專利名稱：一種含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑及其制備方法
一種含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑及其制備方法本發(fā)明涉及一種藥物及其制備方法，具體地講涉及一種含氯吡格雷硫酸氫鹽的片 劑及其制備方法。目前，市面上用于治療由于血小板凝集引起的病變?nèi)缧哪X血管血栓性疾病的藥物 常用的有兩種氯吡格雷，阿司匹林，有的是單獨采用氯吡格雷給藥，有的是將氯吡格雷與 阿司匹林結(jié)合用藥。申請?zhí)枮镃N200680028751. 8，發(fā)明名稱為“納米粒氯吡格雷和阿司匹林組合制劑” 該發(fā)明申請專利公開了將氯吡格雷和阿司匹林結(jié)合，其中具體講述了 “所述組合物的納米 粒氯吡格雷微粒和任選納米粒阿司匹林微粒的有效平均粒徑小于約2000nm”。申請?zhí)枮?CN200680024405.2，發(fā)明名稱為“納米粒氯吡格雷制劑”，該發(fā)明申請專利公開了主要活性 成分為氯吡格雷的制劑。上述發(fā)明申請專利其背景技術(shù)均涉及到75mg的用藥劑量，且沒有對藥物進入人 體所產(chǎn)生的副作用進行說明或調(diào)研。該兩種藥均為西藥，且經(jīng)調(diào)查研究(http://zhidao. baidu. com/auestion/51057327),通過對 11,300 多病人的治 療，其中7000多病人接受治療1年或以上，評價氯吡格雷的安全性。大型臨床研究(CAPRIE) 中，服用75mg/天氯吡格雷，與服用325mg/天阿司匹林相比耐受良好。不論年齡，性別和種 族，氯吡格雷的總體耐受性與阿司匹林類似。在CAPRIE試驗中臨床主要的不良反應(yīng)討論摘 錄如下服用氯吡格雷后病人胃腸道出血的發(fā)生率為2.0%，需住院治療的為0.7%，且出 現(xiàn)紫癜/挫傷/血腫，和鼻出血，其他還有血腫、血尿和眼部出血(主要為結(jié)膜出血)。顱內(nèi) 出血發(fā)生率0. 4%;腹瀉發(fā)生率4. 5%，嚴重腹瀉的發(fā)生率0. 2%。皮膚及附屬組織疾病的 發(fā)生率為15.8%，濕癢發(fā)生率3.3%，中樞和周圍系統(tǒng)疾病(例如頭痛，暈眩，頭昏和感覺 異常)總發(fā)生率22.3% ；肝臟和膽道疾病總發(fā)生率3.5%。即最常見不良事件為腹痛、消化不良、腹瀉和惡心，其他還有便秘、牙病癥、眩暈 和胃炎等，另外還有支氣管痙攣，血管生水腫或類過敏性反應(yīng)的情況出現(xiàn)。同樣，采用阿司 匹林治療也會出現(xiàn)上述不同程度的副反應(yīng)。上述調(diào)查表明，無論是單獨采用氯吡格雷硫酸氫鹽用藥還是將其與阿司品林結(jié)合 用藥對病人都會產(chǎn)生的不同程度的副反應(yīng)，但為了使病人的病癥消除，又迫不得已將單獨 采用氯吡格雷硫酸氫鹽，或?qū)⒙冗粮窭琢蛩釟潲}與阿司匹林混合用于治療心腦血管血栓性 疾病，但毫無疑問，無論是單獨施用氯吡格雷硫酸氫鹽還是將其與阿司匹林結(jié)合用藥，對病 人的身體所產(chǎn)生的副作用是其無法避免的缺陷。由于氯吡格雷硫酸氫鹽不溶于水，因此所采用的氯吡格雷硫酸氫鹽的生物利用度 較低，由于上述一系列副作用的出現(xiàn)，導(dǎo)致單獨采用氯吡格雷硫酸氫鹽或?qū)⑵渑c阿司匹林結(jié)合無法延長病人的用藥時間，使得收效甚微而緩慢。另外，通常單獨采用氯吡格雷硫酸氫鹽用藥或?qū)⑵渑c阿司品林結(jié)合用藥，一般對 病人的年齡有限制。本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺陷，提供的一種副作用低，收效好， 安全度大，生物利用度得到提高，且用藥時間長、對用藥病人的年齡沒有限制的一種含氯吡 格雷硫酸氫鹽的片劑。本發(fā)明的另一個目的在于提供一種含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑的制備方法。本發(fā)明提供的一種含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑，其中所述片劑包括按重量百分計 的下列組分1_50%氯吡格雷硫酸氫鹽、20-30%川穹和藥用載體。本發(fā)明提供的優(yōu)選的含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑，所述片劑包括按重量百分計的 下列組分10-50%氯吡格雷硫酸氫鹽、20-30%川穹和25-65%藥用載體。本發(fā)明提供的優(yōu)選的含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑，所述片劑包括按重量百分計的 下列組分20-30%氯吡格雷硫酸氫鹽、22-28%川穹和42-58%藥用載體。本發(fā)明提供的優(yōu)選的含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑，所述氯吡格雷硫酸氫鹽為游離 態(tài)或藥學上可接受的鹽的形式存在。本發(fā)明提供的含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑，所述氯吡格雷硫酸氫鹽的微粒的平均 有效粒徑< 1500nm。本發(fā)明提供的優(yōu)選的含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑，所述藥用載體包括選自下述填 充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑和表面活性劑中的一種或幾種的混合物填充劑乳糖、淀粉、甘露醇、微晶纖維素和糊精；崩解劑羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；潤滑劑硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油和聚乙二醇；粘合劑羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素和乙基纖維素；表面活性劑十二烷基硫酸鈉。本發(fā)明提供的優(yōu)選的含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑，所述川穹的微粒的平均有效粒 徑為 2000-5000nm。本發(fā)明提供的優(yōu)選的含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑，所述藥用載體粉碎后的有效平 均粒徑為4000-6000。本發(fā)明提供的一種含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑的制備方法，包括如下步驟1)、將所述重量百分計的氯吡格雷硫酸氫鹽粉碎至< 1500nm的有效平均粒徑，川 穹粉碎至2000-5000nm的有效平均粒徑；2)、將步驟1)中粉碎后的物質(zhì)混合，于其中加入粉碎后所述重量百分計的藥用載 體進一步過篩，壓片制成片劑。上述技術(shù)方案的設(shè)計上述輔料間的組分比可以根據(jù)需要調(diào)配。川穹擴張腦血管的作用較強，可以抗凝，促進纖溶活性，抗血小板粘附聚集，且對 已聚集的血小板有解聚作用；氯吡格雷硫酸氫鹽是預(yù)防和治療心肌梗死，缺血性腦血栓，閉塞性脈管炎和動脈粥樣硬化及血栓栓塞引起的并發(fā)癥的有效藥物。上述技術(shù)方案既沒有將氯吡格雷硫酸氫鹽單獨用藥，也沒有將其與阿司匹林聯(lián)合 使用，中藥成分的添加相對降低了氯吡格雷硫酸氫鹽的用量，更重要的是將氯吡格雷硫酸 氫鹽與中藥川穹結(jié)合制成片劑，實現(xiàn)了中西藥的聯(lián)合使用，二者間的協(xié)同作用使得藥物在 對病人的副作用降低的同時，又可以實現(xiàn)可以延長病人使用藥物的時間，減輕身體負擔，達 到治療的目的。另外，本發(fā)明所述的片劑包括普通壓制片、包衣片、糖衣片、薄膜衣片、腸溶衣片、 泡騰片、咀嚼片、多層片、分散片、舌下片、口含片、植入片、溶液片、緩釋片等。本發(fā)明的藥物組合物的給藥方法，可以通過腸胃外給藥，也可以通過口服給藥；患 者每天服用的氯吡格雷硫酸氫鹽的量小于75mg。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的一種含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑，具有以下優(yōu)占.
^ \\\ ·1、中西藥的有機結(jié)合，降低了單獨采用氯吡格雷硫酸氫鹽或?qū)⑵渑c阿司品林結(jié)合 對人體用藥的傷害，副作用大大降低。2、可以實現(xiàn)可以延長病人使用藥物的時間，達到治療的目的。3、藥物粒度精細，可以很好的被人體吸收。4、生物利用度得到提高。5、對病人的用藥年齡沒有限制，使得各年齡人群的由于血小板凝集引起的病變?nèi)?心腦血管血栓性疾病患者均可用藥。[試驗1]抽取符合入選標準的(患者僅僅存在心腦血管血栓性疾病，不存在其他疾病的干 擾，且患者的年齡、性別、病情程度基本相同)1500位心腦血管血栓性患者進行實驗，并將 其分為三組；每組患者服藥的劑量均為60mg/天，連續(xù)服藥3個月；組1 采用本發(fā)明的中西 藥片劑，組2是單獨采用氯吡格雷硫酸氫鹽，組3采用將氯吡格雷硫酸氫鹽與阿司匹林結(jié)合 的藥物，具體試驗情況見表1 表1分別對組1、細2和組3患者的試驗結(jié)果
胃腸道腹瀉便秘、牙病頭痛，暈眩，頭昏皮膚及附屬組織出血發(fā)發(fā)生率癥、眩暈和胃和感覺異常發(fā)生率疾病的發(fā)生率為生率炎發(fā)生率組11. 1%2. 3%5%15%10. 7%組22. 1%4. 6%8. 2%22%15. 7%組32. 6%5. 0%10. 7%27%16. 7%
[試驗2]抽取符合標準(患者僅僅存在心腦血管血栓性疾病，不存在其他疾病的干擾，且 性別、病情程度基本相同)的900位不同年齡段的心腦血管血栓性患者進行實驗，并將其分 為三組組1 :1_20歲；組2 :21-40歲；組3 :41歲以上，對上述三組的患者施用本發(fā)明提供 的藥物每天服藥60mg，連續(xù)服藥3個月，具體試驗情況見表2 表2對不同年齡段的患者試用本發(fā)明的片劑后患者反應(yīng) [試驗3]隨訪試驗1繼續(xù)中繼續(xù)服用本發(fā)明的片劑的患者服用半年、1年、2年和3年后，調(diào) 查其心腦血管血栓性疾病的治愈情況，具體試驗情況見表3 表3服用本發(fā)明的片劑半年、1年、2年和3年后心腦血管血栓性疾病患者的治愈
情況 [實施例1]本實施例的含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑，包括按重量百分計的下列組分10%氯吡格雷硫酸氫鹽、25%川穹和65%包括乳糖、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷 酮、滑石粉、氫化植物油和聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素和十二烷基硫酸鈉在內(nèi)的藥 用載體。其中所用藥用載體，各組分間的體積百分比為乳糖1.2%、甘露醇2% ；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮0.05% ；滑石粉0. 12%、0. 25氫化植物油、聚乙二醇1. 23 % ；甲基纖維素1.2%、乙基纖維素0.8%和十二烷基硫酸鈉0. 47 %。制備片劑1)將所述重量百分計的氯吡格雷硫酸氫鹽粉碎至1500nm的有效平均粒徑，川穹 粉碎至2000nm的有效平均粒徑；將步驟1)中粉碎后的物質(zhì)混合，于其中加入粉碎后的所述重量百分計粉碎后粒 徑為5000nm的藥用載體進一步過篩，壓片制成片劑。[實施例2]本實施例的含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑，包括按重量百分計的下列組分50%氯 吡格雷硫酸氫鹽、20%川穹和30%包括淀粉、微晶纖維素、糊精、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、 微粉硅膠、羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素在內(nèi)的藥用載體。其中所用藥用載體，各組分間的體積百分比為淀粉1. 1%、微晶纖維素0.5%、糊精1.5%、羧甲基淀粉鈉2.4%、硬脂酸鎂 0. 68%、微粉硅膠1. 7%、羧甲基纖維素鈉2. 3%和羥丙基纖維素1. 67%。制備片劑1)將所述重量百分計的氯吡格雷硫酸氫鹽粉碎至1500nm的有效平均粒徑，川穹 粉碎至5000nm的有效平均粒徑；將步驟1)中粉碎后的物質(zhì)混合，于其中加入粉碎后的所述重量百分計粉碎后粒 徑為5000nm的藥用載體進一步過篩，壓片制成片劑。[實施例3]本實施例的含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑，片劑包括按重量百分計的下列組分 45%氯吡格雷硫酸氫鹽、30%川穹和25%包括乳糖、淀粉、糊精、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯 吡咯烷酮、氫化植物油和聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉和乙基纖維素在內(nèi)的藥用載體。其中所用藥用載體，各組分間的體積百分比為乳糖0.56%、淀粉1.2%、糊精2.2%、羧甲基淀粉鈉1. 5%、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 2. 6%、氫化植物油2. 1%、聚乙二醇2. 3%、羧甲基纖維素鈉1. 5%和乙基纖維素1. 7%。制備片劑1)將所述重量百分計的氯吡格雷硫酸氫鹽粉碎至1500nm的有效平均粒徑，川穹 粉碎至4000nm的有效平均粒徑；將步驟1)中粉碎后的物質(zhì)混合，于其中加入粉碎后的所述重量百分計粉碎后粒 徑為eOOOnm的藥用載體進一步過篩，壓片制成片劑。[實施例4]本實施例的含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑，包括按重量百分計的下列組分20%氯吡格雷硫酸氫鹽、28%川穹和52%包括乳糖、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷 酮、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、甲基纖維素和乙基纖維素和十二烷基硫酸鈉在內(nèi)的藥 用載體。其中所用藥用載體，各組分間的體積百分比為乳糖1. 1%、甘露醇2. 1%、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮0.5%、滑石粉0.37%、氫化植 物油0. 55%、聚乙二醇1. 2%、甲基纖維素2. 3%、乙基纖維素1. 56%和十二烷基硫酸鈉 1· 3 % ο
制備片劑1)將所述重量百分計的氯吡格雷硫酸氫鹽粉碎至1500nm的有效平均粒徑，川穹 粉碎至3000nm的有效平均粒徑；將步驟1)中粉碎后的物質(zhì)混合，于其中加入粉碎后的所述重量百分計粉碎后粒 徑為4000nm的藥用載體進一步過篩，壓片制成片劑。[實施例5]本實施例的含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑，包括按重量百分計的下列組分30%氯 吡格雷硫酸氫鹽、22%川穹和48%包括淀粉、微晶纖維素和糊精；羧甲基淀粉鈉；硬脂酸 鎂、微粉硅膠；羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素在內(nèi)的藥用載體。其中所用藥用載體，各組分間的體積百分比為淀粉1. 35 %、微晶纖維素2. 7 %、糊精2. 1 %、羧甲基淀粉鈉0. 5 %、硬脂酸鎂 0. 89%、微粉硅膠1. 3%、羧甲基纖維素鈉1. 6%和羥丙基纖維素2. 4%。制備片劑1)將所述重量百分計的氯吡格雷硫酸氫鹽粉碎至1500nm的有效平均粒徑，川穹 粉碎至3500nm的有效平均粒徑；將步驟1)中粉碎后的物質(zhì)混合，于其中加入粉碎后的所述重量百分計粉碎后粒 徑為4500nm的藥用載體進一步過篩，壓片制成片劑。[實施例6]本實施例的含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑，包括按重量百分計的下列組分17%氯 吡格雷硫酸氫鹽、25%川穹和58%包括淀粉、微晶纖維素和糊精；羧甲基淀粉鈉；硬脂酸 鎂、微粉硅膠；羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素在內(nèi)的藥用載體。其中所用藥用載體，各組分間的體積百分比為淀粉0. 37%、微晶纖維素1. 37%、糊精1. 0%、羧甲基淀粉鈉0. 81%、硬脂酸鎂、微 粉硅膠2. 7%、羧甲基纖維素鈉1. 5%和羥丙基纖維素2. 3%。制備片劑1)將所述重量百分計的氯吡格雷硫酸氫鹽粉碎至1500nm的有效平均粒徑，川穹 粉碎至3500nm的有效平均粒徑；將步驟1)中粉碎后的物質(zhì)混合，于其中加入粉碎后的所述重量百分計粉碎后粒 徑為5000nm的藥用載體進一步過篩，壓片制成片劑。[實施例7]本實施例的含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑，包括按重量百分計的下列組分30%氯 吡格雷硫酸氫鹽、28%川穹和42%包括淀粉、微晶纖維素、糊精、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、 微粉硅膠、羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素在內(nèi)的藥用載體。其中所用藥用載體，各組分間的體積百分比為淀粉1.63%、微晶纖維素2. 1%、糊精1.3%、羧甲基淀粉鈉2. 36%、硬脂酸鎂 0. 30%、微粉硅膠1. 6%、羧甲基纖維素鈉1. 67%和羥丙基纖維素1. 88%。制備片劑1)將所述重量百分計的氯吡格雷硫酸氫鹽粉碎至1500nm的有效平均粒徑，川穹 粉碎至3500nm的有效平均粒徑；
將步驟1)中粉碎后的物質(zhì)混合，于其中加入粉碎后的所述重量百分計粉碎后粒 徑為eOOOnm的藥用載體進一步過篩，壓片制成片劑。最后應(yīng)當說明的是以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非對其限制，盡 管參照上述實施例對本發(fā)明進行了詳細的說明，所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當理解技術(shù) 人員閱讀本申請說明書后依然可以對本發(fā)明的具體實施方式
進行修改或者等同替換，但這 些修改或變更均未脫離本發(fā)明申請待批權(quán)利要求保護范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
一種含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑，其特征在于所述片劑包括按重量百分計的下列組分1 50％氯吡格雷硫酸氫鹽、20 30％川穹和藥用載體。
2.按照權(quán)利要求1所述的片劑，其特征在于所述片劑包括按重量百分計的下列組分 10-50 %氯吡格雷硫酸氫鹽、20-30 %川穹和25-65 %藥用載體。
3.按照權(quán)利要求1所述的片劑，其特征在于所述片劑包括按重量百分計的下列組分 20-30 %氯吡格雷硫酸氫鹽、22-28 %川穹和42-58 %藥用載體。
4.按照權(quán)利要求1所述的片劑，其特征在于所述氯吡格雷硫酸氫鹽為游離態(tài)或藥學上 可接受的鹽的形式存在。
5.按照權(quán)利要求1所述的片劑，其特征在于所述氯吡格雷硫酸氫鹽的微粒的平均有效 粒徑彡1500nm。
6.按照權(quán)利要求1或2或3所述的片劑，其特征在于所述藥用載體包括選自下述填充 劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑和表面活性劑中的一種或幾種的混合物填充劑乳糖、淀粉、甘露醇、微晶纖維素和糊精；崩解劑羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；潤滑劑硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油和聚乙二醇；粘合劑羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素和乙基纖維素；表面活性劑十二烷基硫酸鈉。
7.按照權(quán)利要求1所述的片劑，其特征在于所述川穹的微粒的平均有效粒徑為 2000-5000nm。
8.按照權(quán)利要求1所述的片劑，其特征在于所述藥用載體粉碎后的有效平均粒徑為 4000-6000。
9.一種含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟1)、將所述重量百分計的氯吡格雷硫酸氫鹽粉碎至彡1500nm的有效平均粒徑，川穹粉 碎至2000-5000nm的有效平均粒徑；2)、將步驟1)中粉碎后的物質(zhì)混合，于其中加入粉碎后所述重量百分計的藥用載體進 一步過篩，壓片制成片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含氯吡格雷硫酸氫鹽的中西藥片劑及其制備方法，其中所述片劑包括按重量百分計的下列組分1-50％氯吡格雷硫酸氫鹽、20-30％川穹和藥用載體。本發(fā)明的一種含氯吡格雷硫酸氫鹽的中西藥片劑副作用低，收效好，安全度大的一種含氯吡格雷硫酸氫鹽的中西藥片劑。
文檔編號A61K36/236GK101919890SQ20101025570
公開日2010年12月22日 申請日期2010年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月18日
發(fā)明者徐震 申請人:徐震