專(zhuān)利名稱(chēng)：(+)-(s-)-氯吡格雷硫酸氫鹽高熔點(diǎn)晶型i的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
背景技術(shù)：
小時(shí)，過(guò)濾，烘干得I型(+ ) _ (S-)-氯吡格雷硫酸氫鹽，熔點(diǎn)為198~200°C，收率88%。 現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)專(zhuān)利工藝制得的熔點(diǎn)范圍在180-186X的氯吡格雷硫酸氫鹽低熔點(diǎn)晶型I， 均存在晶型I純度不高，儲(chǔ)藏時(shí)間長(zhǎng)容易轉(zhuǎn)晶等缺陷；而國(guó)際專(zhuān)利W02005/012300雖然能夠 制得高熔點(diǎn)晶型I，收率也較高，但是其工藝條件較為苛刻，存在需要加入高質(zhì)量的晶種、 在回流條件下成鹽、產(chǎn)品烘干需要時(shí)間長(zhǎng)溫度高等不足，并且我們根據(jù)我們的模擬實(shí)驗(yàn)，該 工藝在不加晶種或晶種質(zhì)量較差時(shí)，容易得到混晶，而且重復(fù)性較差，不適合工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種工藝可重復(fù)性強(qiáng)，工藝條件要求簡(jiǎn)單，成本低廉，更適于工業(yè) 化生產(chǎn)的制備(+ ) - (S-)-氯吡格雷硫酸氫鹽高熔點(diǎn)晶型I的方法，使用本發(fā)明方法制備
的(+) - (s-)-氯吡格雷硫酸氫鹽高熔點(diǎn)晶型i具有純度高，易儲(chǔ)藏等優(yōu)點(diǎn)。
通過(guò)多次實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)了高熔點(diǎn)的氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I的形成過(guò)程，其中溶劑的
選擇至關(guān)重要，采用如下方法可以制得高熔點(diǎn)的氯吡格雷晶型I:使用酮類(lèi)溶劑，優(yōu)選低級(jí)
垸基酮，更優(yōu)選丁酮，在晶體析出后加入少量醇類(lèi)溶劑， 一般為反應(yīng)體系總體積的1~2%，優(yōu) 選低級(jí)烷基醇，更優(yōu)選甲醇作為溶劑，如此所得氯吡格雷晶型I，熔點(diǎn)為19S 200。C。 本發(fā)明的技術(shù)方案
將氯吡格雷游離堿溶解于酮類(lèi)溶劑，優(yōu)選低級(jí)烷基酮，最優(yōu)選丁酮；于25° C±2° C， 向混合物中加入濃硫酸，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%,當(dāng)有晶體析出后，即加入少量醇類(lèi)溶劑，優(yōu)選低 級(jí)烷基醇，最優(yōu)選甲醇，加入量一般為整個(gè)反應(yīng)體系體積的1~2%?？刂品磻?yīng)體系的溫度在 25° C±2° C，攪拌結(jié)晶12小時(shí)以上，以使晶體充分析出；結(jié)晶完成后，過(guò)濾，用少量酮類(lèi) 溶劑洗滌濾餅，酮類(lèi)溶劑優(yōu)選低級(jí)烷基酮，最優(yōu)選丁酮，應(yīng)和溶解氯吡格雷游離堿使用的酮 類(lèi)相同，抽干濾餅；于30° C左右真空干燥濾餅，即得氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I。反應(yīng)中， 酮類(lèi)溶劑優(yōu)選低級(jí)烷基酮，最優(yōu)選丁酮，可以使游離堿充分溶解，使反應(yīng)能夠充分進(jìn)行，而 且濾餅的干燥也很容易；加入醇類(lèi)溶劑，尤其是甲醇，這樣才能制得高熔點(diǎn)的晶型I，需要 注意的是，結(jié)晶的過(guò)程中，析晶的時(shí)間可能較慢，故應(yīng)保持足夠的析晶時(shí)間， 一般應(yīng)不小于 12小時(shí)，這樣才能使晶體充分析出。另外，為避免產(chǎn)生多余雜質(zhì)，洗滌濾餅的酮類(lèi)溶劑應(yīng)和 上步溶解氯吡格雷游離堿的溶劑相同。濾餅抽干后，應(yīng)確保此殘留溶劑的量小于10%，以避 免烘料過(guò)程中，氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I轉(zhuǎn)晶。晶型檢測(cè)用IR和XPRD。


附圖1:實(shí)施例1制得的氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I的光學(xué)顯微鏡圖譜。 附圖2:實(shí)施例1制得的氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I的紅外光譜圖譜。 附圖3:實(shí)施例1制得的氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I的粉末X光衍射圖譜。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
在一 100ml三口燒瓶中投入氯吡格雷游離堿5g， 丁酮35ml，攪拌溶解澄清，控溫25士2。C， 緩慢滴加濃硫酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%) 1.5g，有少量晶體析出后，加入甲醇0.5ml，于該溫度 下攪拌結(jié)晶12小時(shí)，結(jié)晶完成后，過(guò)濾，用少量丁酮洗滌，盡量抽干，確保濾餅中丁酮的 殘留量小于10%。于30°C下真空干燥濾餅2-4小時(shí)。得白色粉末固體5. 6g，即為氯吡格雷硫 酸氫鹽晶型I，收率86%。熔點(diǎn)198-20(TC。
實(shí)施例2
在一100nil三口燒瓶中投入氯吡格雷游離堿5g，丙酮35ml，攪拌溶解澄清，控溫25土2。C， 緩慢滴加濃硫酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%) 1.5g，有少量晶體析出后，加入甲醇0.5ml，于該溫度 下攪拌結(jié)晶12小時(shí)，結(jié)晶完成后，過(guò)濾，用少量丙酮洗滌，盡量抽干，確保濾餅中丙酮的 殘留量小于8%。于30。C真空干燥濾餅2-4小時(shí)。得白色粉末固體5.5g，即為氯吡格雷硫酸 氫鹽晶型I,本步收率85%。熔點(diǎn)198-200°C。
實(shí)施例3
在一100ml三口燒瓶中投入氯吡格雷游離堿5g， 丁酮35ml，攪拌溶解澄清，控溫25±2° C， 緩慢滴加濃硫酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%) L5g，有少量晶體析出后，加入無(wú)水乙醇0.5ml，于該 溫度下攪拌結(jié)晶12小時(shí)，結(jié)晶完成后，過(guò)濾，用少量丁酮洗滌，盡量抽干，確保濾餅中丁 酮的殘留量小于10%。于30° C真空干燥濾餅2-4小時(shí)。得白色粉末固體5.4g，即為氯吡格 雷硫酸氫鹽晶型I，本步收率83%。熔點(diǎn)198-200°C。
實(shí)施例4
在一 100ml三口瓶中投入氯吡格雷游離堿5g，丙酮35ml，攪拌溶解澄清，控溫25±2° C， 緩慢滴加濃硫酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%) 1.5g，有少量晶體析出后，加入異丙醇0.5ml，于該溫 度下攪拌結(jié)晶12小時(shí)，結(jié)晶完成后，過(guò)濾，用少量丙酮洗滌，盡量抽干，確保濾餅中丙酮
的殘留量小于10%。于30° C真空干燥濾餅2-4小時(shí)。得白色粉末固體5.5g，即為氯吡格雷 硫酸氫鹽晶型I，本步收率85%。熔點(diǎn)198-200°C。
實(shí)施例5
在一 100ml三口燒瓶中投入氯吡格雷游離堿5g，環(huán)已酮35ml，攪拌溶解澄清，控溫25±2° C， 緩慢滴加濃硫酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%) 1.5g，有少量晶體析出后，加入甲醇0.5tnl，于該溫度 下攪拌結(jié)晶12小時(shí)，結(jié)晶完成后，過(guò)濾，用少量環(huán)己酮洗滌，盡量抽干，確保濾餅中環(huán)己 酮的殘留量小于10%。于30° C真空千燥濾餅2-4小時(shí)。得白色粉末固體5.4g，即為氯吡格 雷硫酸氫鹽晶型I，本步收率83%。熔點(diǎn)198-200°C。
權(quán)利要求
1.一種(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氫鹽高熔點(diǎn)晶型I的制備方法，其特征在于將氯吡格雷游離堿溶解于酮類(lèi)溶劑；在上述溶劑體系混合物中，加入濃硫酸，有晶體析出后，加入醇類(lèi)溶劑，攪拌結(jié)晶；過(guò)濾，用少量酮類(lèi)溶劑洗滌濾餅，抽干，真空干燥，即得(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，所述溶解氯吡格雷游離堿的酮類(lèi)溶劑為低級(jí)垸基酮。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的低級(jí)烷基酮為丁酮。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述醇類(lèi)溶劑為低級(jí)垸基醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的低級(jí)垸基醇為甲醇。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，所述醇類(lèi)溶劑的體積占整個(gè)溶劑體系體積的1~2%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，洗漆后的濾餅要盡量抽干，確保溶劑殘留量小于10%。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，洗滌濾餅的酮類(lèi)溶劑與溶解氯吡格雷游離堿所使用的酮類(lèi)溶劑相 同。
全文摘要
本發(fā)明屬于化工制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氫鹽高熔點(diǎn)晶型I的制備方法。將氯吡格雷游離堿溶于酮類(lèi)溶劑，然后加入濃硫酸；有晶體析出后，加入醇類(lèi)溶劑，攪拌結(jié)晶；過(guò)濾，用少量的酮類(lèi)溶劑洗滌濾餅，抽干，真空干燥后即得氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I。該方法反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D495/00GK101100471SQ20071006995
公開(kāi)日2008年1月9日 申請(qǐng)日期2007年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月9日
發(fā)明者達(dá) 張, 李昌龍, 樓科俠, 靖 秦 申請(qǐng)人:浙江九洲藥業(yè)股份有限公司