專利名稱：氯吡格雷及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雜環(huán)化合物，在稠環(huán)系中至少有一個(gè)雜環(huán)具有硫原子作為僅有的環(huán)雜原子，更具體的說是涉及一種氯吡格雷及其鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
氯吡格雷是分子式為(I)的化合物，能抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板凝聚作用，作為抗血栓藥于1993年正式上市。關(guān)于氯吡格雷的合成方法目前有利用手性鄰氯苯苷氨酸為原料合成的美國專利US5204469，合成氯吡格雷消旋體然后進(jìn)行拆分的美國專利US48747265，也有用(R)-α-對(duì)甲苯磺酰氧基-(2-氯苯基)乙酸與4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2c]六氫吡啶縮合合成氯吡格雷的報(bào)道。但是上述方法，反應(yīng)復(fù)雜，得到氯吡格雷的收率及光學(xué)純度不高。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種路線簡單，高收率與高光學(xué)純度的氯吡格雷及其鹽的制備方法。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案一種氯吡格雷的制備方法，包括下列步驟(a)以(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸為起始原料與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，采用硫酸或氯化亞砜作為催化劑，得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯；
(b)使上述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯與4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2c]六氫吡啶在溶劑中在堿的作用下縮合生成氯吡格雷堿。
步驟(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光學(xué)純度≥90％。
步驟(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光學(xué)純度優(yōu)選≥97％。
步驟(b)所述溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇或異丙醇中的任意一種。
步驟(b)所述溶劑優(yōu)選丙酮或甲醇。
步驟(b)所述堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺或吡啶中的任意一種。
步驟(b)所述堿優(yōu)選碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺中的任意一種。
一種氯吡格雷鹽的制備方法，將上述氯吡格雷堿與酸反應(yīng)得到氯吡格雷鹽。
所述酸選自氯化氫、氫溴酸、硫酸或樟腦磺酸中的任意一種。
所述酸優(yōu)選氯化氫、硫酸與樟腦磺酸。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明選自高光學(xué)純度的(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸作為反應(yīng)原料物，通過酯化、縮合反應(yīng)得到了高光學(xué)純度、高收率的氯吡格雷堿。通過進(jìn)一步的酸堿中和反應(yīng)，本發(fā)明還可以得到氯吡格雷鹽，進(jìn)一步對(duì)氯吡格雷進(jìn)行了提純。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)描述一種氯吡格雷的制備方法，包括下列步驟(a)以(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸為起始原料與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，采用硫酸或氯化亞砜作為催化劑，得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯；(b)使上述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯與4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2c]六氫吡啶在溶劑中在堿的作用下縮合生成氯吡格雷堿。步驟(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光學(xué)純度≥90％。步驟(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光學(xué)純度優(yōu)選≥97％。步驟(b)所述溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇或異丙醇中的任意一種。步驟(b)所述溶劑優(yōu)選丙酮或甲醇。步驟(b)所述堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺或吡啶中的任意一種。步驟(b)所述堿優(yōu)選碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺中的任意一種。一種氯吡格雷鹽的制備方法，將上述氯吡格雷堿與酸反應(yīng)得到氯吡格雷鹽。所述酸選自氯化氫、氫溴酸、硫酸或樟腦磺酸中的任意一種。所述酸優(yōu)選氯化氫、硫酸與樟腦磺酸。本發(fā)明合成路線如下所示 實(shí)施例11000ml三口燒瓶中加入(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸124克(0.5mol，光學(xué)純度為99.5％)，500ml無水甲醇，20克濃硫酸，回流反應(yīng)5小時(shí)。然后減壓或常壓回收多余甲醇，冷卻后加入250ml乙醚，100克冰水，洗滌分層后，用100ml碳酸氫鈉溶液洗至中性，用20克無水硫酸鈉干燥有機(jī)相后，有機(jī)相減壓濃縮到小體積，然后減壓蒸餾得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯115克，其收率87.7％，光學(xué)純度為99.5％ee.
實(shí)施例21000ml三口燒瓶中加入(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸124克(0.5mol，光學(xué)純度為99.1％)，500ml無水甲醇，90克氯化亞砜(0.75mol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)。然后減壓或常壓回收多余甲醇與氯化亞砜，再減壓蒸餾得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯121克，其收率92.4％，光學(xué)純度為98.9％ee.
實(shí)施例3
在500ml三口瓶中加入32.7克(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯(0.125mol)，三乙胺15克(0.15mol)，17.5克4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2c]六氫吡啶(0.125mol)與200ml甲醇，回流反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，過濾去除固體，并用少量甲醇洗滌固體，合并濾液與洗液，減壓回收甲醇至干。用150ml乙酸乙酯溶解所得氯吡格雷游離堿，并轉(zhuǎn)移到另一500ml三口燒瓶內(nèi)，冷卻到-5℃，通入氯化氫氣體2.8L，析出白色(+)-氯吡格雷鹽酸鹽晶體，過濾洗滌后，進(jìn)行干燥，得產(chǎn)物35.7克(80％收率)，光學(xué)純度為99.5％。
實(shí)施例4在500ml三口瓶中加入32.7克(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯(0.125mol)，無水碳酸鉀27.6克(0.20mol)，17.5克4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2c]六氫吡啶(0.125mol)與300ml甲醇，回流反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，過濾去除固體，并用少量甲醇洗滌固體，合并濾液與洗液，減壓回收甲醇至干。用200ml丙酮溶解所得氯吡格雷游離堿，并過濾轉(zhuǎn)移到另一500ml三口燒瓶內(nèi)，冷卻到0℃，加入樟腦磺酸31.2克，析出白色(+)-氯吡格雷樟腦磺酸鹽晶體，過濾洗滌后，進(jìn)行干燥，得產(chǎn)物56.2克(85％收率)，光學(xué)純度為99.7％。
實(shí)施例5在500ml三口瓶中加入32.7克(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯(0.125mol)，碳酸鈉16克(0.15mol)，17.5克4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2c]六氫吡啶(0.125mol)與200ml丙酮，回流反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，過濾去除固體，并用少量丙酮洗滌固體，合并濾液與洗液，減壓回收丙酮至干。用150ml乙酸乙酯溶解所得氯吡格雷游離堿，并轉(zhuǎn)移到另一500ml三口燒瓶內(nèi)，冷卻到-5℃，滴加硫酸12.25克(0.125mol)，析出白色(+)-氯吡格雷鹽酸鹽晶體，過濾洗滌后，進(jìn)行干燥，得產(chǎn)物49.2克(78.3％收率)，光學(xué)純度為99.2％。
以上所述內(nèi)容僅為本發(fā)明構(gòu)思下的基本說明，而依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案所作的任何等效變換，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種氯吡格雷的制備方法，包括下列步驟(a)以(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸為起始原料與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，采用硫酸或氯化亞砜作為催化劑，得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯；(b)使上述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯與4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2c]六氫吡啶在溶劑中在堿的作用下縮合生成氯吡格雷堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯吡格雷的制備方法，其特征在于步驟(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光學(xué)純度≥90％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯吡格雷的制備方法，其特征在于步驟(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光學(xué)純度≥97％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯吡格雷的制備方法，其特征在于步驟(b)所述溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇或異丙醇中的任意一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯吡格雷的制備方法，其特征在于步驟(b)所述溶劑選自丙酮或甲醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯吡格雷的制備方法，其特征在于步驟(b)所述堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺或吡啶中的任意一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯吡格雷的制備方法，其特征在于步驟(b)所述堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺中的任意一種。
8.一種氯吡格雷鹽的制備方法，將上述氯吡格雷堿與酸反應(yīng)得到氯吡格雷鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述一種氯吡格雷鹽的制備方法，其特征在于所述酸選自氯化氫、氫溴酸、硫酸或樟腦磺酸中的任意一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述一種氯吡格雷鹽的制備方法，其特征在于所述酸選自氯化氫、硫酸或樟腦磺酸中的任意一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氯吡格雷及其鹽的制備方法，包括下列步驟(a)以(－)－α－溴－(2－氯苯基)乙酸為起始原料與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，采用硫酸或氯化亞砜作為催化劑，得到(－)－α－溴－(2－氯苯基)乙酸甲酯；(b)使上述(－)－α－溴－(2－氯苯基)乙酸甲酯與4，5，6，7－四氫噻吩并[3，2c]六氫吡啶在溶劑中在堿的作用下縮合生成氯吡格雷堿。將上述氯吡格雷堿與酸反應(yīng)得到氯吡格雷鹽。本發(fā)明通過簡單的反應(yīng)路線得到了高光學(xué)純度、高收率的氯吡格雷堿。通過進(jìn)一步的酸堿中和反應(yīng)，本發(fā)明還可以得到經(jīng)過提純的氯吡格雷鹽。
文檔編號(hào)C07D495/04GK1775782SQ20051011156
公開日2006年5月24日 申請(qǐng)日期2005年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月15日
發(fā)明者毛海舫, 潘仙華, 陸佳慶 申請(qǐng)人:上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院