專利名稱：二氫苯并呋喃衍生物的不對稱合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二氫苯并呋喃衍生物的不對稱合成。
背景技術(shù)：
精神分裂癥困擾著約500萬人。目前精神分裂癥最普遍的治療方法為采用非典型抗精神病藥物進(jìn)行治療，它對多巴胺(D2)和5-羥色胺(5-HT2A)受體均具有拮抗作用。相對于典型抗精神病藥物而言，盡管有報道非典型抗精神病藥物在療效和副作用方面有改善，但這些化合物似乎不能充分治療精神分裂癥的所有癥狀并且伴有疑似的副作用，例如體重增加(Allison，D.B.等，Am.J.Psychiatry，1561686-1696，1999；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.I377-389，2000；Whitaker，R.，Spectrum Life Sciences.Decision Resources.21-9，2000)。
非典型抗精神病藥物也能夠以高親和性與5-HT2C受體結(jié)合，并具有5-HT2C受體拮抗劑或反向激動劑的作用。體重增加為與非典型抗精神病藥物(例如氯氮平和奧氮平)有關(guān)的疑似副作用，有報道5-HT2C的拮抗作用與體重增加有關(guān)。然而，眾所周知的是5-HT2C受體的興奮能夠?qū)е率澄飻z取和體重減少(Walsh等，Psychopharmacology 12457-73，1996；Cowen，P.J.等，Human Psychopharmacology 10385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.等，ASPET abstract，2000)。
數(shù)個證據(jù)鏈都支持5-HT2C受體激動或部分激動在治療精神分裂癥中的作用。研究表明5-HT2C拮抗劑能夠增加多巴胺的突觸水平，因而在帕金森病動物模型中有效(Di Matteo，V.等，Neuropharmacology 37265-272，1998；Fox，S.H.等，Experimental Neurology 15135-49，1998)。因?yàn)榫穹至寻Y的陽性癥狀與多巴胺的水平增加有關(guān)，因而與那些5-HT2C拮抗劑作用相反的化合物(例如5-HT2C激動劑和部分激動劑)應(yīng)該可以降低突觸多巴胺水平。最近的研究已經(jīng)證明5-HT2C激動劑能夠降低前額葉皮質(zhì)和伏隔核中多巴胺的水平(Millan，M.J.等，Neuropharmacology 37953-955，1998；Di Matteo，V.等，Neuropharmacology 381195-1205，1999；DiGiovanni，G.等，Synapse 3553-61，2000)，這些腦部區(qū)域被認(rèn)為能夠介導(dǎo)藥物(如氯氮平)的重要的抗精神病作用。然而，5-HT2C激動劑不能降低紋狀體中多巴胺的水平，該腦部區(qū)域與錐體外系副作用密切相關(guān)。另外，最近的研究證明5-HT2C激動劑能夠降低腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)的放電，但在黑質(zhì)區(qū)不會產(chǎn)生同樣的情況。在與黑質(zhì)紋狀體通路相關(guān)的中腦邊緣通路中5-HT2C激動劑的不同作用表明5-HT2C激動劑具有邊緣選擇性，因而可能不會產(chǎn)生與典型抗精神病藥物相關(guān)的錐體外系副作用。
某些二氫苯并呋喃類被認(rèn)為具有5HT2C受體親和性。優(yōu)選，此類二氫苯并呋喃類作為5HT2C受體的激動劑或部分激動劑，所以應(yīng)該可以用于許多醫(yī)學(xué)用途中，例如上面所討論的用途。本發(fā)明提供合成二氫苯并呋喃的立體選擇性方法。
發(fā)明內(nèi)容
如本文所述，本發(fā)明提供制備具有5HT2C激動劑或部分激動劑活性的化合物的方法。這些化合物用于治療下列疾病包括精神分裂癥、精神分裂癥樣疾病、分裂情感性精神病、妄想癥、物質(zhì)誘導(dǎo)的精神病、L-DOPA-誘導(dǎo)的精神病、與阿爾茨海默氏癡呆有關(guān)的精神病、與帕金森病有關(guān)的精神病、與路易體有關(guān)的精神病、癡呆、記憶減退、與阿爾茨海默氏病有關(guān)的認(rèn)知減退、雙相情感障礙、抑郁癥、情緒發(fā)作、焦慮癥、適應(yīng)障礙、進(jìn)食障礙、癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、性機(jī)能失調(diào)、胃腸道疾病、肥胖或者與創(chuàng)傷、中風(fēng)或脊索損傷有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。此類化合物包括式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1a、R2a、R3a、Ar、q和y如本文所定義。
本發(fā)明也提供用于制備此類化合物的合成中間體。
具體實(shí)施例方式 本發(fā)明的方法和中間體用于制備如下所述的化合物例如，以Jonathan Gross等名義于2005年4月22日提交的序列號為11/113,170的美國專利申請題目“Dihydrobenzofuranyl Alkanamine Derivatives andMethods for Using Same”，并要求提交于2004年10月21日的美國申請10/970,014的和提交于2003年10月24日的美國臨時申請60/514,454的權(quán)益，它們均以其全部內(nèi)容在此引入作為參考。提交于2004年10月21日的美國申請10/970,014公開為US 2005/0143452 A1。它提出可以將甲苯磺酸酯(7)轉(zhuǎn)化為胺(1)例如，在溶劑(例如二甲基亞)中，通過用疊氮化鈉處理，然后將疊氮化物還原或者直接采用適當(dāng)取代的胺處理可以得到式1化合物。另外，可以制備較長的烷基鏈(即2-氨基乙基)例如，在溶劑(例如二甲基亞砜)中，通過采用氰化鈉處理(7)，然后將腈還原。
方法A1.a)NaN3，DMSO和b)還原，或2.NHRR′/DMSO 方法B1.a)NaCN/DMSO和b)H2/5％Rh，在Al2O3上，NH4OH 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物通常根據(jù)下列流程I進(jìn)行制備 流程I
在上面流程I中，R1、R2、R3、R4、R6、R8、Y、X和X1如下文以及本文中所述的組和亞組所定義。
在步驟S-1中，通過金屬-鹵素交換反應(yīng)并隨后形成有機(jī)銅酸鹽，使得式A化合物轉(zhuǎn)化為式C化合物(其中R8為氫)。首先，將式A化合物用適當(dāng)?shù)腉rignard試劑或烷基鋰處理，然后用式B的手性非外消旋環(huán)氧化物處理
其中R7為適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)。在另一個實(shí)施方案中，所述試劑為式RMgX2，其中X2為鹵素且R為烷基。在某些實(shí)施方案中，采用CuBrSMe2或CuCN形成有機(jī)銅酸鹽。在其它實(shí)施方案中，手性非外消旋縮水甘油醚為縮水甘油芐基醚。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解其中R8為氫的式C化合物可以被保護(hù)從而使得R8為羥基保護(hù)基團(tuán)。
在步驟S-2中，可以采用適當(dāng)?shù)娜ケＷo(hù)條件除去式C的羥基保護(hù)基團(tuán)R6。除去羥基保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，包括那些T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups in OrganicSynthesis”(1991)中詳細(xì)描述的條件。大量的技術(shù)和試劑都可以用于除去羥基保護(hù)基團(tuán)。此類技術(shù)和試劑均為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。羥基保護(hù)基團(tuán)可以通過例如堿水解、酸水解或氫化反應(yīng)除去。在某些實(shí)施方案中，羥基保護(hù)基團(tuán)通過酸水解除去。在某些實(shí)施方案中，酸水解在BBR3存在下或者在BBr3和BCl3的混合物存在下進(jìn)行。在其它實(shí)施方案中，保護(hù)基團(tuán)的除去在堿性條件下進(jìn)行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在某些實(shí)施方案中，R6保護(hù)基團(tuán)可以在HBr/HOAc條件下除去，R8保護(hù)基團(tuán)和Y基團(tuán)可以分別以乙?；弯褰Y(jié)合進(jìn)式D化合物。
如步驟S-3所述，在許多條件下，式D化合物可以環(huán)化為式E化合物。例如，當(dāng)R8為堿不穩(wěn)定羥基保護(hù)基團(tuán)時，則式D化合物可以同時進(jìn)行R8基團(tuán)的去保護(hù)和環(huán)化?；蛘?，在環(huán)化之前，在適于除去該基團(tuán)的條件下先除去R8保護(hù)基團(tuán)。此類條件包括還原、用酸處理等，如Greene所述。當(dāng)R8保護(hù)基團(tuán)在環(huán)化前除去時，形成二醇化合物，可以通過脫水反應(yīng)使該化合物環(huán)化形成式E化合物。此類脫水反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括Mitsunobu反應(yīng)。
如本文中所定義，式F的X為鹵素或三氟甲磺酸酯基。通過鹵化反應(yīng)完成式E化合物向式F化合物(其中X為鹵素)的轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，很多鹵化試劑適用于自式E化合物制備式F化合物。在某些實(shí)施方案中，X為溴，并且用于步驟S-4的鹵化試劑為溴。在其它實(shí)施方案中，X為溴，并且用于步驟S-4的鹵化試劑為含有N-Br基團(tuán)的化合物(例如，N-溴琥珀酰亞胺)。其它溴化試劑也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
在制備其中X基團(tuán)為三氟甲磺酸酯基的式F化合物時，首先將式E化合物甲?；?，然后通過Baeyer-Villiger方法將甲?；D(zhuǎn)化為羥基。然后將得到的羥基通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯基。
在步驟S-5中，通過Suzuki偶合反應(yīng)，將式F的X基團(tuán)與R3的芳基或雜芳基環(huán)偶合。用于上述步驟S-5的Suzuki反應(yīng)的催化劑和反應(yīng)條件在本領(lǐng)域中是已知的。參見，例如，Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457。在某些實(shí)施方案中，步驟S-5中的Suzuki偶合反應(yīng)在含鈀化合物存在下進(jìn)行。在其它實(shí)施方案中，含鈀化合物為Pd(PPh3)4。
如本文中所定義，式D、E、F和G中的Y基團(tuán)為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)。在步驟S-6中，式G中的Y基團(tuán)被適當(dāng)保護(hù)的氨基基團(tuán)置換形成式I化合物，其中R4為保護(hù)的氨基基團(tuán)或式HN(R5)(R5a)的氨基基團(tuán)?；蛘?，將式F化合物采用堿金屬疊氮化物處理產(chǎn)生式G化合物，其中R4為N3。
除非另有說明，下列術(shù)語定義如下 本文中所用術(shù)語“烷基”是指烴基團(tuán)，具有1-8個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子，更優(yōu)選1-4個碳原子。術(shù)語“烷基”包括但不限于直鏈和支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基和異己基。術(shù)語“低級烷基”是指具有1-4個碳原子的烷基。
本文中所用術(shù)語“鏈烯基”是指具有2-8個碳原子并含有1-3個雙鍵的直鏈或支鏈烴基團(tuán)。鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、甲代烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基或3，3-二甲基丁-1-烯基。術(shù)語“低級鏈烯基”是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。
本文中所用術(shù)語“環(huán)脂族”是指具有3-10個碳原子(優(yōu)選5-7個碳原子)的飽和的或部分不飽和的烴單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，環(huán)脂族基團(tuán)為橋連的。本文中所用術(shù)語“橋連的”是指在環(huán)烷基環(huán)的兩個非相鄰碳原子之間含有至少一個碳-碳鍵的環(huán)脂族基團(tuán)。本文中所用術(shù)語“部分不飽和的”是指含有至少一個雙鍵的非芳族環(huán)脂族基團(tuán)，在某些實(shí)施方案中，只有一個雙鍵。在某些實(shí)施方案中，環(huán)脂族基團(tuán)是飽和的。環(huán)脂族基團(tuán)可以是未取代或如下文中所述被取代的。
本文中所用術(shù)語“烷基環(huán)脂族”是指基團(tuán)-(CH2)r環(huán)脂族基團(tuán)，其中環(huán)脂族如上文所定義，r為1-6，優(yōu)選1-4，更優(yōu)選1-3。
本文中所用術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指具有1-3個獨(dú)立選自氧、氮或硫的雜原子的3-10元單環(huán)或雙環(huán)。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基是指具有1-2個獨(dú)立選自氧、氮或硫的雜原子的5-7元環(huán)。雜環(huán)烷基可以是飽和的或部分不飽和的，可以是單環(huán)或雙環(huán)(例如橋連的)。優(yōu)選，雜環(huán)烷基為單環(huán)。雜環(huán)烷基可以是未取代的或如下文所述取代的。
單獨(dú)使用或作為較大基團(tuán)如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的術(shù)語“芳基”是指單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系，它具有總共6-14個環(huán)成員，其中環(huán)系中至少一個環(huán)為芳族并且其中環(huán)系中每個環(huán)均含有3-7個環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳環(huán)”互換使用。本文中所用術(shù)語“芳氧基”是指基團(tuán)-OAr，其中Ar為6-10元芳基。本文中所用術(shù)語“芳烷氧基”是指式-O(CH2)rAr基團(tuán)，其中Ar為1-6。術(shù)語“芳氧基烷基”是指式-(CH2)rOAr基團(tuán)，其中r為1-6。
單獨(dú)使用或作為較大基團(tuán)如“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”是指單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系，具有總共5-14個環(huán)成員，其中環(huán)系中至少一個環(huán)為芳族，環(huán)系中至少一個環(huán)含有一或多個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，并且其中環(huán)系中每個環(huán)含有3-7個環(huán)成員。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或術(shù)語“雜芳族”互換使用。在某些實(shí)施方案中，此類雜芳基環(huán)系包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、異吲哚基和吖啶基，以上只是給出的少數(shù)例子。所有的芳基、雜芳基、環(huán)脂族或雜環(huán)烷基可以任選被1-5個獨(dú)立選自下列的取代基所取代鹵素、羥基、氰基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的全氟烷基、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子全氟烷氧基。
所有的芳基、雜芳基、環(huán)脂族或雜環(huán)脂族基團(tuán)可以任選被1-5個獨(dú)立選自下列的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、O(C1-6烷基)或O(C1-6鹵代烷基)。
本文中所用術(shù)語“雜芳烷基”是指式-(CH2)rHet基團(tuán)，其中Het為如上文所定義的雜芳基，r為1-6。本文中所用術(shù)語“雜芳基烷氧基”是指式-O(CH2)rHet基團(tuán)，其中Het為如上文所定義的雜芳基，r為1-6。
本文中所用術(shù)語“全氟烷基”是指其中所有的氫原子被氟取代的本文所定義的烷基基團(tuán)。
本文中所用術(shù)語“低級鹵代烷基”是指其中一或多個氫原子被鹵素原子取代的本文所定義的C1-4烷基基團(tuán)。
本文中所用術(shù)語“烷基磺酰胺基”是指基團(tuán)R-S(O)2-NH-，其中R為1-6個碳原子的烷基。
本文中所用術(shù)語“烷氧基”是指基團(tuán)R-O-，其中R為1-6個碳原子的烷基。
本文中所用術(shù)語“全氟烷氧基”是指基團(tuán)R-O，其中R為1-6個碳原子的全氟烷基。
本文中所用術(shù)語“單烷基氨基”和“二烷基氨基”分別是指-NHR和-NRaRb，其中R、Ra和Rb均可以獨(dú)立選自C1-6烷基。
本文中所用術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氯、溴、氟或碘。
本文中所用術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”例如“羥基保護(hù)基團(tuán)”和“胺保護(hù)基團(tuán)”對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟知的。本領(lǐng)域技術(shù)人員尤其理解各種用于保護(hù)羥基以及伯和仲胺基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)包括那些例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups in Organic Synthesis”(1991)中所描述的基團(tuán)，只要它們適用于本文所述的化學(xué)反應(yīng)。羥基保護(hù)基團(tuán)的特別的實(shí)例包括甲基、芐基、芐氧基甲基或烯丙基。
氨基保護(hù)基團(tuán)在本領(lǐng)域中也是眾所周知的，包括在下列文獻(xiàn)中詳細(xì)描述的基團(tuán)Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley & Sons，1999，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。適當(dāng)?shù)陌被Ｗo(hù)基團(tuán)(包括它所連接的-NH-基團(tuán))包括但不限于芳烷基胺、氨基甲酸酯、烯丙基胺、酰胺等。此類基團(tuán)的實(shí)例包括叔-丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、芐氧基羰基(CBZ)、烯丙基、芐基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、乙?；⒙却阴；?、二氯代乙?；?、三氯代乙?；?、苯乙酰基、三氟乙?；⒈郊柞；取Ｔ谄渌鼘?shí)施方案中，氨基保護(hù)基團(tuán)為乙?；?、氯代乙酰基、二氯代乙?；⑷却阴；?、苯基乙酰基或三氟乙酰基。在另一個實(shí)施方案中，氨基保護(hù)基團(tuán)為苯鄰二甲酰亞胺或疊氮化物。
適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)在本領(lǐng)域中是熟知的，例如，參見“Advanced OrganicChemistry”，Jerry March，第5版，第445-448頁，John Wiley和Sons，N.Y。此類離去基團(tuán)包括但不限于鹵素、烷氧基、磺酰基氧基、任選取代的烷基磺?；趸⑷芜x取代的鏈烯基磺?；趸⑷芜x取代的芳基磺?；趸?。適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)實(shí)例包括氯、碘、溴、氟、甲磺酰基(mesyl)、甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯基、硝基苯磺?；?nosyl)、溴代苯磺?；?brosyl)等。
鹵化試劑是那些在有機(jī)合成領(lǐng)域中已知的試劑，它們能夠?qū)Ⅺu素提供給芳族體系。鹵化試劑的實(shí)例包括但不限于鹵代磷(例如三碘化磷、三溴化磷或五氯化磷)、N-鹵代琥珀酰亞胺和亞硫酰鹵(例如亞硫酰氯)。
Baeyer-Villiger反應(yīng)或流程是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。該反應(yīng)通常用于通過水解中間體酯而使得芳基醛或酮轉(zhuǎn)化為酚。參見，例如，JerryMarch，Advanced Organic Chemistry，1992，第4版，第1098頁。該氧化反應(yīng)采用過酸試劑。
Suzuki偶合反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。在該反應(yīng)中，硼酸與芳基氯化物或三氟甲磺酸酯通過催化過程而偶合。典型的催化劑包括鈀催化劑。
本發(fā)明化合物可能含有不對稱原子，某些化合物可能含有一或多個不對稱原子或中心，所以它們可能會產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體(對映異構(gòu)體)和非對映異構(gòu)體。在某些實(shí)施方案中，不對稱原子用“＊”標(biāo)示。當(dāng)沒有標(biāo)示立體化學(xué)時，本發(fā)明包括所有的光學(xué)異構(gòu)體(對映異構(gòu)體)和非對映異構(gòu)體(幾何異構(gòu)體)；以及外消旋和拆分的光學(xué)異構(gòu)體純的R和S立體異構(gòu)體；以及其它R和S立體異構(gòu)體混合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。光學(xué)異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法以純的形式獲得，所述方法包括但不限于非對映異構(gòu)體鹽的形成、動力學(xué)拆分和不對稱合成。也可以理解，本發(fā)明包括所有可能的異構(gòu)體及其混合物，它們可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)分離方法以純的形式獲得，包括但不限于柱色譜、薄層色譜和高效液相色譜。所以，本發(fā)明化合物包括本文所述的化合物的外消旋物、對映異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體。
可以理解，也可能存在本發(fā)明化合物的阿托異構(gòu)體。所以，本發(fā)明包括式I和II化合物(如上文以及上面和本文中所述的組和亞組中所定義)的阿托異構(gòu)體形式。阿托異構(gòu)體的定義以及對其的廣泛討論參見Eliel，EL.Stereochemistry of Organic Compounds(John Wiley & Sons，1994，第1142頁)，該文以其全部內(nèi)容引入作為參考。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指采用有機(jī)酸或無機(jī)酸處理式I化合物而衍生的鹽，所述酸例如乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羥乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸或同樣已知的可接受的酸。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物的鹽酸鹽。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的反應(yīng)為立體選擇性反應(yīng)。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的反應(yīng)為立體定向性反應(yīng)。
本文中所用術(shù)語“立體定向性”是指當(dāng)原料僅在其空間構(gòu)型上有差異時，使得反應(yīng)轉(zhuǎn)化為立體異構(gòu)體完全不同的產(chǎn)物。例如，在立體定向性反應(yīng)中，如果原料為對映體純的(100％對映體過量“ee”)，最終產(chǎn)物也將是對映體純的。同樣，如果原料為對映體過量約50％時，最終產(chǎn)物也為約50％對映體過量。
本文中所用“立體選擇性”是指其中一種立體異構(gòu)體的形成較另一種占明顯優(yōu)勢的反應(yīng)。優(yōu)選，本發(fā)明方法產(chǎn)生具有對映異構(gòu)體過量至少約30％的二氫苯并呋喃，更優(yōu)選至少約40％，最優(yōu)選至少約50％，其中所述對映體過量為單一對映體超過外消旋物的摩爾百分量。
本文中所用“對映體過量”或“％ee”是指單一對映體超過外消旋物的摩爾百分量。
本文中所用術(shù)語“手性非外消旋”可以與“對映體富集”互換使用，表示一種對映體構(gòu)成制劑的50％以上。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語“對映體富集”表示制劑的至少60％為對映體之一。在其它實(shí)施方案中，術(shù)語表示制劑的至少75％為對映體之一。在其它實(shí)施方案中，術(shù)語表示制劑的至少95％為對映體之一，制劑是指手性分子的非外消旋混合物。在某些實(shí)施方案中，手性非外消旋化合物具有超過約30％ee。在其它實(shí)施方案中，化合物為超過約50％ee，或超過約80％ee，或超過約90％ee，或超過95％ee，或超過99％ee。
本發(fā)明方法優(yōu)選產(chǎn)生具有對映體過量至少約30％的二氫苯并呋喃衍生物，更優(yōu)選至少約50％，最優(yōu)選至少約95％。
本文中所用“有機(jī)雜質(zhì)”是指在需要的二氫苯并呋喃產(chǎn)物中存在的任何有機(jī)副產(chǎn)物或殘留物，不包括殘留的溶劑或水?！翱傆袡C(jī)雜質(zhì)”是指在需要的二氫苯并呋喃產(chǎn)物中存在的有機(jī)雜質(zhì)的總量。除非另外說明，本文中有機(jī)雜質(zhì)(如總有機(jī)雜質(zhì)和單一最大雜質(zhì))的百分比表示為相當(dāng)于HPLC色譜總面積的HPLC面積百分比。HPLC面積百分比是在一定的波長下測定的，在該波長處需要的產(chǎn)物和有機(jī)雜質(zhì)的絕大多數(shù)均有吸收。
一方面，本發(fā)明提供了制備對映體富集的式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
其中 q為1或2； R2a和R3a均獨(dú)立為氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或環(huán)丙基； R1a均獨(dú)立為氫、鹵素、OH、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基或CN； Ar為噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任選被一個或多個Rx取代基所取代； Rx均獨(dú)立選自鹵素、OH、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基或CN；且 y為0、1、2或3。
根據(jù)上面通用定義，式II的Ar基團(tuán)為噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任選被一個或多個獨(dú)立選自下列的取代基所取代鹵素、OH、低級烷基、低級烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或CN。在某些實(shí)施方案中，式II的Ar為未取代的苯基。在其它實(shí)施方案中，式II的Ar基團(tuán)為在鄰位至少有一個取代基的苯基。在其它實(shí)施方案中，式II的Ar基團(tuán)為在鄰位至少具有一個選自下列取代基的苯基鹵素、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基。另一方面，本發(fā)明提供式II化合物，其中Ar為在鄰位和間位被獨(dú)立選自下列的基團(tuán)二-取代的苯基鹵素、低級烷基或低級烷氧基。另一方面，本發(fā)明提供了式II化合物，其中Ar為在鄰位和對位被獨(dú)立選自下列的基團(tuán)二-取代的苯基鹵素、低級烷基或低級烷氧基。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式II化合物，其中Ar為在兩個鄰位被獨(dú)立選自下列的基團(tuán)二-取代的苯基鹵素、低級烷基或低級烷氧基。式II的Ar基團(tuán)的苯基上的典型取代基包括OMe、氟、氯、甲基和三氟甲基。
在某些實(shí)施方案中，式II的Ar基團(tuán)選自下列
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式IIIa或IIIb化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
其中R1a、R2a、R3a、Rx、y和q如上文式II化合物以及上述和本文各組和亞組中所定義。
根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明提供了制備式IIIc或IIId化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
其中R1a、R2a、R3a、Rx、y和q如上文式II化合物以及上述和本文各組和亞組中所定義。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明方法的中間體。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
其中 R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以在單一碳原子上任選被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)取代，形成螺環(huán)基團(tuán)； R3為氫、6-10元芳基或具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中R3任選被一個或多個Rx基團(tuán)所取代； Rx均獨(dú)立選自鹵素、OH、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基或CN； R4為CN、N3或N(R5)(R5a)；且 R5和R5a均獨(dú)立為氫、胺保護(hù)基團(tuán)、C1-6烷基、低級鹵代烷基、3-6元環(huán)脂族或烷基環(huán)脂族，或R5和R5a與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)胺保護(hù)基團(tuán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-6元飽和的或部分不飽和的環(huán)， 其中所述方法包括在流程I中所述的一或多個步驟。在某些實(shí)施方案中，所述方法包括在流程I中所述的所有步驟。
在某些實(shí)施方案中，式I的R1、R2和R3基團(tuán)中至少一個為6-10元芳基或具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基。在其它實(shí)施方案中，R1和R2彼此相連，可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以在單一碳原子上任選被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)取代，形成螺環(huán)基團(tuán)。
根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明提供了制備式I-a化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
其中 R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)彼此連接時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以在單一碳原子上任選被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)取代，形成螺環(huán)基團(tuán)； R3為氫、6-10元芳基或具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中R3任選被一個或多個Rx基團(tuán)所取代；每個Rx基團(tuán)獨(dú)立選自鹵素、OH、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基或CN； R4為CN、N3或N(R5)(R5a)；且 R5和R5a均獨(dú)立選自氫、胺保護(hù)基團(tuán)、C1-6烷基、低級鹵代烷基、3-6元環(huán)脂族或烷基環(huán)脂族，或R5和R5a與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)狀胺保護(hù)基團(tuán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-6元飽和的或部分不飽和的環(huán)， 其中所述方法包括上面流程I中所述的一或多個步驟。在某些實(shí)施方案中，所述方法包括上面流程I中所述的所有步驟。
根據(jù)另一個實(shí)施方案，式I-a的R3基團(tuán)選自下列基團(tuán)
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式E化合物的方法
其中 R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)彼此相連時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以在單一碳原子上任選被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；且 Y為Br、Cl或I， 所述方法包括下列步驟 (a)提供手性非外消旋式D化合物
其中 R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)彼此相連時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以在單一碳原子上任選被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)； Y為Br、Cl或I；且 R8為氫或適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)， 和 (b)將所述式D化合物環(huán)化形成式E化合物。
在某些實(shí)施方案中，該環(huán)化反應(yīng)采用立體定向脫水反應(yīng)完成，例如在Mitsunobu反應(yīng)條件下的脫水反應(yīng)。
在某些實(shí)施方案中，該方法另外包括使得式E化合物轉(zhuǎn)化為式F化合物
其中R1、R2和Y如上文所定義，X為鹵素或三氟甲磺酸酯基。
在某些方面，本發(fā)明涉及制備其中X為鹵素的式F化合物的方法，該方法包括 使式E化合物
其中R1、R2和Y如上文所定義， 與鹵化試劑反應(yīng)。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備其中X為三氟甲磺酸酯基的式F化合物的方法，所述方法包括下列步驟(a)使式E化合物甲?；纬杉柞；鶊F(tuán)，(b)在Baeyer-Villiger條件下，使得甲?；鶊F(tuán)轉(zhuǎn)化為羥基基團(tuán)，(c)將形成的羥基基團(tuán)三氟甲磺酰化。
在某些實(shí)施方案中，步驟(c)在叔胺存在下采用三氟甲磺酸酐進(jìn)行。
在某些實(shí)施方案中，式D化合物如下制備首先提供式C’化合物
其中R1、R2、R8和Y如上文所定義，R6為適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)， 然后自C’化合物除去R6保護(hù)基團(tuán)。
在某些方面，本發(fā)明也包括使式F化合物
其中R1、R2、X和Y如上文所定義， 轉(zhuǎn)化為式I化合物
其中R1和R2如上文所定義； R3為6-10元芳基或具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中R3任選被一個或多個Rx基團(tuán)所取代； 每個Rx基團(tuán)獨(dú)立選自鹵素、OH、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基或CN； R4為CN、N3或N(R5)(R5a)；且 R5和R5a均獨(dú)立選自氫、胺保護(hù)基團(tuán)、C1-6烷基、低級鹵代烷基、3-6元環(huán)脂族或烷基環(huán)脂族，或R5和R5a與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)狀胺保護(hù)基團(tuán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-6元飽和的或部分不飽和的環(huán)。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，式D化合物向式E化合物的轉(zhuǎn)化包括下列步驟 (a)自式D化合物除去R8羥基保護(hù)基團(tuán)產(chǎn)生式D-1化合物
其中R1、R2、R8和Y如上文所定義， (b)使式D-1化合物立體定向環(huán)化產(chǎn)生式E化合物
其中R1、R2和Y如上文所定義。
在某些方面，本發(fā)明提供了使得式F化合物
其中R1、R2、X和Y如上文所定義， 轉(zhuǎn)化為式I化合物的方法
其中R1、R2、R3和R4如上文所定義； 其中所述方法包括下列步驟 (a)將式F化合物轉(zhuǎn)化為式G化合物
其中R1、R2、r3和Y如上文所定義； (b)使式G化合物與胺或保護(hù)的胺反應(yīng)產(chǎn)生式I化合物。
另一方面，通過Suzuki偶合反應(yīng)，將式F化合物轉(zhuǎn)化為式G化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及將式F化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物的方法，包括下列步驟 (a)將式F化合物轉(zhuǎn)化為式G化合物
其中R1、R2、R3和Y如上文所定義； (b)使式G化合物與堿金屬疊氮化物(例如疊氮化鈉)反應(yīng)，產(chǎn)生式G-1化合物
其中R1、R2和R3如上文所定義；和 (c)將式G-1化合物還原，產(chǎn)生其中R4為NH2的式I化合物。另一方面，本發(fā)明提供了制備式D化合物的方法
其中R1、R2、R8和Y均如上文所定義； 所述方法包括下列步驟 (a)提供式A化合物
其中R1、R2、R6和X1均如上文所定義； (b)采用手性非外消旋式B化合物處理式A化合物
其中R7為適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)； 形成式C化合物
其中R1、R2、R6和R8如上文所定義，R7為酸不穩(wěn)定羥基保護(hù)基團(tuán)； (c)使式C化合物與鹵化氫反應(yīng)產(chǎn)生式D-1化合物。
在某些實(shí)施方案中，式A化合物向式D化合物的轉(zhuǎn)化包括下列步驟 (a)采用手性非外消旋式B化合物處理式A化合物
其中R7為適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)； 形成式C-1化合物
其中R1、R2和R6如上文所定義，R7為羥基保護(hù)基團(tuán)； (b)將化合物C-1轉(zhuǎn)化為式D化合物。
在某些實(shí)施方案中，化合物A向化合物C-1的轉(zhuǎn)化包括金屬-鹵素交換反應(yīng)，然后形成有機(jī)銅酸鹽。有機(jī)銅酸鹽優(yōu)選與手性非外消旋縮水甘油醚反應(yīng)形成C-1。在某些實(shí)施方案中，金屬-鹵素交換反應(yīng)采用正丁基鋰和異-丙基氯化鎂中的至少一種。在某些實(shí)施方案中，采用CuBrSMe2或CuCN形成有機(jī)銅酸鹽。在其它實(shí)施方案中，手性非外消旋縮水甘油醚為縮水甘油芐基醚。
根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明提供了制備式I化合物的方法
其中R1、R2、R3和R4如上文所定義； 該方法包括下列步驟 (a)提供式D化合物
其中R1和R2如上文所定義，Y為Br，R8為氫或堿不穩(wěn)定羥基保護(hù)基團(tuán)； (b)使式D化合物轉(zhuǎn)化為式F-1化合物
其中R1、R2和X如上文所定義，Z為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)； (c)將式F-1化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物。
在某些實(shí)施方案中，式F-1的Z基團(tuán)為芳基磺?；⑼榛酋；螓u素。
在某些實(shí)施方案中，式D化合物向式F-1化合物的轉(zhuǎn)化包括下列步驟 (a)使式D化合物(其中R8為H或堿不穩(wěn)定羥基保護(hù)基團(tuán))與堿反應(yīng)環(huán)化產(chǎn)生式E-1化合物
其中R1和R2如上文所定義； (b)將式E-1化合物的羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，得到式E-2化合物
其中R1和R2如上文所定義，Z為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)； (c)將式E-2化合物轉(zhuǎn)化為式F-1化合物。
在本發(fā)明的某些方面，式E-2化合物向式F-1化合物的轉(zhuǎn)化包括下列步驟之一 (a)使式E-2化合物甲?；玫郊柞；鶊F(tuán)，通過Baeyer-Villiger方法將甲酰基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為羥基基團(tuán)，在叔胺存在下采用三氟甲磺酸酐將形成的羥基基團(tuán)三氟甲磺?；?，形成其中X為三氟甲磺酸酯基的式F-1化合物，或者 (b)將式E-2化合物與鹵化試劑反應(yīng)，形成其中X為鹵素的式F-1化合物。
在某些實(shí)施方案中，式F-1化合物向式I化合物的轉(zhuǎn)化包括下列步驟 (a)使式F-1化合物轉(zhuǎn)化為式G-1化合物
其中R1、R2、R3和Z如上文所定義；并且 (b)將式G-1化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物。
在某些實(shí)施方案中，通過Suzuki偶合反應(yīng)，將式F-1化合物轉(zhuǎn)化為式G-1化合物。在某些方面，式G-1化合物向式I化合物的轉(zhuǎn)化包括使式G-1化合物與胺反應(yīng)或者與疊氮化鈉反應(yīng)并隨后還原。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式D-1化合物的方法
其中R1、R2、R8和Y如上文所定義， 該方法包括下列步驟 (a)提供式A化合物
其中R1、R2、R6和X1如上文所定義， (b)使式A化合物轉(zhuǎn)化為式C化合物
其中R1、R2、R6、R7和R8如上文所定義， (c)使式C化合物與溴化氫反應(yīng)產(chǎn)生式C’化合物
其中R1、R2、R8和R6如上文所定義，Y為Br，并且 (d)如果式C’的R6基團(tuán)為羥基保護(hù)基團(tuán)，則另外包括除去保護(hù)基團(tuán)產(chǎn)生式D化合物(其中Y為Br)的步驟。
另一方面，本發(fā)明涉及由本發(fā)明的方法得到的產(chǎn)物。
通用合成流程
在上述流程2中，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的任何羥基保護(hù)試劑完成中間體A的R6保護(hù)基團(tuán)的引入。此類試劑包括但不限于碘甲烷或芐基溴化物。在一個實(shí)施方案中，R6為甲基基團(tuán)。如本文中通用定義，X1為鹵素原子。在某些實(shí)施方案中，X1為溴或碘。然后將X1轉(zhuǎn)化為式IV的手性非外消旋衍生物。該轉(zhuǎn)化包括金屬-鹵素交換步驟，采用例如正丁基鋰或異丙基氯化鎂，然后采用例如CuBrSMe2或CuCN形成有機(jī)銅酸鹽。然后將有機(jī)銅酸鹽中間體與下式的手性非外消旋縮水甘油醚反應(yīng)
其中A為被保護(hù)的羥基基團(tuán)和/或離去基團(tuán)，形成IV。優(yōu)選的手性非外消旋縮水甘油醚包括手性非外消旋縮水甘油芐基醚。在其它實(shí)施方案中，縮水甘油芐基醚為(+)-S-對映體。然后，手性非外消旋式IV化合物可以進(jìn)一步反應(yīng)產(chǎn)生溴衍生物2。該反應(yīng)可以采用例如30％溴化氫的乙酸溶液完成，得到中間體2。
流程3
有許多方法可以進(jìn)行采用中間體2為原料的立體定向性環(huán)化反應(yīng)。根據(jù)一個實(shí)施方案，環(huán)化反應(yīng)采用立體定向性脫水反應(yīng)進(jìn)行，例如在Mitsunobu反應(yīng)條件下、在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下進(jìn)行。如上面流程3中所示，中間體2的乙酰氧基可以根據(jù)傳統(tǒng)技術(shù)脫保護(hù)形成化合物3。在某些實(shí)施方案中，該去保護(hù)在酸性條件下完成。環(huán)化反應(yīng)(在某些實(shí)施方案中的Mitsunobu反應(yīng))使得3立體定向的轉(zhuǎn)化為中間體4。然后，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適當(dāng)?shù)姆椒?，例如溴化或碘化，將鹵素或三氟甲磺?；趸鶊F(tuán)(X)引入中間體4，形成其中X為Br或I的化合物5?；蛘撸瑢⒒衔?甲?；?，隨后氧化、水解并用三氟甲磺酸酐處理，產(chǎn)生三氟甲磺酸酯，形成X為三氟甲磺酸酯基的中間體5。
流程4
在上面的流程4中，可以引入芳基或雜芳基R3形成化合物6。通過Suzuki偶合反應(yīng)完成所述引入。采用傳統(tǒng)技術(shù)，中間體6的溴可以被不同的胺取代，產(chǎn)生相應(yīng)的式I的二氫苯并呋喃衍生物。采用傳統(tǒng)技術(shù)，中間體6的溴也可以被疊氮化鈉取代，形成中間體7。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的適當(dāng)?shù)姆椒ㄍ瓿莎B氮化物的還原，形成相應(yīng)的伯胺8。
流程5
溴化物中間體2經(jīng)環(huán)化得到3的反應(yīng)在適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行，在某些實(shí)施方案中，采用無機(jī)堿例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物或碳酸鹽，例如氫氧化鉀或氫氧化鈉或碳酸鉀。該反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。在某些實(shí)施方案中，適當(dāng)?shù)娜軇闃O性溶劑，例如醇溶劑(甲醇或乙醇)。在一個實(shí)施方案中，采用氫氧化鈉的甲醇水溶液進(jìn)行所述環(huán)化反應(yīng)，產(chǎn)生化合物3。式3化合物的羥基基團(tuán)可以轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，例如芳基磺?；?、烷基磺?；螓u素。例如，將化合物3采用任何芳基磺酰氯處理得到中間體9。然后根據(jù)上面流程4制備式I化合物。
流程6
上面的流程6描繪了用于制備本發(fā)明式I或II化合物的另一種方法。如流程6所述，通過Suzuki偶合反應(yīng)，引入R3基團(tuán)形成式J化合物。具體來講，在鈀催化劑存在下，將式H化合物(其中R*為氫或C1-6烷基)采用式R3-OTf或R3Br化合物處理。得到的式J化合物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法鹵化，形成式K化合物，其中X1為鹵素。
根據(jù)本文所述的式A化合物向式G化合物轉(zhuǎn)化的基本相似方法，進(jìn)行式K化合物向式G化合物的轉(zhuǎn)化。這些步驟中的每一步均在本文中詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，根據(jù)本文中所述的方法，采用流程6制備的式G化合物很容易轉(zhuǎn)化為式I化合物。
實(shí)施例 實(shí)施例1 (S)-1-芐基氧基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)丙-2-醇 于-78℃，向化合物4-氟-2-溴苯甲醚(12.6ml、0.1mol)的無水四氫呋喃溶液中加入正-BuLi(2.5M的己烷溶液，39ml，0.1mol)。將得到的混合物于-78℃攪拌數(shù)小時直到原料消耗殆盡。將CuBrSMe2(10.0g，0.05mol)于-78℃加入上述混合物中，在2小時內(nèi)將反應(yīng)溫度緩慢自-78℃增加至-40℃。于-60℃，引入光學(xué)活性的縮水甘油芐基醚(3.71ml，0.025mol)，隨后加入BF3OEt2(0.15ml，1.2mmol)。將反應(yīng)混合物于-60℃至10℃攪拌過夜。真空除去溶劑。經(jīng)30％乙酸乙酯的己烷溶液的色譜純化得到目標(biāo)產(chǎn)物5.0g(70％)，為澄清的油狀物。HRMS ESI m/e 308.1666[M+NH4]+，計(jì)算值m/e 308.1662[M+NH4]+；[α]＝+8.1°(0.89％，MeOH)。
實(shí)施例2 (S)-1-芐基氧基-3-(5-氯代-2-甲氧基-苯基)丙-2-醇 于-78℃，向4-氯代-2-溴苯甲醚(21.5g、0.1mol)的無水四氫呋喃溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，38.8ml，0.1mol)。將得到的混合物于-78℃攪拌數(shù)小時直到原料消耗殆盡。將CuBrSMe2(10.0g，0.05mol)于-78℃一次性加入上述混合物中，在2小時內(nèi)將反應(yīng)溫度緩慢自-78℃增加至-40℃。于-60℃，引入光學(xué)活性的縮水甘油芐基醚(3.71ml，0.025mol)，隨后加入BF3OEt2(0.15ml，1.2mmol)。將反應(yīng)混合物于-60℃至10℃攪拌過夜。真空除去溶劑。經(jīng)30％乙酸乙酯的己烷溶液的色譜純化得到目標(biāo)產(chǎn)物5.1g(％)，為澄清的油狀物。HRMS ESI m/e 307.1096[M+H]+，計(jì)算值307.1101；[α]＝+6.6°(1％，MeOH)。
實(shí)施例3 (S)-1-芐基氧基-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)丙-2-醇 采用2-溴-4-甲基苯甲醚(14.05ml，0.1mol)為原料，根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物6.74g(96％)，澄清的油狀物。HRMS EI m/e286.1565(M)+，計(jì)算值286.1569；[α]＝15.67°(6.7mg/0.7ml，MeOH)。
實(shí)施例4 (S)-1-芐基氧基-3-(2-甲氧基-苯基)丙-2-醇 采用2-溴苯甲醚(12.1ml，0.1mol)為原料，根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物5.4g(82％)，澄清的油狀物。HRMS EI m/e 272.1413(M)+，計(jì)算值272.1412[α]＝+18.07°(c 5.5mg/0.7ml，MeOH)。
實(shí)施例5 (S)-1-芐基氧基-3-(2′，6′-二氯-5-氟-2-甲氧基聯(lián)苯-3-基)丙-2-醇 于0℃，向3-溴-2′，6′-二氯-5-氟-2-甲氧基-聯(lián)苯(2.2g，6.3mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入i-PrMgCl(2.0M的己烷溶液，3.45ml，6.9mmol)。將得到的混合物于0℃攪拌數(shù)小時直到原料消耗殆盡。將CuCN(0.28g，3.1mmol)的THF漿狀液于-30℃一次性加入上述混合物中，將混合物于-30℃攪拌1小時。然后于-30℃加入(+)-(2S)-縮水甘油芐基醚(0.48ml，3.1mmol)。將反應(yīng)混合物于-30℃至10℃攪拌過夜。真空除去溶劑。經(jīng)30％乙酸乙酯的己烷溶液的色譜純化得到目標(biāo)產(chǎn)物1.28g(94％)，為澄清的油狀物。HRMS ESI m/e 435.0946[M-H]-，計(jì)算值435.0930；[α]＝-+2.8°(c5.7mg/0.7ml，DMSO)。
實(shí)施例6 (S)-1-芐基氧基-3-(6′-氯-5，2′-二氟-2-甲氧基聯(lián)苯-3-基)丙-2-醇 采用6′-氯代-5，2′-二氟-2-甲氧基-聯(lián)苯(9.8g，29.3mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例5所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物7.4g(60％)，為澄清的油狀物。MS ESIm/e 419.1[M+H]+。
實(shí)施例7 (S)-乙酸1-溴甲基-2-(5-氟-2-羥基-苯基)-乙基酯 將1-芐基氧基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)丙-2-醇(5.17g、17.8mmol)溶于30％溴化氫的乙酸(40ml)溶液中。將反應(yīng)混合物于70℃加熱過夜。真空除去溶劑。將殘留物溶于二氯甲烷并用氫氧化銨洗滌。真空除去有機(jī)溶劑。經(jīng)30％乙酸乙酯的己烷溶液的色譜純化得到產(chǎn)物3.60g(70％)，為淺棕色油狀物。
C11H12BrFO3的元素分析 理論值C，45.38 H，4.15 實(shí)測值C，45.24 H，4.09 實(shí)施例8 (S)-乙酸1-溴甲基-2-(5-氯-2-羥基-苯基)-乙基酯 采用1-芐基氧基-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)丙-2-醇(5.4g，17.6mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例7所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物3.8g(70％)，為淺棕色油狀物。HRMS EI m/e 305.9647(M)+。
實(shí)施例9 (S)-乙酸1-溴甲基-2-(2-羥基-5-甲基-苯基)-乙基酯 采用1-芐基氧基-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)丙-2-醇(6.7g，23.3mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例7所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物6.24g(93％)，為黃色油狀物。MS EI m/e 286(M)+；[α]＝-2.41°(c 5.8mg/0.7ml，MeOH)。
實(shí)施例10 (S)-乙酸1-溴甲基-2-(2-羥基-苯基)-乙基酯 采用1-芐基氧基-3-(2-甲氧基-苯基)丙-2-醇(5.40g，19.8mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例7所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物3.42g(63％)，為黃色油狀物。[α]＝-12.2°(c1％，MeOH)。
C16H15BrO3的元素分析 理論值C，48.37 H，4.80 實(shí)測值C，48.48 H，4.78 實(shí)施例11 (S)-乙酸3-(2-乙酰氧基-3-溴-丙基)-2′，6′-二氯-5-氟-聯(lián)-2-基酯 采用1-芐基氧基-3-(2′，6′-二氯-5-氟-2-甲氧基聯(lián)苯-3-基)丙-2-醇(1.28g，2.9mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例7所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物(1.12g(80％))，為淺黃色油狀物。HRMS ESI m/e 476.9686[M+H]+，計(jì)算值476.9671；[α]＝+13.2°(c1％，MeOH)。
實(shí)施例12 (S)-乙酸1-溴甲基-2-(6′-氯-5，2′-二氟-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-乙基酯 采用(S)-1-芐基氧基-3-(6′-氯代-5，2′-二氟-2-甲氧基聯(lián)苯-3-基)丙-2-醇(7.4g，17.7mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例7所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物2.72g(37％)，為淺黃色油狀物。MS EI m/e 418M+；[α]＝-7.4°(c1％，MeOH)。
實(shí)施例13 (S)-2-(3-溴-2-羥基-丙基)-4-氟-苯酚 于室溫下，向乙酸1-溴甲基-2-(5-氟-2-羥基-苯基)-乙基酯(3.57g，12.2mmol)的甲醇溶液中加入氯化氫的乙醚液(1.0M，49ml，48.8mmol)。將混合物于室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑。經(jīng)30％乙酸乙酯的色譜純化得到產(chǎn)物2.95g(97％)，為澄清的油狀物。HRMS ESI m/e 246.9761[M-H]+；計(jì)算值246.9755.[α]＝+8.2°(c 0.71％，MeOH)。
實(shí)施例14 (S)-2-(3-溴-2-羥基-丙基)-4-氯-苯酚 采用乙酸1-溴甲基-2-(5-氯-2-羥基-苯基)-乙基酯(2.47g，3.2mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例13所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物1.68g(79％)，為黃色油狀物。[α]＝+9.8°(c1％，MeOH)。HRMS EI m/e 263.956(M)+。
實(shí)施例15 (S)-2-(3-溴-2-羥基-丙基)-4-甲基-苯酚 采用乙酸1-溴甲基-2-(2-羥基-5-甲基-苯基)-乙基酯(6.24g，22mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例13所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物5.0g(94％)，為澄清的油狀物。[α]＝+13.8°(c1％，MeOH)。HRMS ESI m/e 243.0020[M-H]-，計(jì)算值243.0021。
實(shí)施例16 (S)-2-(3-溴-2-羥基-丙基)-苯酚 采用乙酸1-溴甲基-2-(2-羥基-苯基)-乙基酯(3.42g，12.5mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例13所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物2.71g(93％)，為淺黃色油狀物。MS ES m/e 229.0[M-H]-；[α]＝+16.46°(c5.7mg/0.7ml，MeOH)。
實(shí)施例17 (S)-3-(3-溴-2-羥基-丙基)-2′，6′-二氯-5-氟-聯(lián)苯基-2-醇 采用乙酸2-(2-乙酰氧基-2′，6′-二氯-5-氟-聯(lián)苯-3-基)-1-溴甲基-乙基酯(1.6g，33.4mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例13所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物1.48g(100％)，為淺黃色油狀物。HRMS EI m/e 391.9391(M)+，計(jì)算值391.9391；[α]＝-4.76°(c5.0mg/0.7ml，MeOH)。
實(shí)施例18 (S)-3-(3-溴-2-羥基-丙基)-2′-氯-5，6′-二氟聯(lián)苯基-2-醇 采用(S)-乙酸1-溴甲基-2-(6′-氯-5，2′-二氟-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-乙基酯(2.72g，6.5mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例13所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物2.2g(90％)，為淺黃色油狀物。MS EI m/e 376(M)+。
實(shí)施例19 (R)-2-溴甲基-5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃 于室溫下，向2-(3-溴-2-羥基-丙基)-4-氟-苯酚(1.97g，8mmol)的四氫呋喃溶液中加入三苯基膦(5.2g，20mmol)，隨后加入DEAD(3.11ml，20mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時。真空除去溶劑。經(jīng)5％乙酸乙酯的色譜純化得到產(chǎn)物1.40g(76％)，為澄清的油狀物。HRMS ESI m/e228.9661[M-H]-。[α]＝-33.0°(c1％，MeOH)。
實(shí)施例20 (R)-2-溴甲基-5-甲基-2，3-二氫-苯并呋喃 采用2-(3-溴-2-羥基-丙基)-4-甲基-苯酚(5.0g，20mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例19所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物3.04g(70％)，為黃色油狀物。HRMSEI m/e 225.9998(M)+；[α]＝-41.13°(c6.2/0.7ml，MeOH)。
實(shí)施例21 (R)-2-溴甲基-2，3-二氫-苯并呋喃 采用2-(3-溴-2-羥基-丙基)-苯酚(2.71g，12mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例19所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物1.62g(65％)，為黃色油狀物。[α]＝-37°(c1％，MeOH)；HRMS EI m/e 211.9840(M)+，計(jì)算值211.9837。
實(shí)施例22 (R)-2-溴甲基-7-(2，6-二氯-苯基)-5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃 采用3-(3-溴-2-羥基-丙基)-2′，6′，-二氯代-5-氟-聯(lián)苯基-2-醇(1.48g，3.7mmol)為原料，根據(jù)中間體19所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物1.16g(82％)，為澄清的油狀物。HRMS EI m/e 373.9277(M)+，計(jì)算值373.9277；[α]＝-15.75°(c，5.6mg/0.7ml，MeOH)。
實(shí)施例23 (R)-2-溴甲基-7-(2-氯-6-氟-苯基)-5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃 采用(S)-3-(3-溴-2-羥基-丙基)-2′-氯代-5，6′-二氟聯(lián)苯基-2-醇(2.2g，5.8mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例19所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物2.12g(100％)，為澄清的油狀物。MS APPI m/e 358(M)+。
實(shí)施例24 (R)-7-溴-2-溴甲基-5-氟-2，3-二氫苯并呋喃 于室溫下，向2-溴甲基-5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃(3.20g，14mmol)的乙酸溶液中加入溴(2.2ml，42mmol)。將混合物于室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)Na2SO3洗滌并用二氯甲烷萃取。經(jīng)采用5％乙酸乙酯的己烷溶液的色譜純化得到產(chǎn)物3.16g(74％)，為淺黃色油狀物。HRMS EI m/e307.8846(M)+，計(jì)算值307.8848。[α]＝+24.8(c1％，MeOH)。
實(shí)施例25 (R)-2-溴甲基-5-氟-7-鄰-甲苯基-2，3-二氫苯并呋喃 于90℃，向7-溴-2-溴甲基-5-氟-2，3-二氫苯并呋喃(2.57g，8.2mmol)和鄰-甲苯基硼酸(3.4g，24mmol)的二氧六環(huán)-水(4/1)溶液中加入二氯二(三-鄰-甲苯基膦)-鈀(0.33g，0.41mmol)和碳酸鉀(2.86g，21mmol)。將混合物于90℃加熱3小時。經(jīng)硅藻土墊過濾混合物并真空濃縮。采用10-30％乙酸乙酯的己烷溶液的色譜純化，得到產(chǎn)物2.54g(95％)，為澄清的油狀物。HRMSEI m/e 320.0224(M)+；[α]＝+35.00°(c1％，MeOH)。
實(shí)施例26 (R)-2-溴甲基-7-(2-氯-苯基)-5-氟-2，3-二氫苯并呋喃 采用7-溴-2-溴甲基-5-氟-2，3-二氫苯并呋喃(0.5g，1.6mmol)和2-氯代苯硼酸(0.76g，4.8mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例25所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物0.55g(99％)，為澄清的油狀物。HRMS EI M+339.9657；[α]＝+29.6°(c5.7mg/0.7ml，MeOH)。
實(shí)施例27 (R)-2-溴甲基-7-(2-甲基-5-氯-苯基)-5-氟-2，3-二氫苯并呋喃 采用7-溴-2-溴甲基-5-氟-2，3-二氫苯并呋喃(0.40g，1.3mmol)和5-氯-鄰-甲苯硼酸(0.88g，5.2mmol)為原料，根據(jù)中間體25所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物0.41g(90％)，為澄清的油狀物。HRMS EI M+353.9829；[α]＝+47.38°(c6.5mg/0.7ml，MeOH)。
實(shí)施例28 (R)-2-溴甲基-7-(2-甲基-4-氯-苯基)-5-氟-2，3-二氫苯并呋喃 采用7-溴-2-溴甲基-5-氟-2，3-二氫苯并呋喃(0.42g，1.3mmol)和4-氯代-鄰-甲苯硼酸(0.88g，5.2mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例25所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物0.43g(95％)，為澄清的油狀物。HRMS EI M+353.9825，計(jì)算值353.9825；[α]＝39.14°(c4.9mg/0.7ml，MeOH)。
實(shí)施例29 (R)-2-疊氮基甲基-7-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-氟-2，3-二氫苯并呋喃 向2-溴甲基-7-(2-甲基-4-氯-苯基)-5-氟-2，3-二氫苯并呋喃(0.4g，1.1mmol)的DMF加入疊氮化鈉(0.33g，6.6mmol)。將混合物于90℃加熱過夜。反應(yīng)用水淬滅。將混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空除去有機(jī)溶劑。經(jīng)10％乙酸乙酯的己烷溶液的色譜純化得到產(chǎn)物0.30g(85％)，為澄清的油狀物。HRMS EI m/e 317.0719(M)+，計(jì)算值317.0718；[α]＝+16.76°(c6.1mg/0.7ml，MeOH)。
實(shí)施例30 (R)-2-疊氮基甲基-7-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-氟-2，3-二氫苯并呋喃 采用2-溴甲基-7-(2-甲基-5-氯-苯基)-5-氟-2，3-二氫苯并呋喃(0.41g，1.2mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例29所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物0.31g(85％)，為澄清的油狀物。HRMS EI m/e 317.0734(M)+，計(jì)算值317.0733；[α]＝+3.12°(c5.4mg/0.7ml，MeOH)。
實(shí)施例31 (R)-2-疊氮基甲基-7-(2-氯-6-氟-苯基)-5-氟-2，3-二氫苯并呋喃 采用(R)-2-溴甲基-7-(2-氯-6-氟-苯基)-5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃(2.2g，5.8mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例29所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物1.42g(75％)，為澄清的油狀物。MS EI m/e 321(M)+；[α]＝+40.0°(1％的MeOH溶液)。
實(shí)施例32 (R)-(5-氟-7-鄰-甲苯基-2，3-二氫-苯并呋喃-2-基甲基)甲基-胺 向2-溴甲基-5-氟-7-鄰-甲苯基-2，3-二氫苯并呋喃(2.54g，7.9mmol)的DMSO溶液中加入甲基胺(2.0M的THF溶液，79mmol))。將混合物于50℃加熱10小時。將混合物采用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用水洗滌。真空除去溶劑。將油狀物溶于乙酸乙酯，并采用過量的醚制鹽酸將其制成其鹽酸鹽，得到白色固體mp.145-147℃。[α]＝+16.42°(c 5.2mg/0.7ml，MeOH). C17H18FNO·HCl的元素分析 理論值C，66.34 H，6.22 N，4.55 實(shí)測值C，66.22 H，6.20 N，4.38 實(shí)施例33 (R)-[7-(2-氯-苯基)-(5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-2-基甲基)甲基-胺 采用2-溴甲基-7-(2-氯-苯基)-5-氟-2，3-二氫苯并呋喃(0.55g，1.6mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例32所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物0.36g(77％)，為澄清的油狀物。將該油狀物溶于乙酸乙酯，并采用過量的醚制鹽酸將其制成其鹽酸鹽，得到白色泡沫狀物，[α]＝+11.57°(c5.2mg/0.7ml，MeOH)。
C16H15ClFNO·1HCl·1H2O的元素分析 理論值C，55.51 H，5.24 N，4.05 實(shí)測值C，56.86 H，5.27 N，3.91 實(shí)施例34 (R)-[7-(2，6-二氯-苯基)-5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-2-基甲基]乙基-胺 采用2-溴甲基-7-(2，6-二氯-苯基)-5-氟-2，3-二氫苯并呋喃(0.42g，1.1mmol)和乙基胺(2.0M的THF溶液，5.6ml，11mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例32所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物0.28g(74％)，為澄清的油狀物。將該油狀物溶于乙酸乙酯，并采用過量的醚制鹽酸將其制成其鹽酸鹽，得到白色泡沫狀物。MS ES[M+H]+340.1；[α]＝-7.12°(c5.5mg/0.7ml，MeOH)。
C17H16Cl2FNO·1HCl·1H2O的元素分析 理論值C，51.73 H，4.85 N，3.55 實(shí)測值C，51.85 H，4.88 N，3.50 實(shí)施例35 (R)-[7-(2，6-二氯-苯基)-5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-2-基甲基]-二甲基-胺 采用2-溴甲基-7-(2，6-二氯-苯基)-5-氟-2，3-二氫苯并呋喃(0.41g，1.1mmol)和N，N-二甲基胺(2.0M的THF溶液，5.4ml，11mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例32所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物0.29g(80％)，為澄清的油狀物。將該油狀物溶于乙酸乙酯，并采用過量的醚制鹽酸將其制成其鹽酸鹽，得到白色固體mp.156-158℃；[α]＝-21.04°(c5.4mg/0.7ml)。
C17H16Cl2FNO·1HCl的元素分析 理論值C，54.21 H，4.55 N，3.72 實(shí)測值C，53.98 H，4.62 N，3.56 實(shí)施例36 (R)-C-[7-(5-氯-2-甲基苯基)-5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-2-基]-甲基胺 向2-疊氮基甲基-7-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃(0.40g，1.2mmol)的四氫呋喃溶液中加入聚合物負(fù)載的三苯膦(～3mmol/g，3.6mmol)和水。將混合物于室溫下攪拌24小時，經(jīng)硅藻土墊過濾。真空除去溶劑形成澄清的油狀物。將該油狀物溶于乙酸乙酯，并采用過量的醚制鹽酸將其制成其鹽酸鹽，得到白色固體mp.148-150℃；[α]＝+1.45°(c5.8mg/0.7ml，MeOH)。
C16H15ClFNO·1HCl的元素分析 理論值C，58.55 H，4.91 N，4.27 實(shí)測值C，58.55 H，4.78 N，3.88 實(shí)施例37 (R)-C-[7-(4-氯-2-甲基苯基)-5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-2-基]-甲基胺 采用2-疊氮基甲基-7-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-氟-2，3-二氫苯并-呋喃(0.40g，1.2mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例36所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物0.29g(80％)，為澄清的油狀物。將該油狀物溶于乙酸乙酯，并采用過量的醚制鹽酸將其制成其鹽酸鹽，得到白色固體mp.183-185℃；[α]＝+7.22°(c 6.4mg/0.7ml，MeOH)。
C16H15ClFNO·1HCl的元素分析 理論值C，58.55 H，4.91 N，4.27 實(shí)測值C，58.55 H，4.87 N，4.52 實(shí)施例38 (R)-C-[7-(2-氯-6-氟-苯基)-5-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-2-基]-甲基胺 采用(R)-2-疊氮基甲基-7-(2-氯-6-氟-苯基)-5-氟-2，3-二氫苯并呋喃(1.42g，4.4mmol)為原料，根據(jù)實(shí)施例36所述的方法，得到目標(biāo)產(chǎn)物1.10g(90％)，為澄清的油狀物。將該油狀物溶于乙酸乙酯，并采用過量的醚制鹽酸將其制成其鹽酸鹽，得到白色固體mp.197-200℃。
C15H12ClF2NO·1HCl的元素分析 理論值C，54.24 H，3.95 N，4.22 實(shí)測值C，54.08 H，3.83 N，3.78 實(shí)施例39 ((2R)-7-(4-氯-2-甲基苯基)-6-氟-2，3-二氫苯并呋喃-2-基)甲基胺
本文中引用的所有專利、公開出版物及其它文獻(xiàn)均以其全部內(nèi)容引入作為參考。
權(quán)利要求
1.制備式E化合物的方法
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以在單一碳原子上任選被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；且
Y為Br、Cl或I，
該方法包括下列步驟
(a)提供手性非外消旋式D化合物
其中
Y為Br、Cl或I；且
R8為氫或適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)，和
(b)將所述式D化合物環(huán)化形成式E化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)化步驟在Mitsunobu反應(yīng)條件下完成。
3.權(quán)利要求1的方法，該方法還包括將式E化合物轉(zhuǎn)化為式F化合物的步驟
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以在單一碳原子上任選被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；
Y為Br、Cl或I；且
X為鹵素或三氟甲磺酸酯基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中式E化合物向式F化合物轉(zhuǎn)化的步驟包括
(a)使式E化合物甲?；?，形成甲?；鶊F(tuán)，
(b)通過Baeyer-Villiger反應(yīng)，將甲?；鶊F(tuán)轉(zhuǎn)化為羥基基團(tuán)，且
(c)將形成的羥基基團(tuán)三氟甲磺?；?。
5.權(quán)利要求1的方法，其中式D化合物的制備步驟如下
首先提供式C＇化合物
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以在單一碳原子上任選3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；
Y為Br、Cl或I；
R6為適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)；且R8為氫或適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)，
然后自式C’化合物除去R6保護(hù)基團(tuán)，產(chǎn)生式D化合物。
6.權(quán)利要求3的方法，該方法還包括將式F化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以在單一碳原子上任選被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；
R3為氫、6-10元芳基或具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中R3任選被一個或多個Rx基團(tuán)所取代；
每個Rx基團(tuán)獨(dú)立選自鹵素、OH、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基或CN；
R4為CN、N3或N(R5)(R5a)；且
R5和R5a均獨(dú)立選自氫、胺保護(hù)基團(tuán)、C1-6烷基、低級鹵代烷基、3-6元環(huán)脂族或烷基環(huán)脂族，或R5和R5a與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)狀胺保護(hù)基團(tuán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-6元飽和的或部分不飽和的環(huán)。
7.權(quán)利要求1的方法，其中式D化合物向式E化合物的轉(zhuǎn)化包括下列步驟
(a)自式D化合物除去R8羥基保護(hù)基團(tuán)，產(chǎn)生式D-1化合物
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族任選在單一碳原子上被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；且
Y為Br、Cl或I；
(b)將式D-1化合物環(huán)化，產(chǎn)生式E化合物
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以任選在單一碳原子上被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；
且Y為Br、Cl或I。
8.權(quán)利要求6的方法，其中式F化合物向式I化合物的轉(zhuǎn)化包括下列步驟
(a)將式F化合物轉(zhuǎn)化為式G化合物
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以任選在單一碳原子上被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；
R3為氫、6-10元芳基或具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中R3任選被一個或多個Rx基團(tuán)所取代；
每一個Rx基團(tuán)獨(dú)立選自鹵素、OH、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基或CN；且
Y為Br、Cl或I；和
(b)使式G化合物與胺或保護(hù)的胺反應(yīng)，產(chǎn)生式I化合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中步驟(a)通過Suzuki反應(yīng)完成。
10.權(quán)利要求6的方法，其中式F化合物向式I化合物的轉(zhuǎn)化包括下列步驟
(a)將式F化合物轉(zhuǎn)化為式G化合物
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族任選在單一碳原子上被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；
R3為氫、6-10元芳基或具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中R3任選被一個或多個Rx基團(tuán)所取代；
每個Rx基團(tuán)獨(dú)立選自鹵素、OH、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基或CN；且
Y為Br、Cl或I，
(b)使式G化合物堿金屬疊氮化物反應(yīng)，產(chǎn)生式G-1化合物
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以任選在單一碳原子上被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；且
R3為氫、6-10元芳基或具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中R3任選被一個或多個Rx基團(tuán)所取代；
每一個Rx獨(dú)立選自鹵素、OH、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基或CN；
(c)將式G-1化合物還原，產(chǎn)生其中R4為NH2的式I化合物。
11.權(quán)利要求1的方法，其中提供式D化合物的方法包括下列步驟
(a)提供式A化合物
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以任選在單一碳原子上被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；
R6為適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)；且
X1為鹵素，
(b)將式A化合物采用手性非外消旋式B化合物處理
其中R7為適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)；
形成式C化合物
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以任選在單一碳原子上被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；
R6為適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)；
R7為酸不穩(wěn)定羥基保護(hù)基團(tuán)；且
R8為氫或羥基保護(hù)基團(tuán)，
(c)使式C化合物與鹵化氫反應(yīng)，產(chǎn)生式D化合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中式A化合物向式D化合物的轉(zhuǎn)化包括下列步驟
(a)將式A化合物采用手性非外消旋式B化合物處理
其中R7為適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)；
形成式C-1化合物
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以任選在單一碳原子上被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；
R6為適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)；且
R7為羥基保護(hù)基團(tuán)；
(b)將化合物C-1轉(zhuǎn)化為式D化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中化合物A向化合物C-1的轉(zhuǎn)化包括金屬-鹵素交換反應(yīng)及隨后形成有機(jī)銅酸鹽的反應(yīng)。
14.權(quán)利要求13的方法，其中金屬-鹵素交換反應(yīng)采用正丁基鋰或異-丙基氯化鎂中的至少一種進(jìn)行。
15.權(quán)利要求14的方法，其中有機(jī)銅酸鹽采用CuBrSMe2或CuCN形成。
16.制備式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以任選在單一碳原子上被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；
R3為氫、6-10元芳基或具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中R3任選被一個或多個Rx基團(tuán)所取代；
每個Rx基團(tuán)獨(dú)立選自鹵素、OH、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基或CN；
R4為CN、N3或N(R5)(R5a)；且
R5和R5a獨(dú)立為氫、胺保護(hù)基團(tuán)、C1-6烷基、低級鹵代烷基、3-6元環(huán)脂族或烷基環(huán)脂族，或者R5和R5a與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)狀胺保護(hù)基團(tuán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-6元飽和的或部分不飽和的環(huán)，
所述方法包括下列步驟
(a)提供式D化合物
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以任選在單一碳原子上被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；
Y為Br、Cl或I；且
R8為氫或堿不穩(wěn)定羥基保護(hù)基團(tuán)，
(b)將式D化合物轉(zhuǎn)化為式F-1化合物
其中R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以任選在單一碳原子上被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；
X為鹵素或三氟甲磺酸酯基；且
Z為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，
(c)將式F-1化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中式D化合物向式F-1化合物的轉(zhuǎn)化包括下列步驟
(a)通過與堿反應(yīng)將式D化合物環(huán)化，產(chǎn)生式E-1化合物
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以任選在單一碳原子上被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；
(b)將式E-1化合物的羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，得到式E-2化合物
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以任選在單一碳原子上被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；且
Z為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)；
(c)將式E-2化合物轉(zhuǎn)化為式F-1化合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中式E-2化合物向式F-1化合物的轉(zhuǎn)化包括下列步驟
(a)使式E-2化合物甲酰化，形成甲?；鶊F(tuán)，通過Baeyer-Villiger方法將甲?；鶊F(tuán)轉(zhuǎn)化為羥基基團(tuán)，在叔胺存在下采用三氟甲磺酸酐將形成的羥基基團(tuán)三氟甲磺?；纬善渲蠿為三氟甲磺酸酯基的式F-1化合物，或者
(b)使式E-2化合物與鹵化試劑反應(yīng)，形成其中X為鹵素的式F-1化合物。
19.權(quán)利要求16的方法，其中式F-1化合物向式I化合物的轉(zhuǎn)化包括下列步驟
(a)將式F-1化合物轉(zhuǎn)化為式G-I化合物
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以任選在單一碳原子上被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；
R3為氫、6-10元芳基或具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中R3任選被一個或多個Rx基團(tuán)所取代；
每個Rx基團(tuán)獨(dú)立選自鹵素、OH、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基或CN；且
Z為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)；
(b)將式G-1化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中式F-1化合物向式G-1化合物的轉(zhuǎn)化包括Suzuki反應(yīng)。
21.權(quán)利要求19的方法，其中式G-1化合物向式I化合物的轉(zhuǎn)化包括使式G-1化合物與胺或堿金屬疊氮化物反應(yīng)并隨后還原。
22.制備式D-1化合物的方法
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以任選在單一碳原子上被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；且
Y為Br、Cl或I；
該方法包括下列步驟
(a)提供式A化合物
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以任選在單一碳原子上被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；
R6為適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)；且
X1為鹵素，
(b)將式A化合物轉(zhuǎn)化為式C化合物
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基，其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以任選在單一碳原子上被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；
R6為適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)；
R7為羥基保護(hù)基團(tuán)；且
R8為氫或羥基保護(hù)基團(tuán)，
(c)使式C化合物與溴化氫反應(yīng)，產(chǎn)生式C’化合物
其中
R1和R2均獨(dú)立為氫、氯、氟、CN、-OH、C1-8烷基、C1-6全氟烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷氧基、6-10元芳基、6-10元芳氧基、具有1-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、C2-8鏈烯基、C1-6烷基磺酰胺基、在每個烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基、C3-8環(huán)脂族或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)烷基；或者當(dāng)其彼此相鄰時，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀基團(tuán)3-8個碳原子的單環(huán)環(huán)脂族、5-10個碳原子的橋連環(huán)脂族、具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)脂族、6-10元芳基或具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、其中單環(huán)環(huán)脂族或雜環(huán)脂族可以任選在單一碳原子上被3-5元環(huán)烷基環(huán)或具有1-2個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-5元雜環(huán)烷基環(huán)所取代，形成螺環(huán)基團(tuán)；
Y為Br、Cl或I；
R6為適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)；且
R8為氫或適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)，并且
(d)如果式C’的R6基團(tuán)為羥基保護(hù)基團(tuán)，則另外包括除去保護(hù)基團(tuán)從而得到其中Y為Br的式D化合物的步驟。
23.式E、F或G化合物
其中R1、R2和Y如權(quán)利要求1中所定義，X為鹵素或三氟甲磺酸酯基，R3如權(quán)利要求6中所定義。
24.制備式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
其中
R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求16中所定義，它包括使權(quán)利要求23中所要求保護(hù)的式G化合物與式HR4化合物或其鹽反應(yīng)，如果需要，處理得到的產(chǎn)物，將保護(hù)的氨基基團(tuán)R4轉(zhuǎn)化為氨基基團(tuán)，或者將得到的其中R4為N3的產(chǎn)物還原形成氨基基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備苯并呋喃衍生物的方法。在某些情況下，這些化合物為式I化合物，其中R1、R2、R3和R4每一個均如本文所定義。
文檔編號A61K31/343GK101107238SQ200580042978
公開日2008年1月16日 申請日期2005年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月21日
發(fā)明者D·周, G·P·斯塔克, A·V·貢恰洛夫 申請人:惠氏公司