專利名稱：一種替莫唑胺凍干制劑的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域。尤其涉及到一種制備穩(wěn)定的替莫唑胺凍干制劑的方法。
背景技術：
替莫唑胺(temozolomide)是一種屬于燒化劑類的抗腫瘤藥物,用于治療惡性神經膠質瘤及惡性黑色瘤、其他的腦瘤，如肺癌、乳腺癌、睪丸癌、結腸癌和直腸癌等。替莫唑胺的化學名為3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑[5，l_d]并1，2，3，5_四 嗪-8-甲酰胺，CAS號為85622-93-1，分子式為C6H6N6O2,分子量為194. 15，化學結構式為
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O替莫唑胺在水中微溶，溶解度大約為3. lmg/ml，在甲醇中極微溶解，在乙醇中幾乎不溶，在醋酸中微溶，在二甲亞砜中略溶。替莫唑胺的水溶液穩(wěn)定性較差，pH大于5的情況下快速降解。替莫唑胺的這些特點使制備替莫唑胺注射劑具有較大的難度。因此將替莫唑胺制成凍干粉制劑可以增加替莫唑胺的穩(wěn)定性。目前公開的文獻報道對替莫唑胺注射制劑的研究主要有以下幾個方面美國專利US6251886中，患者以微粒化的懸浮液的形式服用替莫唑胺，但是這種制劑容易導致血管堵塞。中國專利CN03804363中公開了一種替莫唑胺凍干粉針劑，其中使用了增溶劑，增溶劑包括脲、L-蘇氨酸、L-組氨酸、L-天冬氨酸、L-絲氨酸、L-谷氨酰胺或它們的混合物；其采用的溶劑體系為水、生理鹽水、5%的右旋糖溶液和他們的混合物。中國專利CN101869551中公開了一種替莫唑胺凍干制劑，使用的增溶劑包括L-丙氨酸、L-丙氨酸鹽酸鹽、L-亮氨酸、L-亮氨酸鹽酸鹽、L-甲硫氨酸或L-甲硫氨酸鹽酸鹽；其采用的溶劑體系為注射用水。中國專利CN100588399C中公開了一種替莫唑胺凍干粉制劑，該專利中沒有使用增溶劑，凍干支撐劑選用氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、木糖醇等；其采用的溶劑體系為注射用水。中國專利CN101984968中公開了一種替莫唑胺凍干粉針劑，其中使用的增溶劑包括硫脲、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-天冬氨酸、L-胱氨酸、L-半胱氨酸、L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-精氨酸、L-酪氨酸、L-苯丙氨酸；其采用的溶劑體系為水、生理鹽水、5%的右旋糖溶液和他們的混合物。上述專利中提到的替莫唑胺凍干粉制劑在溶液配制過程中容易造成替莫唑胺降解，操作時間長、含量不穩(wěn)定等缺點。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種制備質量穩(wěn)定的替莫唑胺凍干粉制劑的方法。本發(fā)明所要解決的技術問題可以通過以下技術方案來實現(xiàn)一種制備替莫唑胺凍干粉制劑的方法，其特征在于將替莫唑胺或其藥學上上可接受的鹽、填充劑，PH調節(jié)劑溶于混合溶劑中，過濾，然后冷凍干燥，制得替莫唑胺冷凍干燥·粉劑；其中所述的混合溶劑為叔丁醇/水的混合體系。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述的混合溶劑中叔丁醇與水的體積比為
I O. I 80。優(yōu)選體積比為I : I 40。更優(yōu)選的體積比為I : 2 20。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述的替莫唑胺在混合溶劑叔丁醇/水混合體系中的重量百分比為O. 1% 2%。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，在所述的替莫唑胺冷凍干燥粉劑中，所述的替莫唑胺的含量為I %至50%。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述的填充劑為甘露醇。其在所述的替莫唑胺冷凍干燥粉劑中的質量百分比為20% 80%。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，還包括賦形劑，所述賦形劑為聚山梨酯-80，其在所述的替莫唑胺冷凍干燥粉劑中的質量百分比為0% 50%。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述的pH調節(jié)劑為枸櫞酸鈉和鹽酸的混合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述枸櫞酸鈉在所述的替莫唑胺冷凍干燥粉劑中的質量百分比為5% 60%。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述鹽酸在所述的替莫唑胺冷凍干燥粉劑中的質量百分比為1% 20%。本發(fā)明的主要特征是在制備過程中使用叔丁醇/水混合體系作為混合溶劑，將替莫唑胺和相關輔料溶解于叔丁醇/水的混合溶劑中，得到含藥溶液，通過無菌過濾，冷凍干燥后制得。由于替莫唑胺唑胺在水中的溶解度較差，約為3. lmg/ml，并且溶解速度較慢，替莫唑胺水溶液在降溫時容易析出晶體，制成的凍干粉制劑復溶性較差，不溶性微粒不符合要求。叔丁醇具有以下特點凝固點高，純的叔丁醇在室溫下(25°C )就可以凍結，與水混合后也可以在零下幾度凍結，在現(xiàn)有的凍干機中都可以完全凍結。其他的一些有機溶劑如乙醇等凝固點低，一般都在零下幾十度才能凍結，一般的凍干機無法將其凍結捕獲，最終都進入到真空泵中，因而在實際生產中無法使用。叔丁醇的蒸汽壓較高，蒸汽壓高有利于升華，節(jié)省凍干時間。叔丁醇與水可以任意比例混合，同時對一些水溶液中不穩(wěn)定的藥物，力口入適量的叔丁醇可以抑制藥物的分解，增強藥物的穩(wěn)定性。叔丁醇毒性低，作為藥用的輔料，叔丁醇的毒性很低，在凍干過程中，大部分叔丁醇可在一次干燥階段升華，在制劑中殘留量很低，可以安全的用于制劑生產中。因此選用叔丁醇/水混合體系作為混合溶劑溶解替莫唑胺和相關輔料，在冷凍干燥時可以加快升華速度，提高替莫唑胺的穩(wěn)定性，并且改善替莫唑胺凍干粉制劑的復溶性。通過大量實驗研究表明，采用叔丁醇/水混合體系作為混合溶劑制備替莫唑胺凍干粉，可以明顯改善制備凍干粉時配制替莫唑胺溶液的穩(wěn) 定性，提高替莫唑胺凍干粉的復溶性，使復溶時間小于半分鐘，縮短冷凍干燥時間，并且叔丁醇在替莫唑胺凍干粉制劑中的殘留量較低，適合規(guī)?；a，能夠制備質量穩(wěn)定的替莫唑胺凍干粉。本發(fā)明制備工藝簡單，方便可行，重復性較好，由于縮短了制備時間和凍干時間，因此可以降低生產成本，從而產生巨大的經濟效益。
具體實施例方式以下的具體實施例進一步說明本發(fā)明。本發(fā)明的實施例中的方法只是用于說明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明要求保護的范圍。實施例I :
權利要求
1.一種制備替莫唑胺凍干粉制劑的方法，其特征在于將替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽、填充劑，PH調節(jié)劑溶于混合溶劑中，過濾，然后冷凍干燥，制得替莫唑胺冷凍干燥粉劑；其中所述的混合溶劑為叔丁醇/水的混合體系。
2.如權利要求I所述的方法，其特征在于，所述的混合溶劑中叔丁醇與水的體積比為I O. I 80。
3.如權利要求I所述的方法，其特征在于，所述的混合溶劑中叔丁醇與水的體積比為I I 40。
4.如權利要求I所述的方法，其特征在于，所述的混合溶劑中叔丁醇與水的體積比I 2 20。
5.如權利要求I所述的方法，其特征在于，所述的替莫唑胺在混合溶劑叔丁醇/水混合體系中的重量百分比為O. 1% 2%。
6.如權利要求I所述的方法，其特征在于，在所述的替莫唑胺冷凍干燥粉劑中，所述的替莫唑胺的含量為I %至50%。
7.如權利要求I所述的方法，其特征在于，所述的填充劑為甘露醇，其在所述的替莫唑胺冷凍干燥粉劑中的質量百分比為20% 80%。
8.如權利要求I所述的方法，其特征在于，還包括賦形劑。
9.如權利要求8所述的方法，其特征在于，所述賦形劑為聚山梨酯-80，其在所述的替莫唑胺冷凍干燥粉劑中的質量百分比為0% 50%。
10.如權利要求I所述的方法，其特征在于，所述的pH調節(jié)劑為枸櫞酸鈉和鹽酸的混合物。
11.如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述枸櫞酸鈉在所述的替莫唑胺冷凍干燥粉劑中的質量百分比為5 % 60 %。
12.如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述鹽酸在所述的替莫唑胺冷凍干燥粉劑中的質量百分比為1% 20%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備替莫唑胺凍干粉制劑的方法，其將替莫唑胺或其藥學上上可接受的鹽、填充劑，pH調節(jié)劑溶于混合溶劑中，過濾，然后冷凍干燥，制得替莫唑胺冷凍干燥粉劑；其中所述的混合溶劑為叔丁醇/水的混合體系。本發(fā)明制備工藝簡單，方便可行，重復性較好，由于縮短了制備時間和凍干時間，因此可以降低生產成本，從而產生巨大的經濟效益。
文檔編號A61K31/4188GK102949351SQ201110235080
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月16日 優(yōu)先權日2011年8月16日
發(fā)明者秦繼紅, 桑海嬰 申請人:上海匯倫生命科技有限公司