1H,brs),8.15(1H，s),8.03(1&m),7.96(1H，m),7.50(1H,brs)，7.22-7-38(IOH,m)，6.62(1H，d,J-6.8Hz)，3.49(2H，s),2.84(2H，br邁)，169(1Hm)，2.07(2HbrtJ-llHz)，1.94<迅m)，1,78(2H,m).m/e(nM"l):540.3，270.8路線62-(4-U4-(1,3-苯并喝喳-2-基)旅咬-1-基l甲基)苯基)-3-苯基-l,6-二氮雜萘-5(6H)-酮三氟醋酸鹽(6-2)(2-氯-3-甲?；拎?4-基)氨基曱酸叔丁酯(1-1)向4-氨基-2-氯吡啶(30.0g，243mmol)的CH2C12(500mL)溶液中加入三乙胺(38mL)、聯(lián)二碳酸二叔丁基鹽(58.0g)和DMAP(10.0g)。將上述反應(yīng)混合物攪拌過夜，在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，并且在硅膠上對(duì)其進(jìn)行色譜分離，用1:1己烷/EtOAc洗脫。將所得固體用CH2Cl2/EtOAc(1:1)進(jìn)行研制，從而得到N-BOC-4-氨基-2-氯吡咬。'HNMR:(500MHz，CDC13)58.19(d>1H)，7.53(41H)，7.25(brs，1H)，7.20(dd,1H)，5.80(s,1H),1.52(s，9H).在IO分鐘時(shí)間內(nèi)，向-78TC的N-Boc-4-氨基-2-氯吡咬(14.4g，63mmol)的THF(200mL)中滴加加入1.7M叔丁基鋰溶液(100mL)，并且將所得溶液攪拌2小時(shí)。然后將DMF(15mL)加入其中，并且使該反應(yīng)升溫至環(huán)境溫度，達(dá)3小時(shí)，用飽和NH4CI小心地將該反應(yīng)猝滅，用EtOAc進(jìn)行提取，所得有機(jī)層用H20和鹽水洗滌、用MgS04干燥、過濾、在真空中進(jìn)行濃縮和通過硅膠色譜法(10-25%EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，從而得到為白色固體的(2-氯-3-甲?；拎?4-基)氨基甲酸叔丁酯，'HNMR:(500MHz^CDC13)510.98(brs，1H),10.49(s，1H),8.35(d,lH),8.28(dlH)，l，52(s，9H).1-4-(1,3-二氣戊環(huán)-2-基、苯基1-2-苯基乙酮(1-2)向?qū)η杌郊兹?50.15g，382mmo1)的甲苯(450mL)的混合物中加入乙二醇(64mL)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(800mg)。用Dean-Stark阱對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行加熱回流，直至反應(yīng)完全為止(~7mLH20得到收集)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，在真空中進(jìn)行濃縮并且將所得殘余物溶于EtOAc中。所得有機(jī)層用飽和NaHC03溶液、水和鹽水洗滌，用MgS04干燥、進(jìn)行過濾并且在真空中進(jìn)行濃縮，從而得到為粘性黃色油的被保護(hù)的醛，其通過放置得到固化。'HNMR:(500MHz,CDC13)§7.67-7.64(m，2H)，5.59—7.57(m^2H),5.83(s'1H)，4.10-4.02(m,4H).向OTC的被保護(hù)的醛(46.0g，263mmol)的THF(200mL)溶液中加入200mL2.0M的氯化節(jié)基鎂的THF溶液。在O"C下將上述反應(yīng)攪拌一小時(shí)并且使其升溫至室溫過夜。用飽和氯化銨小心地將反應(yīng)猝滅之后，將反應(yīng)混合物傾倒入冰水中、用EtOAc提取、用MgS04干燥、進(jìn)行過濾、在真空中進(jìn)行濃縮和通過硅膠塞使用己烷/EtOAc(2:1)進(jìn)行色譜分離，并且進(jìn)行濃縮，從而得到為棕褐色固體的1-4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基-2-苯基乙酮。NMR:(500MHz，MeOD)58.05(d，2H),7.58(d，2H)，7.33-7.21(ra^5H),5.80(s,1H),4.34(s，2H),4.11—3.99(m，4H).2-4-(1,3一二氯戊環(huán)-2-基)苯基l-5-甲氧基-3-笨基-1，6-二氮雜萘(l-3)向(2-氯-3-甲?；拎?4-基)氨基甲酸叔丁酯(25.6g，100mmol)和1-4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基—2—苯基乙酮(26.8g，100mmol)的MeOH(800mL)溶液中加入57mL30%NaOMe的甲醇溶液。將上述混合物加熱回流過夜、冷卻至室溫并且對(duì)其進(jìn)行過濾。用冷甲醇和乙瞇對(duì)所得固體進(jìn)行洗滌，從而得到為白色固體的5-甲氧基-1,6-二氮雜萘縮醛.通HNMR:(500MHz,CDCU)8853(s,1H),8.23(d,1H),7.55(d,1H),7.48(d，2H),7.39(d,2H),7.30—7.22(取5H)，5.81(s,1H),4.16(s，3H)，4.11-4.004-(5-氣代-3-笨基-5,6-二氫-1,6-二氮雜萘-2-基)苯甲醛(3-5)向2-4-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基I-5-甲氧基-3-苯基—1，6—二氮雜萘(25g，66mmol)的二氧六環(huán)(66mL)溶液中加入4MHCl(66mL)。將上述反應(yīng)混合物攪拌過夜、小心地傾倒入飽和NaHC03(卯0mL)中并且進(jìn)行過濾，從而得到為白色固體的4-(5-氧代-3一苯基一5，6-二氬一1,6-二氮雜萘一2-基)苯甲醛。NMR:(500MHz，CDC13)S11.58(brs,1H),10.00(s,1H)，8.74(s，1H),7.80(d,2H)，7.61(d，2H),7.43(d,1H)，7.33—7.21(叫6H)，6.93(d，1H).2-(4-U4-(1,3-苯并喝峻-2-基)哌咬-1-基l曱基l笨基)-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮三氟醋酸鹽(6-2)向2-哌咬-4-基-1，3-苯并w惡哇(81mg)的CH2C12(3mL)溶液中加入4一(5_氧代一3-苯基一5，6-二氯一1，6—二氮雜萘一2-基)苯甲醛U30mg)、二異丙基乙胺(210pL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(254mg)。將上述反應(yīng)混合物攪拌過夜、用甲醇稀釋并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。將所得殘余物吸收在曱醇(3mL)中，用TFA對(duì)其進(jìn)行溶解，并且通過HPLC對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到為黃色固體的2-(4-{[4—(1，3—苯并嗜哇-2-基)旅咬-1—基l甲基)苯基)-3-苯基-1，6-二氮雜萘—5(6H)一酮三氟醋酸鹽。'HNMR(DMSOd5)511.63(d1H),10.12(brs,l印，8.43(s,1H),7.81-7.73(取2H)，7.52(d，1H)，7.50-7.44(取6H),7.36-7.31(叫3H)，7.27—7.24(叫2H),6.69<d,1H),4.37(s,2H)，3.71-3.33(叫3H)，3.19-3.12(叫2H)，2.47-2.06(m，4H).以下化合物按照與以上所述相似的方式進(jìn)行制備，其中所選擇的試驗(yàn)列于下表<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>化合物(6-27)3-苯基-2-(4-U4-(4-耽咬-2-基-1H-咪喳-1—基>旅咬-1—基l甲基l苯基—1,6-二氮雜萘—5f6H)-嗣三氟乙酸鹽(6-27)2-(1H-咪峻-4-基)他咬在室溫下，將2-吡啶甲搭(4.76mL，50mmo1)和甲苯磺?；谆?9.76g，50mmo1)懸浮在乙醇(150mL)中。將催化量的氰化鉀(0.33g)加入其中，并且將所得混合物攪拌45分鐘。攪拌5分鐘之后，上述混合物成為均相，然后，出現(xiàn)白色懸浮物。通過過濾對(duì)所得固體物質(zhì)進(jìn)行收集并且用乙酸對(duì)其進(jìn)行沖洗。在真空下再次對(duì)其進(jìn)行干燥之后，將所得固體轉(zhuǎn)入密封管中。將2M氨的甲醇溶液(20mL)加入其中，并且將試管密封和在125"C下將其加熱24小時(shí)。將所得黑色反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且在真空中將溶劑除去.通過硅膠色譜法(20-100%EtOAc/己烷，然后0%-50%MeOH/CH2Cl2)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為深色油的2-(lH-咪唑-4-基)吡咬。,HNMR(50OMHz，CDjOD)S8.31(d,1H),7.92(s,1H)，7.72-7.63(取3H),7.54(s，1H),7.07(m，1H).4-(4-耽咬-2-基-1H-咪哇—1—基)嗛咬-1-甲酸叔丁酯在Ot;下，向2-(lH-咪唑-4-基)吡啶(0.87g，6mmol)的DMF(12mL)溶液中加入氬化鈉(346mg，7.2mmol)。使上述反應(yīng)混合物升溫至室溫并且再將其攪拌20分鐘。將4-[(曱磺?；?氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.34g，4.8mmol)加入其中并且在801C下將所得混合物加熱48小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用CH2Cl2稀釋并且用水和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。用硫酸鎂對(duì)合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥并且在真空中將溶劑除去。通過硅膠色譜法(0%-100%MeOH/CH2Cl2)，然后通過HPLC(phenomenex柱，30%-100%乙腈/水+0.:T/oTFA)對(duì)上述所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為油的4-(4-吡啶-2-基-1H-咪唑-1-基)旅咬-l-甲酸叔丁酯。'HNMR(500MHz,CD3OD)58.88(m,1H),8.70(取1H),8.40(取1H),8.10(nu1H)，8.00(取1H),7.55(m,1H),4.58(nu1H),4.32(m,2H),3.01(m2H),2.24(m,2H)，200(m2H)，1.49(s,9H).3—笨基-2-(4-{4-(4-他咬-2-基-1H-咪喳-1—基)旅咬-1-基l甲基l苯基—1，6—二氮雜萘-5(6H)-酮三氟乙酸鹽(6-27)向4-(4-'比咬-2-基-1H-咪哇-1-基)旅咬-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.9mmol)的CH2C12(4mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)p在室溫下將上述所得溶液攪拌一小時(shí)。在真空中將溶劑除去并且在真空中再將所得殘余物干燥另外2小時(shí)。將所得殘余物溶于三乙胺(1mL)的CH2C12(3mL)溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，并且將三乙跣氧基硼氫化鈉(381mg，1.8mmo1)、4-(5-氧代-3-苯基'5，6-二氬-1,6-二氮雜萘-2-基)苯甲醛(295mg，0.9mmol)和分子篩加入其中。在室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)，并且通過加入甲醇將反應(yīng)猝滅。通過HPLC(phenomenex柱，35%-100%乙腈/水+0.1°/0^八)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為黃色油的3-苯基-2-(4-{[4-(4-鍵-2-基-1H-咪哇—1-基)旅咬-1-基甲基}苯基-1，6-二氮雜萘—5(6H)—酮三氟乙酸鹽。NMR(500MHz,CD3OD)58.56(nu3H)，8.28(s,1H),8.10(m，1H)，7.99(取1H)，7.45(叫1H)，7-42(m，5H),7-21(m，3H),7,15(m,2H)，6.77(叫1H)，4.62(取1H),4.34(s，2H)，3.55(nu2H)，3.21(取2H),2.39(邁,4H).化合物(6-45)2-『4-({4-5-(6-羥基畎咬-3-基)-4H-1,2,4-三哇-3-基，喊咬-1-基}甲基)苯基l-3-苯基-1,6-二氮雜萘一5(6H)-酮(6-45)2一甲氣基-5-(5-旅咬-4-基-4H-1,2,4—三哇-3-基>比咬將4-(肼基羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，3.29mmol)溶于無水2-乙氧基乙醇(10mL)中，并且將5-曱氧基吡啶-3-腈(662mg，4.9mmo1)加入到上述溶液中。將0.5M甲醇鈉的甲醇溶液(3mL,1.5mmol)加入其中，并且在1301C下將上述混合物加熱16小時(shí).用乙酸對(duì)冷卻的上述反應(yīng)混合物進(jìn)行中和，并且將其分配在乙酸乙酯和NaHC03水溶液之間。所得有機(jī)層用Na2S04進(jìn)行干燥、通過過濾將鹽除去并且在真空中將溶劑蒸發(fā)。將該殘余物與乙酸一起進(jìn)行研制，從而得到^白色固體的4-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1，2，4一三唑-3-基噥啶-1一甲酸叔丁酯。將該物質(zhì)溶于二氯甲烷(10mL)中并且將TFA(10mL)加入其中。1小時(shí)之后，在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到2-甲氧基-5-(5-噥啶-4-基-4H-1，2，4—三唑-3-基)吡啶。NMR(MeOD):從.75(l玩s)，8.19(1H,d,J-6Hz)'6.93(1H,d，J=6Hz),3.95(3Hs)，3.51(2H，m),3.22(3Hm)，2.32(2H，m),2.11(2H,邁).2-4-"4-f5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1，2,4-三哇—3-基l哌啶-1-基}甲基)苯基l-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮三氟醋酸鹽向干燥的燒瓶中加入4-(5-氧代-3-苯基-5，6—二氬一1,6—二氮雜萘-2-基)苯甲醛(308mg，0.94mmol)和2-甲氧基-5-(5-哌啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶三氟醋酸鹽(350mg，0.94mmol)的5%NEt3:DMF(5mL)溶液。將上述溶液攪拌15分鐘，然后將5y。AcOH:DMF(10mL)加入其中。將上述混合物攪拌1小時(shí)，將三乙酰氧基硼氫化鈉加入其中并且在室溫下將所得反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。將所得混合物分配在CH2Cl2和飽和碳酸氬鈉水溶液之間，然后用CH2Cl2對(duì)其進(jìn)行提取(3x)，將有機(jī)層合并并且用無水Na2S04對(duì)其進(jìn)行干燥。對(duì)此進(jìn)行過濾、濃縮和通過硅膠色譜法(2-4。/。MeOH的CH2C12溶液)對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到2-[4-({4-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1，2，4—三唑-3-基哌啶-1-基}甲基)苯基-3-苯基-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮。NMR(MeOD):58.73-8.72(1H,d，J=3Hz)，8.52s)8.25-824(1H，d，J-3Hz)，7.43-7.41(1H,d，J=6),7.33-714(IIH，m),6.80(2H,m)，3.93(3H，s)，3.6(2H,s)，3.02-2.98(2H,m)，2.86(lH,m)，2.27(2ftm),2.05(2H，m)，1.93(3H，m).m/e(m+l):570丄將2-4-({4-5-(6-甲氧基畎咬-3-基)-4H-1，2，4-三峻-3-基哌啶-1_基}甲基)苯基-3-苯基-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(300mg，0.53mmol)溶于甲醇中，并且將TFA(40pL，0.53mmol)加入其中。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，并且在高真空下將所得黃色殘余物干燥16小時(shí)，從而得到2-4-({4-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H一1，2，4-三唑-3-基哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基-1，6-二氮雜萘—5(6H)一酮三氟醋酸鹽。2-4-({4-5-(6-羥基牝咬-3-基)-4H-1,2，4一三哇-3-基l噥啶-1-基}甲基)苯基l-3-苯基-1,6-二氮雜萘—5(6H)-酮(6-45)將2-[4_({4-[5-(6-甲氧基p比咬_3-基)-4H-1，2，4-三峻-3-基l哌啶-1-基}甲基)苯基-3-苯基-1，6-二氮雜萘—5(6H)-酮(300mg，0.5mmol)溶于6MHC1水溶液(10mL)中，并且在1201C下將其加熱16小時(shí)。在真空中將溶劑蒸發(fā)，并且在高真空下將所得黃色殘余物干燥16小時(shí)，從而得到2-4-({4-[5-(6-羥基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三哇-3-基p底咬-1-基}甲基)苯基-3-苯基—1,6—二氮雜萘—5(6H)-酮。NMR(MeOD):59.16(1H，bs),8.61(1H，bs)，8.28(1H，bs)7.91-6.85(12H，bm),4.52(2H,bs)，3.61-3.38(6H,bm),2.15(3H,bra),m/e(m+l):556.1.化合物(6-56)3—苯基-2-(4-U4-(5-他喚-2-基-1H-1,2,4一三峻-3-基)哌啶-1-基l甲基l苯基)-1,6-二氮雜萘—5f6H)-酮鹽酸鹽(6-56)2-(3-旅咬-4-基-1H-1,2,4—三喳-5-基>比湊(A)在室溫下，向1-(叔丁氧^1基)哌啶-4-甲酸(120g，520mmo1)的DCM(250mL)溶液中分^b加入羰基二咪唑(96g,590mmol)。30分鐘之后，將上述反應(yīng)混合物加入到新鮮制備的肼(27g，840mmol)的DCM(100mL)溶液中。30分鐘之后，用飽和碳酸鈉溶液、鹽水對(duì)反應(yīng)進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉進(jìn)存干燥、進(jìn)行過濾和濃縮。將所得固體懸浮在醚中并且對(duì)其進(jìn)行過濾，從而得到為白色固體的4-(肼基羰基)哌啶-l-甲酸叔丁酯。NMR(400MHz^DMSO~d6):59.00(s，1H)，4.154.10(s，2H)，3.95-3.90(m,2H)，2.80-2.60(恥2H),2.25-2.20(瓜1H),1.62-1.55(m，2H),1.40(s，9H).在室溫下，用甲醇鈉的甲醇溶液(25wt%，1.3mL，5.7mmol)對(duì)吡秦腈U.0g，19mmo1)的甲醇(20mL)溶液進(jìn)行處理。30分鐘之后，將4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.6g，19mmol)的甲醇(20mL)溶液加入其中，并且將該反應(yīng)加熱回流19小時(shí)。對(duì)上述反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮、溶于乙氧基乙醇(50mL)中并且將其加熱回流22小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸(0.38mL，6.6mmol)猝滅并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。將所得殘余物懸浮在瞇中并且對(duì)其進(jìn)行過濾，從而得到為固體的4一(5-p比溱-2-基一1H-1,2,4-三峻-3-基)派咬-1-甲酸叔丁酯。HRMS(M+lT):觀察值=331.1876,計(jì)算值=331.1877;NMR(400MHz^CD3OD):89.29(d，J=1.6Hz，1H),8.70(dd，J=2.4，1.6Hz^1H)，8.64(d,J=2.4Hz,2H).4.194.15(m,2H)，3.15-3.09(m1H),2.97(m>2H)，2.07-2.03(m,2H),1.84^.75(取2H),1.48(s,9H).在室溫下，對(duì)4-(5-他秦-2-基-lH-l，2，4-三峻-3-基)旅啶-l-甲酸叔丁酯(6.0g，18mmo1)的三氟乙酸(25mL)溶液進(jìn)行攪拌。l小時(shí)之后，對(duì)上述反應(yīng)進(jìn)行濃縮。將所得固體懸浮在乙酸乙酯和甲醇中并且對(duì)其進(jìn)行過濾，從而得到為TFA鹽的A。將所得鹽溶于1:1乙腈:水中，負(fù)載在SCX離子交換樹脂上、用乙腈沖洗，并且用10%NH3的乙醇溶液洗脫，從而得到為固體的A。NMR(400MHz>CDC13):S9.28~9.26(邁，1H)，8.708.68機(jī)1H),8.60-8.58(恥l印,3.35-3.22機(jī)2H)，3.15-3.05(叫1H),2.90~2.85(m,2H),(取2H),1.95-1.90(取2H).3—苯基-2-(4-{4-(5-牝湊"-基-1H-1,2,4一三喳-3-基)哌啶-1-基l甲基l苯基)-1,6一二氮雜萘-5(6H)-酮鹽酸鹽(6-56)在室溫下，將4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1，6-二氮雜萘一2-基)苯甲醛(3-5)(5.67g，17.4mmo1)和1一旅咬一4-基一1H-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-胺(A)(4.0g，17.4mmol)的含有乙酸(1.56mL，26.1mmo1)的無水NMP(30mL)溶液攪拌12小時(shí)。然后，將三乙酰氧基硼氳化鈉(3.68g，17.4mmo1)加入到上述混合物中。8小時(shí)之后，將混合物傾倒入飽和碳酸氫鈉(500mL)中并且將所得懸浮液攪拌8小時(shí)。通過過濾對(duì)所得固體進(jìn)行收集并且用水對(duì)其進(jìn)行沖洗。在用0-30%(10%NH4OH的IPA溶液)/DCM梯度洗脫的硅膠上通過柱色譜對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化。在甲醇中對(duì)上述固體進(jìn)行重結(jié)晶，用無水HC1的乙酸乙酯溶液對(duì)固體漿液進(jìn)行處理，并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。然后，對(duì)所得固體的乙酸乙酯和甲醇懸浮液進(jìn)行過濾，從而得到6一56。HRMS(M+IT):;i見察值=541.2472,計(jì)算值=541.2459;'HNMR(500MHz,CD3OD):59.35(s，1H)，9.14(s,1H),8.80-8.72(m，2H)，7.90-7.86(邁，1H),7.64-7.49(叫4H),7.43-7.28(取5H),7.00>6.95(取1H),4.5(s，2H)，3.65-3.60(m>2H),3.55-3.35(取4H)，2.55-2.35機(jī)3H),2.33-2.24(叫2H).化合物(6-54)3-苯基-2-(4-{4-(5-嗜咬-2-基-1H-1,2,4—三喳-3-基)哌啶-1_基l甲基)笨基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮鹽酸鹽(6-54)2-(3-旅咬-4-基-1H-1,2,4—三喳-5-基)嗜咬(B)將4-(肼基羰基)哌啶-1—甲酸叔丁酯(10.1g，41.5mmol)和2—氰基嘧啶(4.36g，41.5mmol)的1-丁醇(20mL)混合物加熱回流48小時(shí)。對(duì)上述混合物進(jìn)行濃縮，將其懸浮在酸中并且對(duì)其進(jìn)行過濾，從而得到為固體的4-(5-嘧啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)旅咬-l-甲酸叔丁酯。MS(M+H*):331.2觀^tfL;'H-NMR(400MHz>CD3OD):58.92(d>J=4.0Hz，2H),7.52aJ=4.0Hz，1H),4.184.15(m'2H),3.14-3.08(m,1H),2.98(br.s,2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.85-1.77(叫2H),1.48(s，9H).向4-(5-嘧咬-2-基-1H-1,2，4-三啖-3-基)哌咬-1-甲酸叔丁酯U3.6g，41.1mmol)的甲醇(30mL)和DCM(15mL)溶液中加入無水HCl的乙酸乙酯飽和溶液(60mL)。2小時(shí)之后，對(duì)上述反應(yīng)進(jìn)行濃縮。將所得固體懸浮在乙酸乙酯和甲醇中并且對(duì)其進(jìn)行過濾，從而得到為HC1鹽的B。將所得鹽溶于l:l乙腈:水中，負(fù)載在SCX離子交換樹脂上、用乙腈沖洗并且用10%NH3的乙醇溶液洗脫，1從而得到為固體的B。MS(M+H+):231.2。3—苯基-2-(4-U4-(5-嘧咬-2-基-1H-1,2,4—三哇-3-基)哌啶-1-基l甲基l苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮鹽酸鹽(6-54)在室溫下，將4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氫一1,6-二氮雜萘一2-基)苯甲醛(3-5)(4.06g，12.5mmol)和2-(3-嗛咬一4一基-1H-1，2，4-三唑-5-基)嘧啶(B)(2.87g，12.5mmol)的含有乙酸(1.12mL，18.7mmol)的無水NMP(20mL)溶液攪拌12小時(shí)。然后，將三乙酰氧基硼氫化鈉(2.66g，12.5mmo1)加入到上述混合物中。8小時(shí)之后，將混合物傾倒入飽和碳酸氫鈉(500mL)中并且將所得懸浮液攪拌8小時(shí)。通過過濾對(duì)所得固體進(jìn)行收集并且用水對(duì)其進(jìn)行沖洗。在用0-30%(10%NH4OH/IPA)/DCM梯度洗脫的硅膠上通過柱色譜對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化。在甲醇中對(duì)上述固體進(jìn)行重結(jié)晶。用無水HC1的乙酸乙酯飽和溶液對(duì)固體漿液進(jìn)行處理，并且對(duì)其進(jìn)行濃縮.然后，對(duì)所得固體的乙酸乙酯和甲醇懸浮液進(jìn)行過濾，從而得到為固體的6-54。HRMS(M+BT):觀^(t=541.2469,計(jì)算值=541.2459;'&NMR(500MHz^CD3OD》S9.H9.10(m,1H),9.62-9.22(m，1H)，7.88-7.85(叫1H)，7.78-7.62(取3H),7.42-7.28(m,3H),7.00"6.96(取1H)，4,55(s，2H)，3.65-3.55(叫2H)，3.50-3.38(恥2H),3.35-3.25(取4H)，2.55-2.35(m>3H)，235-2.20(m，2H).路線73-苯基-2-(4-U4-(1H-1,2，4-三峻-3-基)嗛咬-1-基l甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(7-2)4-(1H-1,2,4-三哇-3-基)旅咬(7-1)在室溫下，向4-氰基哌啶-1-甲酸芐酯(20g，82mmol)的甲醇(150mL)溶液中加入甲醇鈉的甲醇溶液(25wt%，5.6mL，25mmol)。30分鐘之后，將甲酰肼(4.9g，82mmo1)的甲醇(20mL)溶液加入其中，并且將反應(yīng)加熱回流24小時(shí)，此時(shí)將甲醇鈉的甲醇溶液(25wt%，5.6mL，25mmol)和甲酰肼(4.9g，82mmol)加入其中。72小時(shí)之后，將上述反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸(3.0mL，49mmol)將其猝滅并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。將所得殘余物溶于乙酸乙酯中，用水、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥、進(jìn)行過濾和濃縮。通過用1一35%IPA/DCM洗脫的柱色譜對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化。將適當(dāng)級(jí)分合并并且在真空中將溶劑除去，從而得到為固體的4-(lH-l，2，4-三喳-3-基)喊咬-1-甲酸節(jié)酯，MS(M+IT):287.2;'H-NMR(400MHzCDC13):S11.13(s，1H),8.06(s,1H)，7.36~7.31(m5H)，5.15(s，2H)，4.24(br.s2H)，3.06-2.訴(m，3H)，2.07-2-04(取2H),1.沐1.78(m2H).向4-(1H-1，2，4—三喳-3-基)嗛咬—1一甲酸節(jié)酯(7.3g，25mmol)的乙醇(lOOmL)溶液中加入10%鈀炭(500mg)，并且用氳氣將反應(yīng)容器吹掃和在氫氣氣氛下將其攪拌3小時(shí)。對(duì)上述反應(yīng)進(jìn)行過濾和濃縮，從而得到為固體的7-l。MS(M+IT):'H-NMR(400MHz，DMSO^):87.99(s，1H),2>98^2.94(取2H),2.82-2.74(取1H),2.57-2.50(m>2H)，1.82-1.78(邁,2H),1.6CM.50(叫2H).3—苯基一2-(4-"4-(1H-1,2,4一三喳-3-基)喊咬-1一基l甲基l苯基)_1,6—二氮雜萘—5WH)-酮鹽酸鹽(7-2)在室溫下，將4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1,6-二氮雜萘-2-基)苯曱搭(3-5)(2.20g，6.74mmol)和4一(1H-1，2，4—三峻一3-基)哌咬(7-1)(1.13g，7.42mmol)的含有乙酸(0.580mL,10.1mmol)的無水NMP(30mL)溶液攪拌16小時(shí)。然后，將三乙酰氧基硼氬化鈉(1.14g，5.39mmo1)加入到上述混合物中。8小時(shí)之后，將更多的三乙酰氧基硼氫化鈉(0.570g，2.70mmo1)加入到混合物中。再經(jīng)過16小時(shí)之后，將混合物傾倒入飽和碳酸氫鈉溶液中并且將所得懸浮液攪拌12小時(shí)。通過過濾對(duì)所得固體進(jìn)行收集并且用水對(duì)其進(jìn)行沖洗。通過用5~95%乙腈/(0.1。/oTFA/水)梯度洗脫的反相柱色譜(SunfireC18)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化。將適當(dāng)?shù)募?jí)分傾倒入飽和碳酸氫鈉溶液中、對(duì)其進(jìn)行部分濃縮和過濾。將所得固體溶于甲醇中，用無水HC1的乙酸乙酯飽和溶液對(duì)其進(jìn)行處理并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。然后，對(duì)所得固體的乙醇懸浮液進(jìn)行過濾，從而得到為固體的711111^3(1^+11+):觀察值-463.2227，計(jì)算值-463.2241;'H-NMR(400MHz,CD3OD):59.46(s,1H)，9.07(s，1H),7.83(d，J=8.0Hz，1H),7.74-7.69(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=8.0Hz，2H),7.39-7.28(m,5H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),4.47(s,2H)，3.63-3.58(m,2H)，3.48-3.42(取1H)，3.35-3.28(m，2H)，2.43-2.39(瓜2H),2.28-2.22(m2H).參考文獻(xiàn)1)Sharpless，B.Angew.Oie;n./,比五dl2002,W,2596-2599.2)SIiskovic，D.R>;R我B.D.;Wilson,M.W.;Hoefle，M.L.;Newton，ILS.義Cft狐，1990，雙31-8.3)Collman,J.P.;Zhong,M.;W旭g，Z.OrganicLe股ra,1999,949-951"4)Terasaka,T.;Okum咖，H.;Tsuji，K.;Kato，T.;Nakanishi,I.;Kinoshita，T.;Kato,Y.;K皿o，M.;Seki，Nl;Naoe，Y.;Inoue,T,;Tanaka^K.;Nakamura，K.丄似erf:C/iewi"加04，47,373043.5)Bartolom6-Nebreda,J.M.;Pa他O"Moli叫R.;Martfn-Martfnez,M.;G6mez-Mo加errey，I;Garcfa-L6pez,M.T.;Gonzdlez-Mufiiz,R.;CenarruzabeitiaE.;Latorre，M.;DelRfo，J.;Herranz^RJ.Med.Chem.讓，44,13，2219-2228.6)Smith,N.D.;Huang,D.;Cosfor4N.D.P.Org.&比2002,《3537-3539.7)Pazos,Y.;deLera，A.rdra/iedranLe汰l卿,40，8287-8290.實(shí)施例1人Akt同工型和APH-Aktl的克隆pS2neo栽體(于2001年4月3日保藏于ATCC，保藏號(hào)為ATCCPTA-3253)按下述方法制備用Bglll切割pRmHA3載體(按照Nucl.AcidRes.16:1043-1061(1988)中所述的方法制備)，分離出2734bp片段。還用Bglll切割pUChsneo載體(按照EMBOJ.4:167-171(1985)中所述的方法制備)，分離出4029bp帶。將這兩個(gè)分離出的片段連接在一起從而形成栽體，被稱為pSZneo-l。該質(zhì)粒在金屬硫蛋白啟動(dòng)子和醇脫氫酶聚腺苷酸添加位點(diǎn)間含有多接頭。它還有一個(gè)受熱激啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的neo抗性基因。用Psp5H和BsiWI切割pS2neo-1載體。合成兩個(gè)互補(bǔ)寡核苦酸，然后退火(CTGCGGCCGC(SEQ.ID.NO.:1)和GTACGCGGCCGCAG(SEQ.ID.NO.:2))。將經(jīng)切割的pS2neo一1與經(jīng)退火的寡核苷酸連接起來從而形成第二載體，即pS2neo。這一基因轉(zhuǎn)變加入了Notl位點(diǎn)，有助于在轉(zhuǎn)染到S2細(xì)胞前線性化。用以下引物將人脾cDNA(Clontech)通過PCR(Clontech)擴(kuò)增人Aktl基因5，引物5，CGCGAATTCAGATCTACCATGAGCGACGTGGCTATTGTG3'(SEQ.ID.NO.:3)和3，引物5，CGCTCTAGAGGATCCTCAGGCCGTGCTGCTGGC3，(seq.id.no.:4),5，引物包括EcoRI和BglII位點(diǎn)。3，引物包括用于克隆目的的Xbal和BamHI位點(diǎn)。所得的PCR產(chǎn)物作為EcoRI/XbaI片段亞克隆到pGEM3Z(Promega)中。為了表達(dá)/純化目的，用PCR引物5'GTACGATGCTGAACGATATCTTCG3,(SEQ.ID.NO.:5)。在全長(zhǎng)Aktl基因的5,末端加上中間T標(biāo)記。所得的PCR產(chǎn)物包含5，Kpnl位點(diǎn)和3，BamHI位點(diǎn)，用于與含有昆蟲細(xì)胞表達(dá)載體pS2neo的生物素標(biāo)記一起符合讀框地亞克隆所述片段。為了表達(dá)Aktl的血小板白細(xì)胞C激酶底物同源結(jié)構(gòu)域(PH)缺失模型(Aaa4-129，其中包括Aktl鉸鏈區(qū)部分的缺失)，用pS2neo載體中的全長(zhǎng)Aktl基因作為模板，進(jìn)行PCR缺失誘變。用重疊內(nèi)部引物((5，GAATACATGCCGATGGAAAGCGACGGGGCTGAAGAGATGGAGGTG3'(SEQ.ID.NO.:6),和5，CCCCTCCATCTCTTCAGCCCCGTCGCTTTCCATCGGCATGTATTC3，(SEQ.HXNO.:7))分兩步進(jìn)行PCR，該重疊內(nèi)部引物包含缺失和5，側(cè)翼引物和3，側(cè)翼引物，該5，側(cè)翼引物和3，側(cè)翼引物在5，末端具有Kpnl位點(diǎn)和中間T標(biāo)記。最終的PCR產(chǎn)物用Kpnl和Smal消化，并連接成為pS2neo全長(zhǎng)AktlKpnl/Smal切割載體，用缺失形式有效地替換克隆的5，末端。用^J^i^^l^引物5'GAATTCAGATCTACCATGAGCGATGTTACCATTGTG3'(SEQ.ID.NO.:8)和羧基末端寡聚引物5，TCTAGATCTTATTCTCGTCCACTTGCAGAG3'(SEQJD,NO.:9)，通過成體腦cDNA(Clontech)的PCR，擴(kuò)增人Akt3基因。這些引物包括用于克隆目的的5，EcoRI/BglII位點(diǎn)和3，XbaI/BglII位點(diǎn)。將所得的PCR產(chǎn)物克隆到pGEM4Z(Promega)的EcoRI和Xbal位點(diǎn)。為了表達(dá)/純化目的，用PCR引物將中間T標(biāo)記加到全長(zhǎng)Akt3克隆的5，末端，該P(yáng)CR引物為5'GGTACCATGGAATACATGCCGATGGAAAGCGATGTTACCATTGTGAAG3'(SEQ.ID.NO.:10)。所得的PCR產(chǎn)物包含5，Kpnl位點(diǎn)，其允許用含有昆蟲細(xì)胞表達(dá)載體pS2neo的生物素標(biāo)記進(jìn)行符合讀框地克隆。用以下引物，通過從人胸腺cDNA(Clontech)的PCR擴(kuò)增人Akt2基因氨基末端寡聚引物(5，AAGCTTAGATCTACCATGAATGAGGTGTCTGTC3'(SEQ.ID.NO.:11)和羧基末端寡聚引物5，GAATTCGGATCCTCACTCGCGGATGCTGGC3，(SEQ.ID.NO.:l2)。這些引物包括用于克隆目的的5，HindlH/Bgin位點(diǎn)和3，EcoRI/BamHI位點(diǎn)。所得的PCR產(chǎn)物可亞克隆到pGem3Z(Promega)的Hindm/EcoRI位點(diǎn)。為了表ii/純化目的，用PCR引物5，GGTACCATGGAATACATGCCGATGGAAAATGAGGTGTCTGTCATCAAAG3，(SEQ.ID.NO.:13)將中間T標(biāo)記加到全長(zhǎng)Akt2的5，末端。所得的PCR產(chǎn)物亞克隆到上述的pS2neo載體內(nèi)。實(shí)施例2人Akt同工型和APH—Aktl的表達(dá)用磷酸鈣方法，將pS2neo表達(dá)載體中含有經(jīng)克隆的Aktl、Akt2、Akt3和APH一Aktl基因的DNA純化，并用于轉(zhuǎn)染果蠅(Drosophila)S2細(xì)胞(ATCC)。選出抗生素(G418，500iug/ml)抗性細(xì)胞集合體。將細(xì)胞稀釋至1.0L體積(7.0x106/1111)，加入生物素和CuS04，使之終濃度分別為50|liM和50mM。細(xì)胞在27TC下生長(zhǎng)72小時(shí)，通過離心收獲。細(xì)胞沉淀物置于—701C冷藏待用。實(shí)施例3人Akt同工型和APH—Aktl的純化將實(shí)施例2中描述的由1LS2細(xì)胞中得到的細(xì)胞沉淀物(paste),在50ml1%CHAPS的緩沖液A(50mMTrispH7.4、lmMEDTA、lmMEGTA、0.2mMAEBSF、10|ug/ml苯甲脒、亮抑酶肽、抑蛋白酶肽和抑胃酶肽各5)iig/ml、1(T/o甘油和lmMDTT)中，用超聲處理進(jìn)行裂解?？扇苄约?jí)分用裝有9mg/ml抗中間T單克隆抗體的G蛋白瓊脂糖凝膠(Sepharose)快流(Pharmacia)柱純化，用75EYMPME(SEQ.ID.NO.:14)肽的含25。/。甘油的緩沖液A洗脫。合并含有Akt的級(jí)分，通過SDS-PAGE對(duì)蛋白質(zhì)純度進(jìn)行評(píng)價(jià)。使用標(biāo)準(zhǔn)Bradford方案定量測(cè)定純化蛋白質(zhì)。用液氮快速冷凍純化蛋白質(zhì)，并貯藏于-70TC。從S2細(xì)胞中純化的Akt和Akt血小板白細(xì)胞C激酶底物同源結(jié)構(gòu)域缺失需要進(jìn)行活化。在含有下述成分的反應(yīng)物中對(duì)Akt和Akt血小板白細(xì)胞C激酶底物同源結(jié)構(gòu)域缺失進(jìn)行激活(Alessi等，CurrentBiology7:261-269):10nMPDKl(UpstateBiotechnology，Inc.)、月旨嚢泡(10iuM磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(Metreya，Inc)、100jaM磷脂酰膽堿和IOOjiM磷脂酰絲氨酸(AvantiPolarlipids，Inc.))以及激活緩沖液(50mMTrispH7.4、l.OmMDTT、O.lmMEGTA、1.0jaM微嚢藻素一LR、O.lmMATP、10mMMgCl2、333|ug/mlBSA和O.lmMEDTA)。反應(yīng)物在22TC下孵育4小時(shí)。在液氮中對(duì)等分試樣進(jìn)行快速冷凍.實(shí)施例4Akt激酶測(cè)定利用GSK衍生生物素化肽底物，對(duì)活化Akt同工型和血小板白細(xì)胞C激酶底物同源結(jié)構(gòu)域缺失構(gòu)建體進(jìn)行測(cè)定。使用對(duì)磷酸肽特異性的鑭螯合物(Lance)偶聯(lián)的單克隆抗體，以及可在肽上與生物素部分結(jié)合的鏈霉抗生物素蛋白連接的別藻藍(lán)蛋白(SA-APC)熒光團(tuán)，通過均相時(shí)間分辨熒光(HTRF)測(cè)定肽磷酸化的程度。當(dāng)鑭螯合物和APC接近時(shí)(即與同一磷酸肽分子結(jié)合)，從鑭螯合物到APC產(chǎn)生無輻射能量轉(zhuǎn)移，隨后在665nm從APC發(fā)出發(fā)射光。測(cè)定所需的材料A.活化Akt同工型或血小板白細(xì)胞C激酶底物同源結(jié)構(gòu)域缺失構(gòu)建體；B.Akt肽底物GSK3a(S21)肽No.3928生物素-GGRARTSSFAEPG(SEQJD.NO.:15)，MacromolecularResources;C.鑭螯合物標(biāo)記的抗磷酸GSK3a單克隆抗體(Ce11SignalingTechnology,克隆#27);D.SA-APC(Prozyme目錄號(hào)PJ25S批號(hào)896067);E.MicrofluorBU形底微量滴定板(DynexTechnologies,目錄號(hào)7205);F.DiscoveryHTRF微型板分析儀，PackardInstrumentCompany;G.IOOX蛋白酶抑制劑混合物(PIC):lmg/ml苯甲脒，0.5mg/ml抑胃酶肽，0.5mg/ml亮抑酶肽，0.5mg/ml抑蛋白酶肽；H.IOX測(cè)定緩沖液500mMHEPES，pH7.5，1%PEG，mMEDTA，lmMEGTA，1%BSA，20mM3-碌酸甘油；I.猝滅緩沖液50mMHEPESpH7.3，16.6mMEDTA，0.1%BSA，0.1%TritonX-100，0.17nM鑭螯合物標(biāo)記的單克隆抗體克隆#27，0.0067mg/mlSA-APC;J.ATP/MgCl2工作液1X測(cè)定緩沖液，lmMDTT，1XPIC，125mMKCl，5%甘油，25mMMgCl2，375TMATP;K酶工作液1X測(cè)定緩沖液，lmMDTT，1XPIC，5%甘油，活性Akt。選擇最終的酶濃度，使得測(cè)定在線性響應(yīng)范圍內(nèi)；L.肽工作液1X測(cè)定緩沖液，lmMDTT，IXPIC，5%甘油，2TMGSK3生物素化肽#3928。通過在96孔微量滴定板適當(dāng)?shù)目字屑尤?6TLATP/MgCl2工作液，反應(yīng)開始。將抑制劑或栽體(1.0T1)加入其中，隨后將10T1肽工作液加入其中。通過加入13T1酶工作液并混合，反應(yīng)開始。使反應(yīng)進(jìn)行50分鐘，然后加入60T1HTRF猝滅緩沖液終止反應(yīng)。在室溫下，孵育終止的反應(yīng)至少30分鐘，然后在Discovery儀器上讀數(shù)。PKA測(cè)定每個(gè)單獨(dú)的PKA測(cè)定由下列成分組成A.5XPKA測(cè)定緩沖液(200mMTrispH7.5，lOOmMMgCl2，5mMG-巰基乙醇，0.5mMEDTA);B.50|uM用水稀釋的肯普肽(Kemptide)(Sigma)l^液；C.通過將l.Oiul33P-ATP10mCi/ml]稀釋成200Tl50jiM未標(biāo)記ATP貯液制備的33P-ATP;D.lO]iil稀釋至0.5mg/mlBSA的70nMPKA催化亞基(UBI目錄#14-114)貯液；E.PKA/肯普肽工作液等體積的5XPKA測(cè)定緩沖液，肯普肽溶液和PKA催化亞基。在96深孔測(cè)定板中進(jìn)行反應(yīng)。向10T1"P-ATP溶液中加入抑制劑或載體(IOTl)。向各孔中加入30TlPKA/肯普肽工作液，反應(yīng)即開始。反應(yīng)物經(jīng)混合，在室溫下孵育20分鐘。加入50TllOOmMEDTA和100mM焦磷酸鈉，并混合，終止反應(yīng)。用p81磷酸纖維素96孔濾板(Millipore)收集酶反應(yīng)產(chǎn)物(磷酸化肯普肽)。向p81濾板各孔中加入75mM磷酸以制板。通過板底抽真空，經(jīng)過濾器，排空各孔。向各孔中加入磷酸(75mM，170pl)。在含磷酸濾板的相應(yīng)孔中，加入30pl等分的各已停止反應(yīng)的PKA反應(yīng)物。抽真空后，肽被截留在濾板上，用75mM磷酸洗滌濾板5次.最后一次洗滌后，將濾板風(fēng)干。向各孔中加入閃爍液(30inl)，在TopCount(Packard)上對(duì)濾板進(jìn)行計(jì)數(shù)。PKC測(cè)定每個(gè)PKC測(cè)定都由下列成分組成A.IOXPKC輔激活緩沖液2.5mMEGTA、4mMCaCl2;B.5XPKC激活緩沖液1.6mg/ml磷脂酰絲氨酸，0.16mg/ml二酰甘油，100mMTrispH7.5，50mMMgCl2，5mM3-巰基乙醇；C.在將1.0|Lil33P—ATP10mCi/ml稀釋成100^1lOOpM未標(biāo)記的ATP貯液制備的33P一ATP;D.用水稀釋的髓鞘堿性蛋白(350ng/ml，UBI);E.稀釋至0.5mg/mlBSA的PKC(50ng/ml，UBI目錄#14—115);F.PKC/髄鞘堿性蛋白工作液將PKC輔激活緩沖液和髓鞘堿性蛋白各5倍體積與PKC激活緩沖液和PKC各10倍體積混合而制得。在96深孔測(cè)定板中進(jìn)行測(cè)定。在5.0^133P-ATP中加入抑制劑或載體(10T1)。加入PKC/髓鞘堿性蛋白工作液，混合，反應(yīng)即開始.反應(yīng)物在30TC下孵育20分鐘。加入50Tl100mMEDTA和100mM焦碑酸鈉，混合后，停止反應(yīng)。在96孔濾板的PVDF膜上收集磷酸化髓鞘堿性蛋白，用閃爍計(jì)數(shù)進(jìn)行定量測(cè)定。用上述測(cè)定法，對(duì)本發(fā)明的具體化合物進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)所述化合物對(duì)一種或多種Aktl、Akt2和Akt3的IC50^50pM。實(shí)施例5測(cè)定抑制Akt的基于細(xì)胞的測(cè)定將細(xì)胞(例如具活化Akt的LnCaP或PTEN(—/_)腫瘤細(xì)胞系)置于lOOmM培養(yǎng)皿中。當(dāng)細(xì)胞生長(zhǎng)至約70-80%匯合時(shí)，再補(bǔ)加5ml新鮮培養(yǎng)基和試驗(yàn)化合物溶液。對(duì)照包括未處理細(xì)胞、經(jīng)載體處理的細(xì)胞和分別用20nM或者200nMLY294002(Sigma)或渥曼青霉素(Sigma)處理的細(xì)胞。細(xì)胞孵育2、4或6小時(shí)，棄培養(yǎng)基。細(xì)胞用PBS洗滌，刮出，并轉(zhuǎn)移到離心管中。使細(xì)胞沉淀，再次用PBS洗滌。最后，將細(xì)胞沉淀物重懸于裂解緩沖液(20mMTrispH8、140mMNaCl、2mMEDTA、l%Triton、lmM焦褲酸鈉、lOmMe-褲酸甘油、10mMNaF、0.5mMNaV04、ljiMMicrosystine和1x蛋白酶抑制劑混合物)中，在水上放置15分鐘，溫和渦旋使細(xì)胞裂解。將裂解液放入Beckman臺(tái)式超速離心機(jī)中，在4t:以IOO，OOOxg離心20分鐘。通過標(biāo)準(zhǔn)Bradford方案(BioRad)對(duì)上清液中的蛋白質(zhì)進(jìn)行定量分析，貯藏于-70TC待用。按下述方法，對(duì)澄清裂解液中的蛋白質(zhì)進(jìn)行免疫沉淀(IP):對(duì)于Aktl，將裂解液與NETN(100mMNaCl、20mMTrispH8.0、lmMEDTA、0.5%NP-40)中的SantaCruzsc一7126(D一17)混合，加入A/G蛋白瓊脂糖凝膠(SantaCruzsc—2003)。對(duì)于Akt2，將裂解液與NETN中的抗Akt-2瓊脂糖(UpstateBiotechnology#16-174)混合，至于Akt3,將裂解液與NETN中的抗Akt3瓊脂糖(UpstateBiotechnology#16-175)混合。免疫沉淀物(IPs)在4TC下孵育過夜，洗滌，用SDS-PAGE進(jìn)行分離。4吏用蛋白質(zhì)印跡分析總Akt、pThr308Aktl、pSer473Aktl以及Akt2和Akt3相應(yīng)的磷酸化位點(diǎn)，并用特異性抗體(CellSignalingTeclmology)分析Akt下游目標(biāo)抗總Akt(目錄號(hào)9272)、抗磷酸Akt絲氨酸473(目錄號(hào)9271)和抗磷酸Akt蘇氨酸308(目錄號(hào)9275)。在4TC下，與用PBS+0.5。/n脫脂奶粉(NFDM)稀釋的合適第一抗體孵育過夜后，洗滌印跡，在室溫下，與PBS+0.5%NFDM中的辣根過氧化物酶(HRP)標(biāo)記的第二抗體孵育1小時(shí)。用ECL試劑(Amersham/PharmaciaBiotechRPN2134)檢測(cè)蛋白質(zhì)。實(shí)施例6調(diào)蛋白刺激的Akt活化將MCF7細(xì)胞(為PTEN悟的一種人乳腺癌系)以lxl()6細(xì)胞/100mM板接種到培養(yǎng)板中。當(dāng)細(xì)胞為70-80%匯合時(shí)，再補(bǔ)加5ml無血清培養(yǎng)基并孵育過夜。次日上午，加入化合物，孵育細(xì)胞1-2小時(shí)，然后加入調(diào)蛋白(以便誘導(dǎo)Akt的活化)30分鐘，用上述方法對(duì)細(xì)胞進(jìn)行分析.實(shí)施例7腫瘤生長(zhǎng)的抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑的體內(nèi)功效，可通過幾種本領(lǐng)域眾所周知的方案加以證實(shí)。第O天，在6-10周齡的雌性無胸腺小鼠(Harlan)左脅處，皮下注射人腫瘤細(xì)胞系，該細(xì)胞系具有PI3K途徑(例如LnCaP、PC3、C33a、OVCAR-3、MDA-MB-468等)失調(diào)。隨機(jī)將小鼠分為載體組、化合物組或聯(lián)合治療組。從第一天起，每天經(jīng)皮下給藥，并在實(shí)驗(yàn)過程中連續(xù)給藥。或者，可選用連續(xù)輸注泵，給予抑制劑試驗(yàn)化合物.化合物、化合物聯(lián)合藥物或載體以總體積為0.2ml給藥。通常注射細(xì)胞后4-5.5周，當(dāng)所有載體治療的動(dòng)物的損害直徑為0.5-l.Ocm時(shí)，切除腫瘤并稱重。計(jì)算每一治療組每一細(xì)胞系的腫瘤的平均重量。權(quán)利要求1.式A化合物id="icf0001"file="A2005800430640002C1.gif"wi="87"he="39"top="39"left="56"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中id="icf0002"file="A2005800430640002C2.gif"wi="43"he="19"top="100"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>選自id="icf0003"file="A2005800430640002C3.gif"wi="130"he="93"top="142"left="36"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；n是0、1、2或3；p是0、1、2、3或4；q是0或1；s是0、1、2、3、4或5；t是2、3、4、5或6；Q為(C＝O)aN(Rc)2、(C＝O)a雜環(huán)基、(C＝O)a芳基，所述雜環(huán)基任選被1-3個(gè)R2取代；V為CH或者N；R1選自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基aN(Rd)2、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基(C＝O)N(Rd)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基(C＝O)OH、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基(C＝O)(C1-C6)烷基；R2獨(dú)立地選自鹵素、-Oa(C1-C6)烷基、-Oa(C1-C6)烷基b-芳基和-Oa(C1-C6)烷基b-雜環(huán)基、NH2、NH(C1-C6)烷基、NH-芳基、NH-雜環(huán)基、S(O)m、S(C1-C6)烷基、S-芳基和S-雜環(huán)基，所述烷基、芳基和雜環(huán)基任選被1～3個(gè)選自Rz的取代基取代；R3獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-OH、-O(C1-C6)烷基、OH、CF3、氧代和鹵素；R4獨(dú)立地選自鹵素、氧代、OH、CN、CF3、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rd)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(0)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亞烷基-CO2H和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)三個(gè)選自Rz的取代基取代；R5選自H、(C1-C6)烷基、芳基和(C1-C6)烷基-雜環(huán)基；R′和R”獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)全氟烷基，或者R’和R”合起來形成-(CH2)t-，其中一個(gè)碳原子任選被選自O(shè)、S(O)m、-N(Rd)C(O)-和-N(CORa)-的部分替換；Ra選自(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基；所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或者多個(gè)選自O(shè)H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代和N(Rd)2的取代基取代；Rc獨(dú)立地選自H、(C＝O)a雜環(huán)基、芳基、(C＝O)NH-芳基、(C＝O)NH-雜環(huán)基、(C＝O)-CF3和(C1-C6)烷基-雜環(huán)基，所述芳基和雜環(huán)基任選被1～3個(gè)選自氧代、鹵素、OH和Oa(C1-C6)烷基的取代基取代；Rd獨(dú)立地選自H和(C1-C6)烷基；Rz獨(dú)立地選自雜環(huán)基、芳基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、OH、N(Rd)2、氧代和鹵素，所述雜環(huán)基、芳基和烷基任選被1～3個(gè)選自氧代、OH、N(Rd)2、Oa(C1-C6)烷基和鹵素的取代基取代；或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。2、根據(jù)權(quán)利要求l的式A化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>和所有其它取代基和變量如權(quán)利要求1中所定義;或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。3、根據(jù)權(quán)利要求l的式A化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>中其選其中:選自:和所有其它取代基和變量如權(quán)利要求l中所定義;或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。4、根據(jù)權(quán)利要求l的式B的化合物其中所有取代基和變量如權(quán)利要求1中所定義;或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。5、根據(jù)權(quán)利要求1的式C的化合物其中所有取代基和變量如權(quán)利要求l中所定義；或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。6、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其選自3-苯基-2-(4-{4_(5-p比咬-2-基-1H-1，2，4-三峻-3-基)哌啶-1-基甲基}苯基)—1，6—二氮雜萘—5(6H)—酮；2_(4-{[4-(4-氨基_1H-歡喳并3，4-d嘧咬_1-基)咪咬-1-基]甲基)苯基)_3-苯基-1，6一二氮雜萘-5(6H)—嗣；6-甲基-3-苯基—2-(4-{[4-(5-他咬一2-基-1H-1，2，4-三哇-3-基)哌啶-1-基-甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘一5(6H)—酮;6-(2-羥基乙基)-3-苯基-2-(4-{[4-(5-鍵-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮；3-苯基-2-(4-{[4-(5-魂咬_2-基-1H-1，2，4-三峻_3-基)哌啶_1-基甲基}苯基)-1,7-二氮雜萘-8(7H)-酮；2-(4-{4-(1，3-苯并喝峻-2-基)旅咬-1-基]甲基)苯基)-3—苯基-1，6一二氮雜萘一5(6H)-酮；3-苯基-2_(4-{4_(5-鍵-2-基-2H-四哇-2-基)喊咬-1-基甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮；3-苯基-2-(4-{[4-(4-p比咬-2-基-1H-1，2，3-三峻-1-基)哌啶_1-基曱基)苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮；3—苯基-2-(4-{[4-(1-鍵-2-基-1H-p比咯-3-基)嗛咬-1-基I甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮；3_苯基-2-(4-{4-(5-鍵-2-基-1，2，4—喝二峻-3-基)哌啶-1_基]甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮；3-苯基-2-(4-{4-(5-'比咬-2-基_1，3-蓉峻-2-基)旅咬-1-基I甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮；3—苯基-2-(4-{[4-(3-鍵-3_基-1，2，4—喝二峻-5-基)哌啶-1_基甲基)苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮；3-苯基-2-(4-{4-(3-嘧梵-4-基-1，2，4-嗜二哇-5-基)哌啶_1-基甲基)苯基)_1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮；3-苯基-2_(4-{4-(5-苯基-1，3，4-嗜二哇-2-基)嗛咬-1-基甲基}苯基)—1，6-二氮雜萘-5(6H)一酮；2-(4-{4-(1H-苯并咪喳_2-基)旅咬-1_基J甲基}苯基)-3—苯基—1，6一二氮雜萘一5(6H)—酮;2-(4-{4-氟-4-(5--2_基_4H_1，2，4—三哇-3-基)哌啶_1_基甲基}苯基)_3-苯基-1，6一二氮雜萘一5(6H)-酮；3—苯基-2-(4-{4-(3-p比啶-2-基-1H-p比哇-5-基)派咬-1-基]甲基}苯基)-1，6-二氮雜^—5(6H)—酮；2-(4-{[4-羥基-4-(1-耽咬-2-基-1H-歡哇-4-基)嗛咬-1-基曱基}苯基)-3-苯基-1，6-二氮雜萘—5(6H)一酮；1-[4-(5-氧代-3-苯基_5，6-二氫—1，6—二氮雜萘-2-基)節(jié)基-N-恍咬-2-基旅咬-4-甲酰胺；1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氬-1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基一N_(p比咬—2-基甲基)哌咬一4_甲酰胺；1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6一二氬-1,6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基]-N-嘧咬-2-基旅咬-4-甲耽胺；1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)千基-N-畎溱-2-基旅咬-4-甲跣胺；1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基-N-嘧咬-4-基喊咬-4-甲跣胺；3—苯基-2-(4-{[4-(3-枕咬-2-基-1H-p比咯—1—基"底咬-1-基曱基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮；3—苯基-2-(4-{[4-(4-他咬-2-基-1H-他哇—1-基)哌咬-1-基甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮；3-苯基-2-(4-{[4-(1-牝咬-2-基-1H-1，2，4-三哇_3-基)哌啶-1-基甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮；3-苯基-2-(4-{[4-(嘧咬-2-基氨基)艱咬-1-基甲基)苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮；3-苯基-2-{4-(4-p比咬-4-基哌咬-1-基)甲基苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮;3-苯基-2-{4-(4-苯基旅咬-1-基)甲基苯基)-1，6_二氮雜萘-5(6H)-酮；2-(4-{[4-(3-卡基-1-乙基-1H-p比喳-5-基)派咬-1-基甲基}苯基)_3-苯基—1,6—二氮雜萘—5(6H)—酮；3-苯基-2-(4-{[4-(4-耽咬-2-基-1H-咪哇-1-基)旅咬-1-基甲基}苯基-1，6-二氮雜萘—5(6H)-酮；5-甲氧基-3_苯基_2-(4-{3-(5_他咬-2-基-4H_1，2，4-三峻-3-基)吡咯烷-1-基甲基}苯基)_1，6一二氮雜萘；3-苯基-2-(4-{[3-(5--2-基-4H-1，2，4-三喳-3-基)吡咯烷-1-基甲基}苯基)—1，6—二氮雜萘一5(6H)—嗣；5_甲氧基一3-苯基一2-(4-((3R，4R)-3-甲基-4-(5-他咬-2-基_4H-1，2，4-三峻-3-基)他咯烷_1-基甲基}苯基)_1,6-二氮雜萘；3-苯基-2-(4-U(3R，4R)-3-甲基-4-(5--2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮；(3R)-N-(4-氟苯基)-1-4-(5-甲氧基)-3-苯基-1,6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基吡咯烷-3-甲酰胺；(3R)_N-(4-氟苯基)-1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1，6—二氮雜萘-2-基)節(jié)基]吡咯烷-3-甲酰胺；(3R)-N-(3-氟苯基)-1-4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氫—1，6一二氮雜萘-2-基)芐基]吡咯烷-3-曱酰胺；3-苯基-2-(4-{[3-(5-耽咬-2-基-4H-1，2，4-三喳-3-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基I曱基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮；(3R)-N-(2-氟苯基)-1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1,6-二氮雜萘-2-基)芐基吡咯烷-3-甲酰胺；(3R)-1-[4-(5-氧代-3-苯基—5，6-二氬—1,6-二氮雜萘—2—基)爺基-N-'比咬-4-基'比咯烷-3-甲跣胺；(3R)-1-[4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氫-1，6-二氮雜萘-2—基)爺基J-N-他咬-3-基耽咯烷-3-甲酰胺；(3R)-1-4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氳-1,6-二氮雜萘-2—基)芐基—N吡啶-2-基吡咯烷-3-甲酰胺；2，2，2-三氟-N-{(3R)_1-[4-(5-氧代-3-苯基-5,6—二氫—1，6_二氮雜萘-2-基)芐基吡啶-3-基}乙酰胺；3—苯基-2-(4-{[(3S)-3-(2-噻吩基羰基)吡咯烷-1-基]甲基)苯基)—1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮；{(3S)-1-4-(5-甲氧基-3-苯基-1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基l吡咯烷-3-基}(2—噻吩基)曱酮；N-{1-4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氬-1,6-二氮雜萘-2-基)芐基吡咯烷-3-基}-N，-苯脲；N-{1-4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1,6-二氮雜萘-2一基)芐基l吡咯烷-3-基}-N'-吡啶-4-基脲；2-4-({4-5-(6-幾基耽咬-3-基)-4H-1，2，4-三峻-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基-3-苯基-1，6-二氮雜萘—5(6H)—酮；3-苯基-2-(4-{4-(2-畎咬_2-基_1,3-蓉哇_4-基)旅咬-1-基甲基)苯基)_1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮；3-苯基-2-(4-{[4-(2_他咬-3-基-1H-咪喳-5-基)旅咬-1-基甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮；3-苯基-2-(4-{4-(1-魂咬-2-基-1H-咪峻-4-基)喊咬-1-基l甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘一5(6H)-酮；1-4-(5-氧代-3-笨基-5，6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)卡基_4-(5_耽咬-2-基-4H-1，2，4-三峻-3-基)派溱；1_[4_(5-甲氧基-3-苯基-1，6-二氮雜萘_2-基)節(jié)基-4-(5-鍵-2-基-4H-1,2,4-三哇-3-基)哌嚷；1-{1-4-(5-氧代-3-苯基-5,6一二氫-1,6—二氮雜萘-2-基)苯基乙基}-4-(5-鍵-2-基-4h-1，2，4-三哇-3-基)哌啶；2-[4-({4-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1，2，4—三峻—3-基l哌啶-1-基}甲基)苯基I-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮;2-[4-({3-4-(二甲基氨基)苯基l吡咯烷-1-基}甲基)苯基_3-苯基-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮；3-苯基-2-(4-{[4-(5-嘧咬-2-基-4H-1，2，4-三哇-3-基)哌啶_1-基曱基)苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮；2-[4-({4-[5-(6-氯他咬-3-基)-4H-1，2，4-三峻-3-基噥啶-1-基}甲基)苯基l-3-苯基—1，6-二氮雜萘-5(6H)—酮；3_苯基-2-(4-{[4_(5-p比秦-2-基-4H-1，2,4-三峻-3-基)哌啶-1-基甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘—5(6H)-嗣;和3-苯基-2-(4_{[4-(1H_1,2,4_三喳-3-基)旅咬-1-基甲基)苯基)-1，6一二氮雜萘-5(6H)-酮；或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。7、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物的鹽，其選自3-苯基-2-(4-{4-(5-他咬-2-基-1H-1，2，4-三峻-3-基)哌啶-1-基甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮HC1;2-(4-{[4-(4-氨基-1H-牝峻并3，4-d嘧咬一1一基)旅咬—1-基l曱基}苯基)-3-苯基-1，6-二氮雜萘-5(6H)-嗣HC1;2-(4-{4-(1，3-苯并嚙哇-2-基)喊咬-1-基甲基}苯基)-3一苯基—1，6-二氮雜萘-5(6H)—酮TFA;3-苯基-2-(4-{[4-(5-'比咬-2-基-2H-四峻-2-基)哌咬-1-基甲基)苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮TFA;3-苯基-2_(4-{4-(4-畎咬-2-基-1H-1，2，3-三峻_1-基)哌啶-1-基甲基}苯基)_1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮TFA;3-苯基-2-(4-{[4-(1-他咬-2-基-1H-牝咯-3-基)旅咬-1-基甲基)苯基).-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮TFA;3-苯基-2-(4-{4-(5-p比咬-2-基-1，2，4-喏二喳_3-基)哌啶_1_基甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮TFA;3-苯基-2-(4-{4-(5-他咬-2-基-1,3-漆哇-2-基)旅咬-1-基]曱基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮TFA;3一苯基-2-(4-{4_(3_他咬_3-基_1，2，4-喵二峻-5-基)哌啶-1-基l甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘_5(6H)-酮TFA;3-苯基-2-(4-{4-(3-嘧咬-4-基-1,2,4一噶二喳-5-基)哌啶-1-基甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮TFA;3-苯基-2-(4-{4_(5-苯基-1，3，4-喝二哇-2-基)派咬-1-基甲基}苯基)-1，6—二氮雜萘—5(6H)-酮TFA;2-(4-{4-(1H-苯并咪喳-2-基)哌咬-1-基甲基}苯基)-3一苯基—1,6—二氮雜萘-5(6H)—酮TFA;2-(4_{[4-氟-4-(5-鍵-2-基-4H-1，2，4-三喳-3-基)哌啶-1-基甲基)苯基)-3-苯基一1，6—二氮雜萘—5(6H)—酮TFA;3一苯基-2-(4-{4-(3_他咬-2-基_1H-他峻-5-基)派焚-1-基I甲基}苯基)-1，6—二氮雜萘一5(6H)-酮TFA;2-(4-{4-羥基-4-(1-耽咬-2-基-1H-畎哇-4-基)旅咬-1-基甲基}苯基)-3-苯基-1，6一二氮雜萘—5(6H)—酮TFA;1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1,6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基-N-他咬-2-基旅咬-4-甲酖胺TFA;1-4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基]-N-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺TFA;1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1，6-二氮雜萘-2_基)千基-N-嘧咬-2-基哌咬-4-甲耽胺TFA;1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1,6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基-N-他漆-2-基旅咬-4-甲酰胺TFA;1-[4-(5-氧代-3-苯基-5,6_二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基-N-嘧咬-4-基旅咬-4-甲酰胺TFA;3-苯基-2-(4-{4-(3-他咬-2-基-1H-他咯-1-基)嗛咬-1-基甲基}苯基)—1，6一二氮雜萘-5(6H)-酮HC1;3_苯基-2-(4-{4-(4-畎咬-2-基-1H-畎哇-1-基)旅咬-1-基l曱基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮HC1;3-苯基-2-(4-{4-(1-鏈-2-基-1H-1,2，4-三峻-3-基)哌啶-1_基甲基}苯基)_1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮HC1;3-苯基-2-(4-{3-(5-牝咬-2-基-4H-1，2，4-三哇-3-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基曱基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮TFA;(3R)-N-(2-氟苯基)-1-[4一(5-氧代-3-苯基-5,6-二氬—1,6—二氮雜萘-2-基)千基吡咯烷-3-甲酰胺TFA;(3R)-1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1，6-二氮雜萘-2—基)節(jié)基-N-做-4-基p比咯烷-3-甲酰胺TFA;(3R)-1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1，6-二氮雜萘-2一基)爺基I_N-他咬-3-基他咯烷-3-甲酰胺TFA;(3R)-1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氬-1,6一二氮雜萘-2—基)爺基-N-耽咬-2-基他咯烷-3-甲酰胺TFA;2，2，2-三氟-N-{(3R)-1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1，6—二氮雜萘-2-基)節(jié)基吡啶-3-基}乙跣胺TFA;N-{1-[4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氫-1,6-二氮雜萘-2一基)芐基l吡咯烷-3-基}-N'-吡啶-4-基脲TFA;2一4一({4-[5-(6-羥基畎咬-3_基)_4H-1，2，4-三峻_3-基哌啶-1-基}甲基)苯基-3-苯基-1，6-二氮雜萘—5(6H)-酮HC1;3-苯基-2-(4-{[4-(2-畎咬-2-基-1,3-漆哇-4-基)旅咬-1-基]甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-嗣TFA;3-苯基-2-(4-{4-(2-他咬-3-基-1H-咪哇-5-基)旅咬-1-基甲基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮TFA;3-苯基-2-(4-{[4-(1-他咬-2-基-1H-咪喳-4-基)派咬-1-基l甲基}苯基)—1，6-二氮雜萘-5(6H)—酮TFA;1-4-(5-氧代-3-苯基-5，6-二氬-1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基_4-(5-耽咬-2-基-4H-1,2，4-三哇-3-基)旅溱TFA;1-[4-(5-甲氧基-3-苯基_1，6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基-4-(5-耽咬-2-基-4H-1，2，4-三峻-3-基沐溱TFA;1-{1-4-(5-氧代-3-苯基-5,6-二氫-1，6-二氮雜萘-2-基)苯基乙基}-4-(5-他咬-2-基-4h-1，2，4-三哇-3-基)哌啶甲酸；2-[4-({4-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三峻-3-基哌啶-1-基}甲基)苯基_3-苯基-1,6—二氮雜萘-5(6H)-酮TFA^2-[4-({3-4-(二曱基氨基)苯基吡咯烷-1-基}甲基)苯基-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮TFA;3-苯基-2-(4-{[4_(5-嘧咬-2-基-4H-1,2,4-三峻-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮HC1;3-苯基-2-(4-{[4-(5-嘧咬-2-基-4H-1,2,4-三峻-3-基)哌啶-1-基甲基}苯基)_1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮TFA;2-[4-({4-[5-(6-氯耽咬-3-基)-4H-1，2，4-三哇-3-基哌啶_1-基}甲基)苯基-3-苯基-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮TFA;3-苯基-2-(4-{[4-(5-耽漆_2-基-4H-1，2，4-三峻-3-基)哌啶-1-基甲基}苯基)一1,6—二氮雜萘-5(6H)一酮HC13-苯基-2-(4-{4-(5-'比漆-2-基-4H-1，2，4-三峻-3-基)哌啶-1-基]甲基)苯基)_1,6一二氮雜萘—5(6H)—嗣TFA;和3-苯基_2-(4-{[4-(1H-1，2，4-三哇-3-基)派咬-1-基甲基)苯基)—1，6一二氮雜萘—5(6H)—酮HC1;或者其立體異構(gòu)體.8、一種藥物組合物，其包含藥物載體和分散于其中的治療有效量的權(quán)利要求l的化合物.9、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物在制備用于治療或者預(yù)防需要所述治療的哺乳動(dòng)物中癌癥的藥物方面的用途。全文摘要本發(fā)明涉及含有取代的二氮雜萘類化合物的化合物，其抑制Akt(絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶)的活性。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的化學(xué)治療組合物和治療癌癥的方法，該方法包含給藥本發(fā)明化合物。當(dāng)同PCT公開文本W(wǎng)O2003/086394中報(bào)道的其它二氮雜萘類化合物相比時(shí)，這些取代的二氮雜萘類化合物具有意想不到的有利性能，這些意想不到的有利性能可以包括升高的細(xì)胞效能/溶解性、更大的選擇性、增強(qiáng)的藥物動(dòng)力學(xué)性能和缺乏脫靶活性等等。文檔編號(hào)A61K31/4985GK101242834SQ200580043064公開日2008年8月13日申請(qǐng)日期2005年12月9日優(yōu)先權(quán)日2004年12月15日發(fā)明者B·A·斯蒂恩斯,B·T·坎貝爾,E·H·胡,J·M·阿魯達(dá),J·M·霍夫曼,J·梁,K·J·羅奇納克,L·R·特拉尼,M·E·萊頓,N·D·P·科斯福德,T·休,Y·李申請(qǐng)人:默克公司