將硝基衍生物還原成胺的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及基于使用三氯硅烷和有機(jī)堿將硝基基團(tuán)還原成氨基衍生物的方法，其 通常用于合成醫(yī)藥和農(nóng)產(chǎn)品工業(yè)以及精細(xì)化學(xué)中感興趣的各類化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 硝基衍生物是有機(jī)合成中的重要起始產(chǎn)品，其中，它們一般用作氨基衍生物的前 體。許多芳香族硝基衍生物是可購得的或容易通過硝化合適的芳香族前體而獲得。脂肪族 硝基衍生物容易通過Michael或Henry反應(yīng)獲得。
[0003] 所述將硝基衍生物還原成胺典型地是通過催化氫化（Chem. Rev. 1996, 96, 2035-2052)或通過各種其他方法實現(xiàn)的，比如催化劑存在下的硼氫化鈉 (Catal. Lett. 2008, 123, 264-268)，或用合適的催化劑激活的肼（Adv. Synth. Catal. 2007)， 金屬比如鋅或錫（Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7783-7787.C)，以及使用碘化釤的方法 (J. Org. Chem. 2001，66, 919-924)以及鉬和鈀的絡(luò)合物（Org. Lett. 2005, 7, 5087-5090)等 等。
[0004] 已知的催化系統(tǒng)存在各種問題。例如，對于有機(jī)金屬催化劑，通常必須使用貴金 屬，所以它們主要涉及成本問題；而且，也必須考慮產(chǎn)品被金屬物質(zhì)污染的任何問題以及清 理和適當(dāng)?shù)奶幚韽U水的問題，因為它們代表了使用這些催化系統(tǒng)的嚴(yán)重障礙，例如，制備感 興趣的潛在醫(yī)藥有機(jī)化合物。另外，應(yīng)當(dāng)牢記，幾乎所有的催化系統(tǒng)均涉及氫化作用作為還 原方法，從而需要特定的裝置。
[0005] 可選的方法基于使用錫鹽，其毒性明顯地涉及與廢水處理方法和潛在地污染反應(yīng) 產(chǎn)物相關(guān)的嚴(yán)重問題。
[0006] 對于已知的催化劑，它們的合成通常不是直接進(jìn)行的而是需要可能包括許多步驟 的合成順序，其意味著這些分子既不便宜也不容易獲得。
[0007] 無論如何，所有現(xiàn)有的方法存在缺少一般的應(yīng)用性和對底物中存在的官能團(tuán)的化 學(xué)選擇性問題。
[0008] 從而，對確定將硝基衍生物還原成胺的新方法產(chǎn)生了極大的興趣，尤其是開發(fā) 新的站得住腳的方法（U. Sharma, P. K. Verma, N. K. V. Kumar, M. Bala, B. Singh, Chem. Eur. J. 2011，17, 5903)，其也是經(jīng)濟(jì)的；在該背景下，關(guān)注點主要集中在以無毒的試劑、低環(huán)境影 響和沒有金屬的還原方法來替代氫化作用，公司尤其鐘情于合成有機(jī)分子，所述有機(jī)分子 包括絡(luò)合有機(jī)分子且可能是手性或非手性的，但是特征在于存在多個官能團(tuán)，其處理肯定 需要使用高度化學(xué)選擇性方法。
[0009] 甲硅烷基氫化物（硅烷）是具有低毒性和有限成本的化合物，其包含硅-氫 鍵。硅烷衍生物已經(jīng)用于在以不完全方式進(jìn)行的反應(yīng)中以低產(chǎn)率還原芳硝基化合物（Zh. Obshch. Khim, 1972, 42, 176-180 ;Dokl. Akad. Nauk.，1970, 195, 352-355)。已將三乙基硅烷 與Wilkinson催化劑（RhCl(PPh3)3)結(jié)合后用于將芳香族硝基衍生物還原成苯胺^丫]!!：]!. Comm. 1996, 26, 973-980)，而且通過將三乙基硅烷添加至鈀碳原位產(chǎn)生分子氫而使得硝基 基團(tuán)在中性條件下還原（J. Org. Chem.，2007, 72, 6599-6601)。用三乙基硅烷將脂肪族硝基 衍生物在Pd (0Ac)2存在下還原成相應(yīng)的羥胺（Org. Lett.，2005, 7, 5087-5090)。
[0010] 三氯硅烷是非常低成本的試劑，其廣泛用作其他底物的還原劑（M.Benaglia，S. Guizzetti, L. Pignataro, Coord. Chem. Rev. 2008, 252, 492)。文獻(xiàn)中已經(jīng)描述在路易斯喊存 在下使用該試劑作為將碳-氮雙鍵，例如亞胺的和酮亞胺，還原成相應(yīng)的氨基化合物的試 劑（S. Guizzetti, M. Benaglia, Eur. J. Org. Chem. 2010, 5529-5541)。使用三氯硅烷還原硝基 衍生物是未知的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的是一種將脂肪族、脂環(huán)族、芳香族或雜芳族化合物的硝基基團(tuán)還原 成胺的方法，其中，所述化合物在合適的添加劑、典型地為堿存在下與三氯硅烷反應(yīng)。
[0012] 該方法極具化學(xué)選擇性，因為其還原硝基基團(tuán)時不與分子中存在的其他官能團(tuán)反 應(yīng)，包括那些可被攻擊的官能團(tuán)，例如，通過氫化方法。
[0013] 本發(fā)明的方法不涉及還原產(chǎn)物被金屬污染的問題。此外，在反應(yīng)結(jié)束后，可將用完 的試劑排入水性廢水并轉(zhuǎn)化成完全無毒的衍生物。
【具體實施方式】
[0014] 為了本發(fā)明的目的，術(shù)語"脂肪族化合物"的意思是包含直鏈或支鏈碳鏈的有機(jī)化 合物，其中，可存在碳-碳單鍵（烷烴）、碳-碳雙鍵（烯烴）或碳-碳三鍵（炔烴）。
[0015] 術(shù)語"脂環(huán)族化合物"的意思是如上定義的有機(jī)脂肪族化合物，其中，碳鏈形成非 芳香族環(huán)。
[0016] 術(shù)語"芳香族化合物"的意思是具有一個或多個帶有芳香族結(jié)構(gòu)的碳環(huán)的有機(jī)化 合物。芳香族化合物可以是單環(huán)或多環(huán)。芳香族化合物的例子是苯、萘、蒽和菲。
[0017] 術(shù)語"雜芳族化合物"的意思是如上定義的芳香族有機(jī)化合物，其中，芳香環(huán)的一 個或多個碳被氧、硫或氮原子取代。雜芳族化合物的例子是吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、三嗪、呋 喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、售..唑、異挫、三唑、四唑、喹啉、異喹啉、吲哚、 苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、吲唑、苯并咪唑、咔唑、1，2, 4-噻二唑等。
[0018] 本發(fā)明的方法使用的三氯硅烷與硝基基團(tuán)的摩爾比的范圍是1至5,優(yōu)選為3. 5。
[0019] 反應(yīng)是在有機(jī)堿存在下進(jìn)行的，所述有機(jī)堿典型地是有機(jī)仲胺和叔胺，比如三乙 胺（TEA)、N，N-二乙基異丙胺、N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)、二乙胺、三丙胺和三辛胺。典型 地使用的堿與硝基基團(tuán)的摩爾比的范圍是1至10,優(yōu)選為3至5。二異丙基乙胺優(yōu)選地用 于還原脂肪族硝基衍生物，而三乙胺或二異丙基乙胺優(yōu)選地用于還原芳香族或雜芳族硝基 衍生物。
[0020] 該方法通常在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑可以是氯化的、芳香族的或極 性的、或其混合物，優(yōu)選為二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙腈、甲苯、苯、氯苯和四氫呋喃。優(yōu)選為乙 腈。
[0021] 反應(yīng)在_50°C至35°C、優(yōu)選地0°C至15°C溫度下實現(xiàn)，并且通常在2至48小時的 時間內(nèi)完成，典型地為15小時。
[0022] 本發(fā)明的方法以高產(chǎn)率提供非手性和手性氨基化合物。該方法具有高的化學(xué)選擇 性，其使得即使在許多其他潛在可還原的官能團(tuán)存在下也能夠還原硝基基團(tuán)，然而其他潛 在可還原的官能團(tuán)卻未被改變。因此，在本發(fā)明的一種實施方式中，經(jīng)歷還原成胺的硝基衍 生物也包含至少一種選自由下述官能團(tuán)組成的組中的官能團(tuán)：碳-碳雙鍵或三鍵；羰基基 團(tuán)，優(yōu)選為乙酰基或甲?；?；鹵素；C1-C4羥烷基，優(yōu)選為羥甲基；烯丙基醚；C7-C18芳基烷 基醚，優(yōu)選為芐基醚；C1-C4酰氨基，優(yōu)選為乙酰氨基；腈；羧基；選自C1-C4烷基酯、C6-C14 芳基酯或C7-C18芳基烷基酯的羧基或硫代羧基酯，優(yōu)選為芐基酯；或硝基衍生物可包含另 一個沒必要還原成胺的硝基基團(tuán)，這取決于反應(yīng)條件。
[0023] 本發(fā)明的方法可用作多步驟方法中的一個步驟，其中，獲得的氨基衍生物用于隨 后的合成轉(zhuǎn)化，任選地沒有被分離。
[0024] 本發(fā)明的方法在非常經(jīng)濟(jì)的反應(yīng)條件下實現(xiàn)。不像大部分有機(jī)金屬體系，幾乎總 是需要更嚴(yán)苛的條件和加熱反應(yīng)混合物，本發(fā)明的方法的溫和反應(yīng)條件和操作上的極其簡 易性使得其對工業(yè)使用有吸引力。
[0025] 反應(yīng)混合物的加工也涉及用水溶液簡單沖洗，所述水溶液溶解還原劑和由其形成 的產(chǎn)物，在有機(jī)相中留下基本上已經(jīng)是純的氨基衍生物，通常不需要進(jìn)一步的純化。
[0026] 最后，本發(fā)明的方法的進(jìn)一步優(yōu)勢是三氯硅烷和其反應(yīng)產(chǎn)物的無毒性。
[0027] 現(xiàn)通過下述實施例闡釋本發(fā)明。
[0028] 實施例1-還原脂肪族硝基衍生物的一般過程
【主權(quán)項】
1. 一種將脂肪族、脂環(huán)族、芳香族或雜芳族化合物中存在的硝基基團(tuán)還原成胺的方法， 其中，所述化合物在堿存在下與三氯硅烷反應(yīng)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所使用的三氯硅烷與硝基基團(tuán)的摩爾比的范圍 是1至5。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述三氯硅烷與硝基基團(tuán)的摩爾比是3. 5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述堿是有機(jī)堿，其選自由仲胺或叔胺組成的 組。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述有機(jī)堿是三乙胺或二異丙基乙胺。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所使用的堿與硝基基團(tuán)的摩爾比的范圍是1至 10。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述堿與硝基基團(tuán)的摩爾比是5。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7所述的方法，其中，所述硝基基團(tuán)存在于芳香族或雜芳族化合物 中，并且所述堿是三乙胺或二異丙基乙胺。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-7所述的方法，其中，所述硝基基團(tuán)存在于脂肪族或脂環(huán)族化合物 中，并且所述堿是三乙胺或二異丙基乙胺。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-7所述的方法，其中，所述硝基基團(tuán)存在于烯烴中。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10所述的方法，其中，所述硝基基團(tuán)存在于化合物中，所述化合物 包含至少一種選自由下述官能團(tuán)組成的組中的官能團(tuán)：碳-碳雙鍵或三鍵；羰基基團(tuán)；鹵 素；C1-C4羥烷基；烯丙基醚；C7-C18芳基烷基醚；C1-C4酰氨基；腈；羧基；選自由C1-C4烷 基酯、C6-C14芳基酯或C7-C18芳基烷基酯組成的組中的羧酸酯或硫代羧酸酯。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述官能團(tuán)選自由乙?；?、甲?；⒘u甲基、芐 基醚、乙酰氨基、芐基酯組成的組。
13. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的方法，其中，在將所述硝基基團(tuán)還原成胺結(jié)束 后，所述化合物未被分離。
【專利摘要】本發(fā)明所公開的是一種基于使用三氯硅烷和有機(jī)堿將硝基基團(tuán)還原成氨基衍生物的新方法，其從化學(xué)角度是有效的并且具有廣泛的普遍適用性。
【IPC分類】C07C213-02, C07C221-00, C07C209-36, C07C227-04, C07C231-12, C07C209-34, C07B43-04
【公開號】CN104822642
【申請?zhí)枴緾N201380056114
【發(fā)明人】莫里茲歐·貝納利亞, 馬定娜·邦西尼奧雷
【申請人】德克塞勒化學(xué)有限公司
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2013年9月5日
【公告號】CA2884114A1, EP2892862A1, US20150232412, WO2014037444A1