專利名稱：一種替莫唑胺的凍干制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域。本發(fā)明涉及到一種替莫唑胺凍干制劑及其制備方法。
背景技術：
替莫唑胺(temozolomide)是一種屬于燒化劑類的抗腫瘤藥物,用于治療惡性神經(jīng)膠質瘤及惡性黑色瘤、其他的腦瘤，如肺癌、乳腺癌、睪丸癌、結腸癌和直腸癌等。替莫唑胺的化學名為3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑[5，l_d]并1，2，3，5_四嗪-8-甲酰胺，CAS號為85622-93-1，分子式為C6H6N6O2,分子量為194. 15，化學結構式為
O
\s^^nh2 H3Z 丫
O替莫唑胺在水中微溶，溶解度大約為3. lmg/ml，在甲醇中極微溶解，在乙醇中幾乎不溶，在醋酸中微溶，在二甲亞砜中略溶。替莫唑胺的水溶液穩(wěn)定性較差，pH大于5的情況下快速降解。替莫唑胺的這些特點使制備替莫唑胺注射劑具有較大的難度。因此將替莫唑胺制成凍干粉制劑可以增加替莫唑胺的穩(wěn)定性。目前公開的文獻報道對替莫唑胺注射制劑的研究主要有以下幾個方面美國專利US6251886中，患者以微粒化的懸浮液的形式服用替莫唑胺，但是這種制劑容易導致血管堵塞。中國專利CN03804363中公開了一種替莫唑胺凍干粉針劑，其中使用了增溶劑，增溶劑包括脲、L-蘇氨酸、L-組氨酸、L-天冬氨酸、L-絲氨酸、L-谷氨酰胺或它們的混合物。中國專利CN101869551中公開了一種替莫唑胺凍干制劑，使用的增溶劑包括L-丙氨酸、L-丙氨酸鹽酸鹽、L-亮氨酸、L-亮氨酸鹽酸鹽、L-甲硫氨酸或L-甲硫氨酸鹽酸鹽。中國專利CN100588399C中公開了一種替莫唑胺凍干粉制劑，該專利中沒有使用增溶劑，凍干支撐劑選用氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、木糖醇等。中國專利CN101984968中公開了一種替莫唑胺凍干粉針劑，其中使用的增溶劑包括硫脲、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-天冬氨酸、L-胱氨酸、L-半胱氨酸、L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-精氨酸、L-酪氨酸、L-苯丙氨酸。上述幾種方法在配置成溶液時復溶時間相對較長，且在實際保存過程中不夠穩(wěn)定，臨床上需要開發(fā)出質量可靠，利于保存的制劑。
發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題之一是克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種復溶時間相對較短、質量穩(wěn)定的替莫唑胺凍干粉制劑。本發(fā)明所要解決的技術問題之二是提供上述替莫唑胺凍干粉制劑的制備方法。作為本發(fā)明第一方面的替莫唑胺凍干粉制劑，其中包含抗腫瘤活性成分替莫唑胺及其藥學上可接受的鹽，水性稀釋劑、填充劑、PH調節(jié)劑和至少一種增溶劑，其中所述的增溶劑包括煙酰胺、縮二脲中的一種或它們的混合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述的替莫唑胺在替莫唑胺凍干粉制劑中的質量 百分比為1%至50%。所述的增溶劑用量是替莫唑胺用量的O. 5至10倍。優(yōu)選為O. I倍至5倍。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述的填充劑為甘露醇。所述的甘露醇用量是替莫唑胺用量的O. I倍至20倍。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述替莫唑胺凍干粉制劑中還包含賦形劑。所述的賦形劑為聚山梨酯-80。所述的聚山梨酯-80用量是替莫唑胺用量的O倍至10倍。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述pH調節(jié)劑為枸櫞酸鈉和鹽酸的混合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述的枸櫞酸鈉用量是替莫唑胺的O. I倍至10倍。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述的鹽酸用量是替莫唑胺的O. I倍至10倍。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述水性稀釋劑為注射用水或生理鹽水。作為本發(fā)明另一方面的替莫唑胺凍干粉制劑的制備方法，將填充劑、賦形劑、pH調節(jié)劑以及增溶劑溶于水性稀釋劑中，最后加入替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽，攪拌均勻，過濾后冷凍干燥，其中所述的增溶劑包括煙酰胺、縮二脲中的一種或它們的混合物。本發(fā)明經(jīng)過優(yōu)選后，使用煙酰胺或縮二脲作為增溶劑，制得的替莫唑胺凍干粉制劑復溶時間較快，并且在放置過程中穩(wěn)定性較好。
具體實施例方式以下的具體實施例進一步說明本發(fā)明。本發(fā)明的實施例中的方法只是用于說明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明要求保護的范圍。實施例I :
制劑組成
替莫唑胺Ioi
聚山梨酯-80 1
甘露醇60g
權利要求
1.替莫唑胺凍干粉制劑，其中包含抗腫瘤活性成分替莫唑胺及其藥學上可接受的鹽，水性稀釋劑、填充劑、PH調節(jié)劑和至少一種增溶劑，其特征在于，所述的增溶劑包括煙酰胺、縮二脲中的一種或它們的混合物。
2.如權利要求I所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述的替莫唑胺在替莫唑胺凍干粉制劑中的質量百分比為1%至50%。
3.如權利要求I或2所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述的增溶劑用量是替莫唑胺用量的O. 5至10倍。
4.如權利要求I或2所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述的增溶劑用量是替莫唑胺用量的O. I倍至5倍。
5.如權利要求I或2所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述的填充劑為甘露醇。
6.如權利要求5所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述的甘露醇用量是替莫唑胺用量的O. I倍至20倍。
7.如權利要求I或2所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述替莫唑胺凍干粉制劑中還包含賦形劑。
8.如權利要求7所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述的賦形劑為聚山梨酯-80。
9.如權利要求7所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述的聚山梨酯-80用量是替莫唑胺用量的O倍至10倍。
10.如權利要求I或2所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述pH調節(jié)劑為枸櫞酸鈉和鹽酸的混合物。
11.如權利要求10所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述的枸櫞酸鈉用量是替莫唑胺的O. I倍至10倍。
12.如權利要求10所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述的鹽酸用量是替莫唑胺的O. I倍至10倍。
13.如權利要求I或2所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述水性稀釋劑為注射用水或生理鹽水。
14.替莫唑胺凍干粉制劑的制備方法，將填充劑、賦形劑、pH調節(jié)劑以及增溶劑溶于水性稀釋劑中，最后加入替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽，攪拌均勻，過濾后冷凍干燥，其中所述的增溶劑包括煙酰胺、縮二脲中的一種或它們的混合物。
15.如權利要求14所述的制備方法，其特征在于，所述的替莫唑胺在替莫唑胺凍干粉制劑中的質量百分比為I %至50%。
16.如權利要求14或15所述的制備方法，其特征在于，所述的增溶劑用量是替莫唑胺用量的O. 5至10倍。
17.如權利要求14或15所述的制備方法，其特征在于，所述的增溶劑用量是替莫唑胺用量的O. I倍至5倍。
18.如權利要求14或15所述的制備方法替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述的填充劑為甘露醇。
19.如權利要求18所述的制備方法，其特征在于，所述的甘露醇用量是替莫唑胺用量的O. I倍至20倍。
20.如權利要求I或2所述的制備方法，其特征在于，所述替莫唑胺凍干粉制劑中還包含賦形劑。
21.如權利要求21所述的制備方法，其特征在于，所述的賦形劑為聚山梨酯-80。
22.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的聚山梨酯-80用量是替莫唑胺用量的O倍至10倍。
23.如權利要求14或15所述的制備方法，其特征在于，所述pH調節(jié)劑為枸櫞酸鈉和鹽酸的混合物。
24.如權利要求23所述的制備方法，其特征在于，所述的枸櫞酸鈉用量是替莫唑胺的O.I倍至10倍。
25.如權利要求23所述的制備方法，其特征在于，所述的鹽酸用量是替莫唑胺的O.I倍至10倍。
26.如權利要求14或15所述的制備方法，其特征在于，所述水性稀釋劑為注射用水或生理鹽水。
全文摘要
本發(fā)明公開的替莫唑胺凍干粉制劑，其中包含抗腫瘤活性成分替莫唑胺及其藥學上可接受的鹽，水性稀釋劑、填充劑、pH調節(jié)劑和至少一種增溶劑，其中所述的增溶劑包括煙酰胺、縮二脲中的一種或它們的混合物。本發(fā)明經(jīng)過優(yōu)選后，使用煙酰胺或縮二脲作為增溶劑，制得的替莫唑胺凍干粉制劑復溶時間較快，并且在放置過程中穩(wěn)定性較好。本發(fā)明還公開了該替莫唑胺凍干粉制劑的制備方法。
文檔編號A61P35/00GK102949350SQ201110235040
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月16日 優(yōu)先權日2011年8月16日
發(fā)明者秦繼紅, 桑海嬰 申請人:上海匯倫生命科技有限公司