專利名稱：新穎的芳基-與雜芳基-哌嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的芳基-與雜芳基哌嗪、涉及這些化合物作為藥物組合物的用途，涉及包含這些化合物的藥物組合物，還涉及采用這些化合物和組合物的治療方法。本發(fā)明化合物對(duì)組胺H3受體顯示高的選擇性結(jié)合親和性，表明具有組胺H3受體拮抗、反激動(dòng)或激動(dòng)活性。其結(jié)果是，這些化合物可用于治療涉及組胺H3受體的疾病和障礙。

背景技術(shù)：
若干年前早已知道組胺H3受體的存在，該受體是目前新藥物開發(fā)的興趣所在。最近，人類組胺H3受體已被克隆。組胺H3受體是一種突觸前自身受體，位于中樞與外周神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和器官中，例如肺、腸，主要是脾和胃腸道。最近有證據(jù)提示，H3受體顯示內(nèi)在的組成型活性，體外以及體內(nèi)均是如此(也就是說，在沒有激動(dòng)劑的存在下也是有活性的)。充當(dāng)反激動(dòng)劑的化合物能夠抑制這種活性。組胺H3受體已被證明調(diào)節(jié)組胺以及其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，例如血清素和乙酰膽堿。組胺H3受體拮抗劑或反激動(dòng)劑因此將被預(yù)期增加這些神經(jīng)遞質(zhì)在腦中的釋放。相反，組胺H3受體激動(dòng)劑引起組胺生物合成的抑制和組胺以及其他神經(jīng)遞質(zhì)釋放的抑制，例如血清素和乙酰膽堿。這些發(fā)現(xiàn)提示了組胺H3受體激動(dòng)劑、反激動(dòng)劑和拮抗劑可能是神經(jīng)元活動(dòng)的重要介質(zhì)。因此，組胺H3受體是新治療劑的重要目標(biāo)。
以前已經(jīng)公開過與本發(fā)明化合物相似的化合物，參見J.Med.Chem.1999，42，336，J.Med.Chem.1992，35，2369，DE 2804096，J.Org.Chem.1996，61，3849，Bull.Soc.Chim.Fr.1969，319，WO 00/66578，WO 99/21845和J.Med.Chem.1968，11(6)，1144-1150。不過，這些參考文獻(xiàn)既沒有公開、也沒有提示這些化合物可能具有組胺H3受體拮抗或激動(dòng)活性。
若干出版物公開了組胺H3激動(dòng)劑和拮抗劑的制備和用途。它們大多數(shù)是咪唑衍生物。不過，最近已經(jīng)描述過一些組胺H3受體的無咪唑配體(例如參見Linney et al.，J.Med.Chem.2000，43，2362-2370；US 6,316,475，WO 01/66534和WO 01/74810)。不過，這些化合物在結(jié)構(gòu)上不同于本發(fā)明化合物。
鑒于本領(lǐng)域?qū)M胺H3受體激動(dòng)劑、反激動(dòng)劑和拮抗劑的興趣，與組胺H3受體相互作用的新穎化合物將對(duì)本領(lǐng)域作出非?？扇〉呢暙I(xiàn)。本發(fā)明基于下列發(fā)現(xiàn)而為本領(lǐng)域提供這樣一種貢獻(xiàn)，即一類新穎的芳基-與雜芳基-哌嗪對(duì)組胺H3受體具有高的特異性親和性。
由于它們與組胺H3受體的相互作用，本發(fā)明化合物可用于治療廣泛的病癥和障礙，其中與組胺H3受體的相互作用是有益的。因而，這些化合物例如可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的疾病。
定義 在這里和本說明書全文所給出的結(jié)構(gòu)式中，下列術(shù)語具有所示含義。
術(shù)語“鹵素”表示F、Cl、Br或I。
本文所用的術(shù)語“烷基”代表飽和的直鏈或支鏈烴基，具有所示數(shù)量的碳原子。因而，本文所用的術(shù)語“C1-3-烷基”、“C1-8-烷基”和“C1-10-烷基”代表飽和直鏈或支鏈烴基，分別具有1至3個(gè)碳原子、1至8個(gè)碳原子和1至10個(gè)碳原子。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
本文所用的術(shù)語“烯基”代表直鏈或支鏈烴基，具有所示數(shù)量的碳原子和至少一條雙鍵。因而，本文所用的術(shù)語“C2-8-烯基”和“C2-10-烯基”代表直鏈或支鏈烴基，分別具有2至8個(gè)碳原子和2至10個(gè)碳原子以及至少一條雙鍵。這類基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、2-壬烯基、2-癸烯基等。
本文所用的術(shù)語“炔基”代表直鏈或支鏈烴基，具有所示數(shù)量的碳原子和至少一條叁鍵。因而，本文所用的術(shù)語“C2-8-烷基”代表直鏈或支鏈烴基，具有2至8個(gè)碳原子和至少一條叁鍵。這類基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、2-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基等。
本文所用的術(shù)語“支鏈C4-6-烷基”代表飽和的支鏈烴基，具有4至6個(gè)碳原子。典型的支鏈C4-8-烷基包括但不限于1-甲基丙基、叔丁基、1-乙基丙基、1，1-(二甲基)丙基、異戊基、1-乙基丁基、1，1-(二甲基)丁基、1，1-(二甲基)戊基、1-乙基戊基、1，1-(二甲基)己基、1-乙基己基等。
本文所用的術(shù)語“支鏈C4-6-烯基”代表支鏈烴基，具有4至6個(gè)碳原子和至少一條雙鍵。典型的支鏈C4-6-烯基包括但不限于1-乙基丙-2-烯基、1，1-(二甲基)丙-2-烯基、1-乙基丁-3-烯基、1，1-(二甲基)丁-2-烯基、1，1-(二甲基)戊-3-烯基、1-乙基戊-2-烯基、1，1-(二甲基)戊-3-烯基、1，1-(二甲基)己-3-烯基、1-乙基己-4-烯基等。
本文所用的術(shù)語“支鏈C4-6-炔基”代表支鏈烴基，具有4至6個(gè)碳原子和至少一條叁鍵。典型的支鏈C4-6-炔基包括但不限于1-乙基丙-2-炔基、1，1-(二甲基)丙-2-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1，1-(二甲基)丁-2-炔基、1，1-(二甲基)戊-3-炔基、1-乙基戊-2-炔基、1，1-(二甲基)戊-3-炔基、1，1-(二甲基)己-3-炔基、1-乙基己-4-炔基等。
本文所用的術(shù)語“C1-6-烷氧基”表示原子團(tuán)-O-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是如上所定義的。代表性實(shí)例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基等。
本文所用的術(shù)語“C2-10-烷酰基”表示原子團(tuán)-C(＝O)C1-9-烷基，其中C1-9-烷基代表飽和的直鏈或支鏈烴基，具有1至9個(gè)碳原子。代表性實(shí)例有乙酰基、丙?；?、丁?；⑽祯；⒓乎；?、庚?；⑿刘；⑷甚；⒐秕；?。
本文所用的術(shù)語“C1-6-烷基氨基”表示原子團(tuán)-NH-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是如上所定義的。代表性實(shí)例有甲氨基、乙氨基、異丙氨基、正丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基等。
本文所用的術(shù)語“二-C1-6-烷基氨基”表示原子團(tuán)-N(C1-6-烷基)2，其中C1-6-烷基是如上所定義的。應(yīng)當(dāng)被理解的是，C1-6-烷基可以是相同或不同的。代表性實(shí)例有二甲氨基、甲乙氨基、二乙氨基、二異丙氨基、二正丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基等。
本文所用的術(shù)語“C3-5環(huán)烷基”代表單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)，具有3至8個(gè)碳原子。代表性實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基等。
按照相同的方式，本文所用的術(shù)語“C3-6-環(huán)烷基”和“C3-8-環(huán)烷基”代表單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)，分別具有3至6個(gè)碳原子和3至8個(gè)碳原子。
本文所用的術(shù)語“C3-7-環(huán)烯基”代表單環(huán)碳環(huán)的非芳族基團(tuán)，具有3至7個(gè)碳原子和至少一條雙鍵。代表性實(shí)例有環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基等。
按照相同的方式，本文所用的術(shù)語“C3-6-環(huán)烯基”代表單環(huán)碳環(huán)的非芳族基團(tuán)，具有3至6個(gè)碳原子和至少一條雙鍵。
本文所用的術(shù)語“C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基”表示原子團(tuán)-C1-3-烷基-C3-6-環(huán)烷基，其中C3-6-環(huán)烷基和C1-3-烷基是如上所定義的。
本文所用的術(shù)語“C3-6-環(huán)烯基-C1-3-烷基”表示原子團(tuán)-C1-3-烷基-C3-6-環(huán)烯基，其中C3-6-環(huán)烯基和C1-3-烷基是如上所定義的。
本文所用的術(shù)語“C3-8-環(huán)烷氧基”表示原子團(tuán)-O-C3-8-環(huán)烷基，其中C3-8-環(huán)烷基是如上所定義的。代表性實(shí)例有環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)辛氧基等。
本文所用的術(shù)語“C4-9-環(huán)烷?；北硎驹訄F(tuán)-C(＝O)-C3-8-環(huán)烷基，其中C3-8-環(huán)烷基是如上所定義的。代表性實(shí)例有環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基、環(huán)庚基羰基、環(huán)辛基羰基等。
本文所用的術(shù)語“C1-6-烷基磺酰基”表示原子團(tuán)-S(＝O)2-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是如上所定義的。代表性實(shí)例有甲基磺?；⒁一酋；惐酋；⒄酋；⒍』酋；?、戊基磺?；?。
本文所用的術(shù)語“C1-6-烷硫基”表示原子團(tuán)-S-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是如上所定義的。代表性實(shí)例有甲硫基、乙硫基、異丙硫基、正丙硫基、丁硫基、戊硫基等。
本文所用的術(shù)語“C3-8-雜環(huán)基”表示飽和的3至8元單環(huán)，含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。代表性實(shí)例有吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基等。
本文所用的術(shù)語“C4-9-雜環(huán)烷?；北硎驹訄F(tuán)-C(＝O)-C3-8-雜環(huán)基，其中C3-8-雜環(huán)基是如上所定義的。代表性實(shí)例有吖丙啶基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、嗎啉基羰基、哌嗪基羰基、四氫呋喃基羰基等。
本文所用的術(shù)語“芳基”打算包括碳環(huán)芳族環(huán)系，例如苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、薁基等。芳基也打算包括上面列舉的碳環(huán)系統(tǒng)的部分氫化衍生物。這類部分氫化衍生物的非限制性實(shí)例有1，2，3，4-四氫萘基、1，4-二氫萘基等。
本文所用的術(shù)語“芳氧基”表示原子團(tuán)-O-芳基，其中芳基是如上所定義的。非限制性實(shí)例有苯氧基、萘氧基、蒽氧基、菲氧基、芴氧基、茚氧基等。
本文所用的術(shù)語“芳酰基”表示原子團(tuán)-C(＝O)-芳基，其中芳基是如上所定義的。非限制性實(shí)例有苯甲酰基、萘甲?；?、蒽基羰基、菲基羰基、芴基羰基、茚基羰基等。
本文所用的術(shù)語“芳基氨基”表示原子團(tuán)-NH-芳基，其中芳基是如上所定義的。非限制性實(shí)例有苯基氨基、萘基氨基、蒽基氨基、菲基氨基、芴基氨基、茚基氨基等。
本文所用的術(shù)語“雜芳基”打算包括雜環(huán)芳族環(huán)系，含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜

基、二氮雜

基、吖啶基等。雜芳基也打算包括上面列舉的雜環(huán)系統(tǒng)的部分氫化衍生物。這類部分氫化衍生物的非限制性實(shí)例有2，3-二氫苯并呋喃基、吡咯啉基、吡唑啉基、二氫茚基、二氫吲哚基、噁唑烷基、噁唑啉基、氧氮雜

基等。
本文所用的術(shù)語“雜芳氧基”表示原子團(tuán)-O-雜芳基，其中雜芳基是如上所定義的。
本文所用的術(shù)語“雜芳?；北硎驹訄F(tuán)-C(＝O)-雜芳基，其中雜芳基是如上所定義的。
本文所用的術(shù)語“雜芳基氨基”表示原子團(tuán)-NH-雜芳基，其中雜芳基是如上所定義的。
某些上述所定義的術(shù)語可能在結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)一次以上，在這種情況下每一術(shù)語應(yīng)當(dāng)彼此獨(dú)立地被定義。
“芳基-C1-6-烷基”、“芳基-C1-6-烷氧基”等表示如上所定義的C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，被如上所定義的芳基取代，例如
本文所用的術(shù)語“可選被取代的”意味著有關(guān)基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)所指定的取代基取代。當(dāng)有關(guān)基團(tuán)被一個(gè)以上取代基取代時(shí)，取代基可以是相同的或不同的。
本文所用的術(shù)語“治療”表示出于對(duì)抗疾病、障礙或病癥的目的而對(duì)患者所作的管理和護(hù)理。該術(shù)語打算包括疾病、障礙或病癥進(jìn)展的延緩、癥狀與并發(fā)癥的減輕或緩解、和/或疾病、障礙或病癥的治愈或消除。所要治療的患者優(yōu)選地是哺乳動(dòng)物，特別是人類。
發(fā)明說明 本發(fā)明涉及通式(I)化合物
其中 (i)R1代表 ●支鏈C4-8-烷基、支鏈C4-8-烯基或支鏈C4-8-炔基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代， ●C3-5-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烯基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基或C3-6-環(huán)烯基-C1-3-烷基，它們可以可選地在任意位置被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代， A代表
或者 (ii)R1代表乙基、正丙基或異丙基，和 A代表
Z和X獨(dú)立地代表-N＝、-CH＝、-CF＝或-C(CF3)＝， W代表-N＝或-CR3＝， Y代表-N＝或-CR4＝， R2a、R2b、R3和R4獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基、芳基-C1-6烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C3-8-環(huán)烷氧基、氰基、硝基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺酰基或-C(＝O)NR4aR4b，其中R4a和R4b獨(dú)立地是氫、C1-6-烷基或芳基-C1-6-烷基， ●C2-10-烷?；4-9-環(huán)烷?；?、C3-8-雜環(huán)基或C4-9-雜環(huán)烷酰基，它們可以可選地在任意位置被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自芳基、雜芳基、C3-8-環(huán)烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-6-烷氧基，芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或雜芳基， 它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、氰基、芳基、雜芳基和C3-8-環(huán)烷基， ●芳?；?、雜芳?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基氨基或雜芳基氨基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自芳基、雜芳基、C1-10-烷基、C3-8-環(huán)烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基和羥基， ●或者R2a、R2b、R3和R4中相鄰位置的兩個(gè)一起構(gòu)成C1-6-亞烷基橋， 其條件是該化合物必須不是


及其任意非對(duì)映體或?qū)τ丑w或互變形式、包括它們的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一種實(shí)施方式中，R1是支鏈C4-8-烷基、C3-5-環(huán)烷基或C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代。
在另一種實(shí)施方式中，R1是支鏈C4-8-烷基、C3-5-環(huán)烷基或C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基。
在另一種實(shí)施方式中，R1是1，1-(二甲基)丙基、1-乙基丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或1-環(huán)丙基-1-甲基乙基。
在另一種實(shí)施方式中，R1是1-乙基丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基或環(huán)戊基。
在另一種實(shí)施方式中，R1是支鏈C4-8-烷基或C3-5-環(huán)烷基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代。
在另一種實(shí)施方式中，R1是支鏈C4-8-烷基或C3-5-環(huán)烷基。
在另一種實(shí)施方式中，R1是1-乙基丙基、環(huán)丙基或環(huán)戊基。
在另一種實(shí)施方式中，R1是異丙基。
在另一種實(shí)施方式中，A是
其中R2a、R2b、R3和R4是如式(I)所定義的。
在另一種實(shí)施方式中，A是
其中R2a、R3和R4是如式(I)所定義的。
在另一種實(shí)施方式中，A是
其中R2a、R3和R4是如式(I)所定義的。
在另一種實(shí)施方式中，A是
其中R2a、R2b、R3和R4是如式(I)所定義的。
在另一種實(shí)施方式中，R2a、R2b、R3和R4獨(dú)立地選自 ●氫、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C2-10-烷?；?、C4-9-環(huán)烷酰基或C4-9-雜環(huán)烷?；?，或者 ●芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或芳?；?， 它們可以可選地如式(I)所定義被取代。
在另一種實(shí)施方式中，R2a、R2b、R3和R4獨(dú)立地選自 ●氫、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C2-10-烷?；4-9-環(huán)烷?；駽4-9-雜環(huán)烷酰基， ●苯基-C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷氧基或苯甲?；?，它們可以可選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和C1-6-烷氧基。
在另一種實(shí)施方式中，R2a、R2b和R4是氫，R3不是氫。
在另一種實(shí)施方式中，R3是鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及通式(I1)化合物
其中A是如式(I)或上述實(shí)施方式任意一種所定義的。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及通式(I2)化合物
其中A是如式(I)或上述實(shí)施方式任意一種所定義的。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及通式(I3)化合物
其中R1是 ●支鏈C4-8-烷基、支鏈C4-8-烯基或支鏈C4-8-炔基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代， ●C3-5-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烯基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基或C3-6-環(huán)烯基-C1-3-烷基，它們可以可選地在任意位置被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代， ●乙基、正丙基或異丙基， R2a、R2b、R3和R4是如式(I)所定義的。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及選自如下的化合物 4-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)苯酚， 1-環(huán)戊基-4-[4-(4-氟芐氧基)苯基]哌嗪， 1-(3-氯苯基)-4-環(huán)戊基哌嗪， 1-[4-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)苯基]乙酮， 1-(3，4-二氯苯基)-4-(1-乙基丙基)哌嗪， {4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}苯基甲酮， 1-(4-芐基苯基)-4-(1-乙基丙基)哌嗪， 環(huán)丙基-{4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}甲酮， (2-氯苯基)-{4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}甲酮， {4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}-(4-氟苯基)甲酮， 1-環(huán)戊基-4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪， 1-環(huán)戊基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪， 1-環(huán)戊基-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪， 2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]喹啉， 7-氯-4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]喹啉， [4-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)苯基]-(3，4-二甲氧基苯基)甲酮， [4-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)-3，5-二氟苯基]苯基甲酮， 2-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)喹喔啉， 2-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)喹喔啉， [6-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基甲酮， 2-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)喹啉， 2-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)喹啉， {6-[4-(1-環(huán)丙基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}苯基甲酮， {4-[4-(1-環(huán)丙基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-3，5-二氟苯基}苯基甲酮， {4-[4-(1-環(huán)丙基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-3，5-二氟苯基}苯基甲醇， [4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)-3，5-二氟苯基]-(4-氟苯基)甲酮， {4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-3，5-二氟苯基}-(4-氟苯基)甲酮， 2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹啉， 2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-4-三氟甲基喹啉， 2-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-4-三氟甲基喹啉， [4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)-3，5-二氟苯基]苯基甲酮， [4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)-3，5-二氟苯基]-(3-氟-4-甲氧基苯基)-甲酮， {6-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}苯基甲酮， {2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-4-基}苯基甲酮， {4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}-(4-羥基苯基)甲酮， {6-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}哌啶-1-基-甲酮， N-芐基-6-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-N-甲基煙酰胺， 2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基喹啉， 6-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-N-苯基煙酰胺， {6-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-(4-氟苯基)甲酮， 2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-4-甲基喹啉， 2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-5，6，7，8-四氫喹啉， 2-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)-6-甲氧基喹啉， 2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基喹啉， 2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-6-氟-4-甲基喹啉， 2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6-三氟甲基喹啉， 2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6-丙基喹啉， 2-(4-乙基哌嗪-1-基)喹啉， 及其任意非對(duì)映體或?qū)τ丑w或互變形式、包括它們的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一方面，本發(fā)明涉及通式(I”)化合物
其中 R1代表 ●支鏈C4-8-烷基、支鏈C4-8-烯基或支鏈C4-8-炔基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代， ●C3-5-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烯基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基或C3-6-環(huán)烯基-C1-3-烷基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代， A代表
Z和X獨(dú)立地代表-N＝、-CH＝、-CF＝或-C(CF3)＝， W代表-N＝或-CR3＝， Y代表-N＝或-CR4＝， R2、R3和R4獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C3-8-環(huán)烷氧基或氰基，或 ●C2-10-烷酰基或C4-9-環(huán)烷?；?， 它們可以可選地被-個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自芳基、雜芳基、C3-8-環(huán)烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-6-烷氧基，芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或雜芳基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、氰基、芳基、雜芳基和C3-8-環(huán)烷基，或 ●芳?；㈦s芳?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基氨基或雜芳基氨基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自芳基、雜芳基、C1-10-烷基、C3-8-環(huán)烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基和羥基， 其條件是該化合物必須不是


及其任意非對(duì)映體或?qū)τ丑w或互變形式、包括它們的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一種實(shí)施方式中，R1是支鏈C4-8-烷基、C3-5-環(huán)烷基或C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代。
在另一種實(shí)施方式中，R1是支鏈C4-8-烷基、C3-5-環(huán)烷基或C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基，例如1，1-(二甲基)丙基、1-乙基丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，例如1-乙基丙基、環(huán)丙基甲基或環(huán)戊基。
在另外一種實(shí)施方式中，R1是支鏈C4-8-烷基或C3-5-環(huán)烷基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代，例如支鏈C4-8-烷基或C3-5-環(huán)烷基，例如1-乙基丙基或環(huán)戊基。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，A是
其中R2、R3和R4是如式(I”)所定義的。
在另一種實(shí)施方式中，A是
其中R2、R3和R4是如式(I”)所定義的。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，A是
其中R2、R3和R4是如式(I”)所定義的。
在一種實(shí)施方式中，R2、R3和R4獨(dú)立地選自 ●氫、羥基、鹵素、三氟甲基、C2-10-烷?；駽4-9-環(huán)烷?；?，或者 ●芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或芳?；?，它們可以可選地如式(I”)所定義被取代。
在另一種實(shí)施方式中，R2、R3和R4獨(dú)立地選自 ●氫、羥基、鹵素、三氟甲基、C2-10-烷?；駽4-9-環(huán)烷酰基， ●苯基-C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷氧基或苯甲?；鼈兛梢钥蛇x地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和C1-6-烷氧基。
在另外一種實(shí)施方式中，R2和R4都是氫，R3不是氫。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及通式(I1)化合物
其中A是如式(I”)或上述實(shí)施方式任意一種所定義的。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及通式(I2)化合物
其中A是如式(I”)或上述實(shí)施方式任意一種所定義的。
因此，本發(fā)明在另一方面涉及用作藥物組合物的通式(I)化合物及其任意非對(duì)映體或?qū)τ丑w或互變形式、包括它們的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，包含至少一種式(I)化合物或其任意非對(duì)映體或?qū)τ丑w或互變形式、包括它們的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
此外，本發(fā)明涉及通式(I’)化合物
其中 R1代表 ●C1-8-烷基、C2-8-烯基或C2-8-炔基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代， ●C3-5-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烯基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基或C3-6-環(huán)烯基-C1-3-烷基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代， A代表
Z和X獨(dú)立地代表-N＝、-CH＝、-CF＝或-C(CF3)＝， W代表-N＝或-CR3＝， Y代表-N＝或-CR4＝， R2a、R2b、R3和R4獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C3-8-環(huán)烷氧基、氰基、硝基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺?；?C(＝O)NR4aR4b，其中R4a和R4b獨(dú)立地是氫、C1-6-烷基或芳基-C1-6-烷基，或 ●C2-10-烷?；?、C4-9-環(huán)烷?；3-8-雜環(huán)基或C4-9-雜環(huán)烷?；鼈兛梢钥蛇x地在任意位置被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自芳基、雜芳基、C3-8-環(huán)烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-6-烷氧基，芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或雜芳基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、氰基、芳基、雜芳基和C3-8-環(huán)烷基，或者 ●芳?；?、雜芳?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基氨基或雜芳基氨基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自芳基、雜芳基、C1-10-烷基、C3-8-環(huán)烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基和羥基， ●或者R2a、R2b、R3和R4中相鄰位置的兩個(gè)一起構(gòu)成C1-6-亞烷基橋， 及其任意非對(duì)映體或?qū)τ丑w或互變形式、包括它們的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于治療涉及組胺H3受體的障礙和疾病。
本發(fā)明在另一方面提供通式(II)化合物
其中 R2是氫或C1-4-烷基， (i)R1代表 ●支鏈C4-6-烷基、支鏈C4-6-烯基或支鏈C4-6-炔基，其條件是R1不是異丁基， ●C3-5-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烯基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基或C3-6-環(huán)烯基-C1-3-烷基， ●R1和R2一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋，和 A代表
或者 (ii)R1代表 ●乙基、正丙基或異丙基， ●R1和R2一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋，和 A代表
R3是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基、芳基、芳基-C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷氧基、氰基、硝基、C1-6-烷硫基或C1-6-烷基磺?；?， Z和X獨(dú)立地代表-N＝、-C(H)＝、-C(F)＝、-C(Cl)＝、-C(CN)＝或-C(CF3)＝， W代表-N＝或-C(R10)＝， Y代表-N＝或-C(R11)＝， R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SCF3、氨基、氰基、硝基或-C(＝O)NR14R15， ●C1-10-烷基、C2-10-烯基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C3-8-環(huán)烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺?；?、C2-10-烷酰基、C4-9-環(huán)烷酰基、C3-8-雜環(huán)基或C4-9-雜環(huán)烷酰基、C4-9-雜環(huán)烷氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代， ●芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或雜芳基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代， ●芳?；㈦s芳?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基氨基或雜芳基氨基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代， ●或者R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中相鄰位置的兩個(gè)一起構(gòu)成C1-6-亞烷基橋或-O-C1-6-亞烷基-O-橋， R14和R15獨(dú)立地是氫、C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基，或者R14和R15可以一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋， R16獨(dú)立地選自芳基、雜芳基、C3-8-環(huán)烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、NR19R20和C1-6-烷氧基， R17獨(dú)立地選自鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、氰基、芳基、雜芳基和C3-8-環(huán)烷基， R18獨(dú)立地選自芳基、雜芳基、C1-10-烷基、C3-8-環(huán)烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基和羥基， R19和R20獨(dú)立地是氫或C1-6-烷基，R19和R20可以一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋， 其條件是該化合物必須不是



及其任意非對(duì)映體或?qū)τ丑w或互變形式、包括它們的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的另一方面，R1是支鏈C4-6-烷基、C3-5-環(huán)烷基或C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基，其條件是R1不是異丁基。
在本發(fā)明的另一方面，R1是1，1-(二甲基)丙基、1-乙基丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或1-環(huán)丙基-1-甲基乙基。
在本發(fā)明的另一方面，R1是1-乙基丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基或環(huán)戊基。
在本發(fā)明的另一方面，R1是支鏈C4-6-烷基或C3-5-環(huán)烷基，其條件是R1不是異丁基。
在本發(fā)明的另一方面，R1是1-乙基丙基、環(huán)丙基或環(huán)戊基。
在本發(fā)明的另一方面，Z是-C(H)＝、-N＝或-C(F)＝。
在本發(fā)明的另一方面，Z是-C(H)＝或-N＝。
在本發(fā)明的另一方面，Z是-C(H)＝。
在本發(fā)明的另一方面，Z是-N＝。
在本發(fā)明的另一方面，X是-C(H)＝、-N＝或-C(F)＝。
在本發(fā)明的另一方面，Z是-C(H)＝或-N＝。
在本發(fā)明的另一方面，Z是-C(H)＝。
在本發(fā)明的另一方面，Z是-N＝。
在本發(fā)明的另一方面，W是-N＝。
在本發(fā)明的另一方面，W是-C(R10)＝。
在本發(fā)明的另一方面，Y是-N＝。
在本發(fā)明的另一方面，Y是-C(R11)＝。
在本發(fā)明的另一方面，R2是氫。
在本發(fā)明的另一方面，R2是C1-4-烷基。
在本發(fā)明的另一方面，R2是甲基或乙基。
本發(fā)明在另一方面提供通式(III)化合物
其中A和R3是如通式(II)化合物所定義的。
在本發(fā)明的另一方面，R3是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-10-烷基、C1-6-烷氧基、芳基、芳基-C1-6-烷基、氨基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷氧基、氰基或硝基。
在本發(fā)明的另一方面，R3是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、C1-10-烷基、C1-6-烷氧基、氰基或硝基。
在本發(fā)明的另一方面，R3是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、C1-6-烷基或氰基。
在本發(fā)明的另一方面，R3是氫、鹵素或C1-6-烷基。
在本發(fā)明的另一方面，R3是氫或甲基。
在本發(fā)明的另一方面，R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SCF3、氨基或氰基， ●C1-10-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基、C3-8-環(huán)烷氧基、C2-10-烷?；?、C4-9-環(huán)烷?；3-8-雜環(huán)基或C4-9-雜環(huán)烷?；?，它們可以可選地被-個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代， ●芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或雜芳基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代， ●芳?；㈦s芳?；⒎佳趸?、雜芳氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代， ●或者R5、R6、R7、R8、R9中相鄰位置的兩個(gè)一起構(gòu)成C1-6-亞烷基橋或-O-C1-6-亞烷基-O-橋。
在本發(fā)明的另一方面，R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SCF3或氰基， ●C1-10-烷基、C1-6-烷氧基、C3-8-環(huán)烷氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代， ●芳基或芳基-C1-6-烷基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代， ●芳?；蚍佳趸?，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代， 或者R5、R6、R7、R8、R9中相鄰位置的兩個(gè)一起構(gòu)成C1-6-亞烷基橋或-O-C1-6-亞烷基-O-橋。
在本發(fā)明的另一方面，R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素或氰基， ●C1-10-烷基或C1-6-烷氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代， ●芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代， ●芳?；蚍佳趸?，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代， 或者R5、R6、R7、R8、R9中相鄰位置的兩個(gè)一起構(gòu)成C1-6-亞烷基橋或-O-C1-6-亞烷基-O-橋。
在本發(fā)明的另一方面，R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素或氰基， ●甲基、乙基、丙基、異丙基或C1-6-烷氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代， ●芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代， ●芳?；蚍佳趸?，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代， 或者R5、R6、R7、R8、R9中相鄰位置的兩個(gè)一起構(gòu)成C1-6-亞烷基橋或-O-C1-6-亞烷基-O-橋。
在本發(fā)明的另一方面，R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素或氰基， ●C1-10-烷基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代， ●芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代， ●芳?；蚍佳趸?，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代， 或者R5、R6、R7、R8、R9中相鄰位置的兩個(gè)一起構(gòu)成C1-6-亞烷基橋或-O-C1-6-亞烷基-O-橋。
在本發(fā)明的另一方面，R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素或氰基， ●C1-10-烷基或甲氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代， ●芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代， ●芳酰基或芳氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代， 或者R5、R6、R7、R8、R9中相鄰位置的兩個(gè)一起構(gòu)成C1-6-亞烷基橋或-O-C1-6-亞烷基-O-橋。
在本發(fā)明的另一方面，R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素或氰基， ●C1-10-烷基或C1-6-烷氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代， ●苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代， ●芳?；蚍佳趸鼈兛梢钥蛇x地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代， 或者R5、R6、R7、R8、R9中相鄰位置的兩個(gè)一起構(gòu)成C1-6-亞烷基橋或一O-C1-6-亞烷基-O-橋。
在本發(fā)明的另一方面，R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素或氰基， ●C1-10-烷基或C1-6-烷氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代， ●芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代， ●-C(＝O)-苯基或芳氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代， 或者R5、R6、R7、R8、R9中相鄰位置的兩個(gè)一起構(gòu)成C1-6-亞烷基橋或-O-C1-6-亞烷基-O-橋。
在本發(fā)明的另一方面，R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素或氰基， ●C1-10-烷基或C1-6-烷氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代， ●芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代， ●芳?；?O-苯基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代， 或者R5、R6、R7、R8、R9中相鄰位置的兩個(gè)一起構(gòu)成C1-6-亞烷基橋或-O-C1-6-亞烷基-O-橋。
在本發(fā)明的另一方面，R1是乙基或異丙基。
在本發(fā)明的另一方面，R1是異丙基。
在本發(fā)明的另一方面，R1是乙基。
在本發(fā)明的另一方面，R1和R2一起構(gòu)成C3-4-亞烷基橋。
在本發(fā)明的另一方面，R10、R11、R12和R13獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或-C(＝O)NR14R15， ●C1-10-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基、C2-10-烷酰基、C4-9-環(huán)烷?；3-8-雜環(huán)基或C4-9-雜環(huán)烷?；?、C4-9-雜環(huán)烷氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代， ●芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或雜芳基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代， ●芳?；?，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代， ●或者R10、R11、R12和R13中相鄰位置的兩個(gè)一起構(gòu)成C1-6-亞烷基橋。
在本發(fā)明的另一方面，R10、R11、R12和R13獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或-C(＝O)NR14R15， ●C1-10-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基、C2-10-烷?；4-9-環(huán)烷?；?、C3-8-雜環(huán)基或C4-9-雜環(huán)烷酰基、C4-9-雜環(huán)烷氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代， ●芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或雜芳基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代， ●芳酰基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代， 或者R10、R11、R12和R13中相鄰位置的兩個(gè)一起構(gòu)成C1-6-亞烷基橋。
在本發(fā)明的另一方面，R10、R11、R12和R13獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素、三氟甲基或-C(＝O)NR14R15， ●C1-10-烷基、C1-6-烷氧基、C2-10-烷?；?、C4-9-環(huán)烷?；4-9-雜環(huán)烷?；駽4-9-雜環(huán)烷氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代， ●芳基、芳基-C1-6-烷基或芳基-C1-6-烷氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代， ●芳?；?，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代， 或者R10、R11、R12和R13中相鄰位置的兩個(gè)一起構(gòu)成C1-6-亞烷基橋。
在本發(fā)明的另一方面，R10、R11、R12和R13獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素、三氟甲基或-C(＝O)NR14R15， ●C1-10-烷基或C4-9-雜環(huán)烷?；?，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代， ●芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代， ●芳酰基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代， 或者R10、R11、R12和R13中相鄰位置的兩個(gè)一起構(gòu)成C1-6-亞烷基橋。
在本發(fā)明的另一方面，R10、R11、R12和R13獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素、三氟甲基或-C(＝O)NR14R15， ●甲基、乙基、丙基或C4-9-雜環(huán)烷酰基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代， ●芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代， ●芳酰基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代， 或者R10、R11、R12和R13中相鄰位置的兩個(gè)一起構(gòu)成C1-6-亞烷基橋。
在本發(fā)明的另一方面，R10、R11、R12和R13獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素、三氟甲基或-C(＝O)NR14R15， ●C1-10-烷基、哌啶-烷?；蜻量┩?烷?；?，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代， ●芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代， ●芳?；?，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代， 或者R10、R11、R12和R13中相鄰位置的兩個(gè)一起構(gòu)成C1-6-亞烷基橋。
在本發(fā)明的另一方面，R10、R11、R12和R13獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素、三氟甲基或-C(＝O)NR14R15， ●C1-10-烷基或C4-9-雜環(huán)烷酰基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代， ●苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代， ●芳?；?，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代， 或者R10、R11、R12和R13中相鄰位置的兩個(gè)一起構(gòu)成C1-6-亞烷基橋。
在本發(fā)明的另一方面，R14和R15獨(dú)立地是甲基、乙基或芐基。
在本發(fā)明的另一方面，R16是鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-6-烷氧基。
在本發(fā)明的另一方面，R17是鹵素、羥基、三氟甲基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-烷基磺?；蚯杌?br> 在本發(fā)明的另一方面，R17是鹵素、三氟甲基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基磺?；?。
在本發(fā)明的另一方面，R18是C1-10-烷基、鹵素、三氟甲基、C1-6-烷氧基、氰基、氨基和羥基。
在本發(fā)明的另一方面，R18是鹵素、C1-6-烷氧基和羥基。
本發(fā)明在另一方面提供根據(jù)式(II)或(III)的化合物作為藥物組合物的用途。在本發(fā)明的另一方面，藥物組合物可以包含至少一種根據(jù)式(II)或(III)的化合物作為活性成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明在另一方面提供單位劑型的這樣一種藥物組合物，包含約0.05mg至約1000mg、優(yōu)選約0.1mg至約500mg、尤其優(yōu)選約0.5mg至約200mg的根據(jù)式(II)或(III)的化合物。
本發(fā)明在另一方面提供通式(II’)化合物
其中 R2是氫或C1-4-烷基， R1代表 ●C1-8-烷基、C2-8-烯基或C2-8-炔基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代， ●C3-5-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烯基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基或C3-6-環(huán)烯基-C1-3-烷基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代， ●R1和R2一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋， A代表
R3是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基、芳基、芳基-C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷氧基、氰基、硝基、C1-6-烷硫基或C1-6-烷基磺酰基， Z和X獨(dú)立地代表-N＝、-C(H)＝、-C(F)＝、-C(Cl)＝、-C(CN)＝或-C(CF3)＝， W代表-N＝或-C(R10)＝， Y代表-N＝或-C(R11)＝， R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地代表 ●氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SCF3、氨基、氰基、硝基或-C(＝O)NR14R15， ●C1-10-烷基、C2-10-烯基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C3-8-環(huán)烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺?；2-10-烷?；?、C4-9-環(huán)烷?；?、C3-8-雜環(huán)基或C4-9-雜環(huán)烷?；駽4-9-雜環(huán)烷氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代， ●芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或雜芳基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代， ●芳?；㈦s芳?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基氨基或雜芳基氨基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代， ●或者R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中相鄰位置的兩個(gè)一起構(gòu)成C1-6-亞烷基橋或-O-C1-6-亞烷基-O-橋， R14和R15獨(dú)立地是氫、C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基，或者R14和R15可以一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋， R16獨(dú)立地選自芳基、雜芳基、C3-8-環(huán)烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、NR19R20和C1-6-烷氧基， R17獨(dú)立地選自鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、氰基、芳基、雜芳基和C3-8-環(huán)烷基， R18獨(dú)立地選自芳基、雜芳基、C1-10-烷基、C3-8-環(huán)烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基和羥基， R19和R20獨(dú)立地是氫或C1-6-烷基，R19和R20可以一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋， 及其任意非對(duì)映體或?qū)τ丑w或互變形式、包括它們的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于治療涉及組胺H3受體的障礙和疾病。
本發(fā)明在另一方面提供如上所定義的通式(II’)化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于治療其中抑制H3組胺受體具有有益效果的疾病和障礙。
本發(fā)明在另一方面提供如上所定義的通式(II’)化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物具有組胺H3拮抗活性或組胺H3反激動(dòng)活性。
本發(fā)明在另一方面提供如上所定義的通式(II’)化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于減少體重。
本發(fā)明在另一方面提供如上所定義的通式(II’)化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于治療超重或肥胖。
本發(fā)明在另一方面提供如上所定義的通式(II’)化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于抑制食欲或用于誘發(fā)飽滿感。
本發(fā)明在另一方面提供如上所定義的通式(II’)化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于預(yù)防和/或治療涉及超重或肥胖的障礙和疾病。
本發(fā)明在另一方面提供如上所定義的通式(II’)化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于預(yù)防和/或治療進(jìn)食障礙，例如食欲過盛和過食癥。
本發(fā)明在另一方面提供如上所定義的通式(II’)化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于治療IGT。
本發(fā)明在另一方面提供如上所定義的通式(II’)化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于治療2型糖尿病。
本發(fā)明在另一方面提供如上所定義的通式(II’)化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于延緩或防止IGT發(fā)展為2型糖尿病。
本發(fā)明在另一方面提供如上所定義的通式(II’)化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于延緩或防止非胰島素需求型2型糖尿病發(fā)展為胰島素需求型2型糖尿病。
本發(fā)明在另一方面提供如上所定義的通式(II’)化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于治療其中刺激H3組胺受體具有有益效果的疾病和障礙。
本發(fā)明在另一方面提供如上所定義的通式(II’)化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物具有組胺H3激動(dòng)活性。
本發(fā)明在另一方面提供如上所定義的通式(II’)化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于治療變應(yīng)性鼻炎、潰瘍或食欲缺乏。
本發(fā)明在另一方面提供如上所定義的通式(II’)化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于治療阿爾茨海默氏病、嗜眠癥或注意渙散癥。
本發(fā)明在另一方面提供治療涉及H3組胺受體的障礙或疾病的方法，該方法包括在需要時(shí)對(duì)受治療者給以有效量的如上所定義的通式(II’)化合物或者包含這樣一種化合物的藥物組合物。
本發(fā)明在另一方面提供治療涉及H3組胺受體的障礙或疾病的方法，其中如上所定義的通式(II’)化合物的有效量為每天約0.05mg至約2000mg、優(yōu)選約0.1mg至約1000mg、尤其優(yōu)選約0.5mg至約500mg。
本發(fā)明在另一方面提供治療涉及組胺H3受體的疾病和障礙的方法，該方法包括在需要時(shí)對(duì)受治療者給以有效量的式(I)化合物或者其任意非對(duì)映體或?qū)τ丑w或互變體形式、包括它們的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或者包含它們的藥物組合物。
本發(fā)明在一方面涉及具有組胺H3受體拮抗活性或反激動(dòng)活性的化合物，它們因此可以用于治療多種其中組胺H3受體阻滯是有益的病癥和障礙。
本發(fā)明在另一方面涉及具有組胺H3受體激動(dòng)活性的化合物，它們因此可以用于治療多種其中組胺H3受體活化是有益的病癥和障礙。
在優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物用于制備減少體重的藥物組合物。
在優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物用于制備治療超重或肥胖的藥物組合物。
在另一優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物用于制備抑制食欲或誘發(fā)飽滿感的藥物組合物。
在進(jìn)一步優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物用于制備預(yù)防和/或治療涉及超重或肥胖的障礙和疾病的藥物組合物，例如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、IGT(葡萄糖耐量異常)、糖尿病(尤其是2型糖尿病(NIDDM(非胰島素依賴型糖尿病)))、異常脂肪血癥、冠心病、膽囊疾病、骨關(guān)節(jié)炎和各種類型的癌癥(例如子宮內(nèi)膜、乳腺、前列腺和結(jié)腸的癌癥)。
在進(jìn)一步優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物用于制備預(yù)防和/或治療進(jìn)食障礙的藥物組合物，例如食欲過盛和過食癥。
在進(jìn)一步優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物用于制備治療IGT的藥物組合物。
在進(jìn)一步優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物用于制備治療2型糖尿病的藥物組合物。這類治療尤其包括出于延緩或防止IGT發(fā)展為2型糖尿病以及延緩或防止非胰島素需求型2型糖尿病發(fā)展為胰島素需求型2型糖尿病的目的所進(jìn)行的治療。
本發(fā)明化合物還可以用于治療氣道障礙，例如氣喘，用作抗瀉劑，和用于調(diào)制胃酸分泌。
此外，本發(fā)明化合物可以用于治療與睡眠調(diào)節(jié)和失眠有關(guān)的疾病，和用于治療嗜眠癥和注意渙散癥。
而且，本發(fā)明化合物可以用作CNS刺激劑或鎮(zhèn)靜劑。
本發(fā)明化合物還可以用于治療與癲癇有關(guān)的病癥。另外，本發(fā)明化合物可以用于治療暈動(dòng)病和眩暈。此外，它們可以用作下丘腦-垂體分泌調(diào)節(jié)劑、抗抑郁劑、腦循環(huán)調(diào)制劑，和用于治療腸易激綜合征。
此外，本發(fā)明化合物可以用于治療癡呆和阿爾茨海默氏病。
本發(fā)明化合物還可以用于治療變應(yīng)性鼻炎、潰瘍或食欲缺乏。
本發(fā)明化合物此外可以用于治療偏頭痛，參見McLeod et al.，TheJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287(1998)，43-50，用于治療心肌梗塞，參見Mackins et al.，Expert Opinion onInvestigational Drugs 9(2000)，2537-2542。
在進(jìn)一步的發(fā)明方面，用本發(fā)明化合物治療患者是與飲食和/或鍛煉相結(jié)合的。
在進(jìn)一步的發(fā)明方面，本發(fā)明化合物是與一種或多種其他活性物質(zhì)按任意適合比例聯(lián)合給藥的。這類其他活性劑可以選自抗肥胖藥、抗糖尿病劑、抗血脂異常劑、抗高血壓劑、由糖尿病所致或與之有關(guān)的并發(fā)癥的治療劑、和由肥胖所致或與之有關(guān)的并發(fā)癥與障礙的治療劑。
因而，在進(jìn)一步的發(fā)明方面，本發(fā)明化合物是與一種或多種抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥的。
這類藥物可以選自下組CART(可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄)激動(dòng)劑、NPY(神經(jīng)肽Y)拮抗劑、MC4(黑皮質(zhì)素4)激動(dòng)劑、MC3(黑皮質(zhì)素3)激動(dòng)劑、orexin拮抗劑、TNF(腫瘤壞死因子)激動(dòng)劑、CRF(促皮質(zhì)素釋放因子)激動(dòng)劑、CRF BP(促皮質(zhì)素釋放因子結(jié)合蛋白)拮抗劑、urocortin激動(dòng)劑、β3腎上腺素能激動(dòng)劑(例如CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267或AZ-40140)、MSH(促黑激素)激動(dòng)劑、MCH(黑素細(xì)胞濃縮激素)拮抗劑、CCK(縮膽囊肽)激動(dòng)劑、血清素再攝取抑制劑(例如氟西汀、帕羅克塞或西酞普蘭)、血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑、混合型血清素與去甲腎上腺素能化合物、5HT(血清素)激動(dòng)劑、鈴蟾肽激動(dòng)劑、神經(jīng)節(jié)肽拮抗劑、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)因子(例如催乳素或胎盤催乳素)、生長(zhǎng)激素釋放化合物、TRH(促甲狀腺素釋放激素)激動(dòng)劑、UCP 2或3(解偶聯(lián)蛋白2或3)調(diào)制劑、瘦素激動(dòng)劑、DA激動(dòng)劑(溴隱亭、doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制劑、PPAR(過氧化物酶體增殖物活化受體)調(diào)制劑、RXR(類視黃酸X受體)調(diào)制劑、TRβ激動(dòng)劑、AGRP(刺豚鼠相關(guān)性蛋白)抑制劑、阿片樣物質(zhì)拮抗劑(例如納曲酮)、exendin-4、GLP-1和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子。
在一種發(fā)明實(shí)施方式中，抗肥胖藥是瘦素。
在另一種實(shí)施方式中，抗肥胖藥是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在另一種實(shí)施方式中，抗肥胖藥是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一種實(shí)施方式中，抗肥胖藥是西布曲明。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，抗肥胖藥是奧利司他。
在另一種實(shí)施方式中，抗肥胖藥是馬吲哚或芬特明。
在另一種實(shí)施方式中，抗肥胖藥是苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯或ecopipam。
在更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明化合物是與一種或多種抗糖尿病劑聯(lián)合給藥的。
有關(guān)的抗糖尿病劑包括胰島素、胰島素類似物與衍生物，例如公開在下列文獻(xiàn)中的那些EP 0 792 290(Novo Nordisk A/S)，例如NεB29-十四烷酰des(B30)人胰島素；EP 0 214 826和EP 0 705 275(NovoNordisk A/S)，例如AspB28人胰島素；US 5,504,188(Eli Lilly)，例如LysB28ProB29人胰島素；EP 0 368 187(Aventis)，例如

它們都引用在此作為參考文獻(xiàn)；GLP-1衍生物，例如公開在WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)中的那些，引用在此作為參考文獻(xiàn)，以及口服有效的降血糖劑。
口服有效的降血糖劑優(yōu)選地包含咪唑啉類；磺酰脲類；雙胍類；氯茴苯酸類；噁二唑烷二酮類；噻唑烷二酮類；胰島素致敏劑；α-葡萄糖苷酶抑制劑；作用于ATP依賴型β-細(xì)胞鉀通道的藥物，例如鉀通道開放劑，例如公開在WO 97/26265、WO 99/03861和WO 00/37474(Novo NordiskA/S)中的那些，引用在此作為參考文獻(xiàn)；或米格列奈；或鉀通道阻滯劑，例如BTS-67582、納格列奈；高血糖素拮抗劑，例如公開在WO 99/01423和WO 00/39088(Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中的那些，引用在此作為參考文獻(xiàn)；GLP-1激動(dòng)劑，例如公開在WO00/42026(Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中的那些，引用在此作為參考文獻(xiàn)；DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑；PTP酶(蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶)抑制劑；參與糖異生和/或糖原分解刺激的肝酶抑制劑；葡萄糖攝取調(diào)制劑；GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制劑；改變脂質(zhì)代謝的化合物，例如抗血脂異常劑；降低食物攝取的化合物；PPAR(過氧化物酶體增殖物活化受體)；RXR(類視黃酸X受體)激動(dòng)劑，例如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。
在一種發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是與胰島素或胰島素類似物或衍生物聯(lián)合給藥的，例如NεB29-十四烷酰des(B30)人胰島素、AspB28人胰島素、LysB28ProB29人胰島素、

或者包含它們中的一種或多種的混合制備物。
在進(jìn)一步的發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是與一種磺酰脲聯(lián)合給藥的，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、格列齊特(glicazide)或格列本脲。
在另一種發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是與一種雙胍聯(lián)合給藥的，例如甲福明。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是與一種美格列奈聯(lián)合給藥的，例如瑞格列奈或納格列奈。
在另一種發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是與一種噻唑烷二酮胰島素致敏劑聯(lián)合給藥的，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮、伊格列酮(isaglitazone)、達(dá)格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T 174或者公開在WO 97/41097、WO 97/41119、WO 97/41120、WO00/41121和WO 98/45292(Dr.Reddy′s Research Foundation)中的化合物，引用在此作為參考文獻(xiàn)。
在另一種發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以與一種胰島素致敏劑聯(lián)合給藥，例如GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或者公開在WO 99/19313、WO 00/50414、WO00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193(Dr.Reddy′s ResearchFoundation)和WO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190和WO 00/63189(Novo Nordisk A/S)中的化合物，引用在此作為參考文獻(xiàn)。
在進(jìn)一步的發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是與一種α-葡萄糖苷酶抑制劑聯(lián)合給藥的，例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖。
在另一種發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是與一種作用于β-細(xì)胞的ATP依賴型鉀通道的藥物聯(lián)合給藥的，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、BTS-67582或瑞格列奈。
在另外一種發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以與納格列奈聯(lián)合給藥。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是與一種抗高血脂劑或抗血脂劑聯(lián)合給藥的，例如考來烯胺、考來替泊、氯貝特、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普羅布考或右旋甲狀腺素。
在另外一種發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是與一種抗血脂劑聯(lián)合給藥的，例如考來烯胺、考來替泊、氯貝特、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普羅布考或右旋甲狀腺素。
在發(fā)明的另一方面，本發(fā)明化合物是與一種以上上述化合物聯(lián)合給藥的，例如甲福明與一種磺酰脲，例如格列本脲；一種磺酰脲與阿卡糖；納格列奈與甲福明；阿卡波糖與甲福明；一種磺酰脲、甲福明與曲格列酮；胰島素與一種磺酰脲；胰島素與甲福明；胰島素、甲福明與一種磺酰脲；胰島素與曲格列酮；胰島素與洛伐他汀；等等。
此外，本發(fā)明化合物可以與一種或多種抗高血壓劑聯(lián)合給藥。抗高血壓劑的實(shí)例是β-阻滯劑，例如阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美托洛爾；ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利；鈣通道阻滯劑，例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫

和維拉帕米；和α-阻滯劑，例如多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪和特拉唑嗪。進(jìn)一步可以參考RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy，19th Edition，Gennaro，Ed.，MackPublishing Co.，Easton，PA，1995。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物與飲食和/或鍛煉、一種或多種上述化合物和可選的一種或多種其它活性物質(zhì)的任意適合的組合都被視為屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明化合物可以是手性的，意味著，任意所分離的對(duì)映體、純凈或部分純化的對(duì)映體或其外消旋混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
此外，當(dāng)在分子中存在雙鍵或者完全或部分飽和的環(huán)系或者一個(gè)以上不對(duì)稱中心或者旋轉(zhuǎn)性受限的鍵時(shí)，可以生成非對(duì)映體。任意所分離的非對(duì)映體、純凈或部分純化的非對(duì)映體或其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
此外，一些本發(fā)明化合物可以存在不同的互變形式，任意化合物所能夠生成的互變形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。這類鹽包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、藥學(xué)上可接受的金屬鹽、銨與烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機(jī)酸以及有機(jī)酸的鹽。適合的無機(jī)酸的代表性實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。適合的有機(jī)酸的代表性實(shí)例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲酸、雙亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對(duì)-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸等。藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸加成鹽的進(jìn)一步實(shí)例包括在J.Pharm.Sci.1977，66，2中所列舉的藥學(xué)上可接受的鹽，引用在此作為參考文獻(xiàn)。金屬鹽的實(shí)例包括鋰、鈉、鉀、鎂的鹽等。銨與烷基化銨鹽的實(shí)例包括銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、乙基銨、羥乙基銨、二乙基銨、丁基銨、四甲基銨鹽等。
作為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽還包括本發(fā)明化合物所能夠生成的水合物。
酸加成鹽可以作為化合物合成的直接產(chǎn)物而獲得。在替代方式中，可以將游離堿溶于含有適當(dāng)?shù)乃岬倪m合的溶劑，蒸發(fā)溶劑或者分開鹽與溶劑，從而分離鹽。
利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，本發(fā)明化合物可以與標(biāo)準(zhǔn)的低分子量溶劑生成溶劑化物。這類溶劑化物也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明化合物的前體藥物，它們?cè)诮o藥后，在變?yōu)榛钚运幚韺W(xué)物質(zhì)之前經(jīng)歷代謝過程的化學(xué)轉(zhuǎn)化。一般而言，這類前體藥物將是本發(fā)明化合物的功能衍生物，它們?nèi)菀左w內(nèi)轉(zhuǎn)化為所需式(I)化合物。適合的前體藥物衍生物的常規(guī)選擇與制備工藝?yán)缑枋鲈凇錎esignof Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明化合物的活性代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物與組胺H3受體相互作用，因此可用于治療多種其中組胺H3受體相互作用是有益的病癥和障礙。
藥物組合物 本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥或者與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑聯(lián)合給藥，分單劑或多劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以這樣配制，按照常規(guī)技術(shù)，例如公開在RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，19th Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中的那些，使用藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及任意其他已知的助劑和賦形劑。
藥物組合物可以被具體配制成用于借助任意適合途徑給藥，例如口服、直腸、鼻、肺、局部(包括頰和舌下)、透皮、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、陰道和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))途徑，口服途徑是優(yōu)選的。將被領(lǐng)會(huì)的是，優(yōu)選的途徑將依賴于受治療者的一般條件與年齡、所治療病癥的屬性和所選擇的活性成分。
用于口服給藥的藥物組合物包括固體劑型，例如膠囊劑、片劑、糖錠劑、丸劑、錠劑、粉劑和顆粒劑。在適當(dāng)時(shí)，它們可以帶有包衣，例如腸溶衣，或者它們可以按照本領(lǐng)域熟知的方法被這樣配制，以提供活性成分的控制釋放，例如持續(xù)或延長(zhǎng)的釋放。
用于口服給藥的液體劑型包括溶液、乳液、混懸液、糖漿劑和酏劑。
用于腸胃外給藥的藥物組合物包括無菌的水性與非水性可注射溶液、分散體、混懸液或乳液，以及無菌的粉劑，在使用前再生為無菌的可注射溶液或分散體。藥庫注射制劑也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
其他適合的給藥劑型包括栓劑、噴霧劑、軟膏劑、霜?jiǎng)⒛z劑、吸入劑、皮膚貼劑、植入物等。
典型的口服劑量在約0.001至約100mg/kg體重每天的范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.01至約50mg/kg體重每天，更優(yōu)選約0.05至約10mg/kg體重每天，分一劑或多劑給藥，例如1至3劑。精確的劑量將依賴于給藥的頻率與方式、受治療者的性別、年齡、體重與一般條件、所治療病癥和所治療任何伴發(fā)疾病的屬性與嚴(yán)重性和本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的其他因素。
借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，制劑可以適宜地呈現(xiàn)單位劑型。典型的用于口服給藥的單位劑型每天一或多次，例如每天1至3次，可以含有0.05至約1000mg、優(yōu)選約0.1至約500mg、更優(yōu)選約0.5mg至約200mg。
就腸胃外途徑而言，例如靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)和相似的給藥，典型的劑量是口服給藥所采用的劑量的大約一半。
本發(fā)明化合物一般采用游離物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽。一個(gè)實(shí)例是具有游離堿實(shí)用性的化合物的酸加成鹽。當(dāng)式(I)化合物含有游離堿時(shí)，這類鹽是按照常規(guī)方式制備的，將式(I)游離堿的溶液或混懸液用化學(xué)當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的酸處理，例如無機(jī)和有機(jī)酸。代表性實(shí)例在上文提到過。具有羥基的化合物的生理學(xué)上可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與適合陽離子的組合，例如鈉或銨離子。
就腸胃外給藥而言，可以采用新穎的式(I)化合物在無菌水溶液、含水丙二醇或者芝麻或花生油中的溶液。如果必要的話，這類水溶液應(yīng)當(dāng)被適當(dāng)緩沖，液體稀釋劑首先被足量鹽水或葡萄糖賦予等滲性。水溶液特別適合于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)注射。所采用的無菌水性介質(zhì)都是容易為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的工藝所獲得的。
適合的藥用載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和各種有機(jī)溶劑。固體載體的實(shí)例有乳糖、白土、蔗糖、環(huán)糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸或纖維素的低級(jí)烷基醚。液體載體的實(shí)例有糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯或水。類似地，載體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域已知的任何持續(xù)釋放材料，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，單獨(dú)的或者與一種蠟混合。將新穎的式(I)化合物與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合在一起所構(gòu)成的藥物組合物然后容易以多種適合于所公開的給藥途徑的劑型給藥。借助藥學(xué)領(lǐng)域已知的方法，制劑可以適宜地呈現(xiàn)單位劑型。
適合于口服給藥的本發(fā)明制劑可以呈現(xiàn)離散的單元，例如膠囊或藥片，每一單元含有預(yù)定量的活性成分，并且可以包括適合的賦形劑。這些制劑可以是粉劑或顆粒劑、在水性或非水性液體中的溶液或混懸液或者水包油型或油包水型乳劑。
如果使用固體載體用于口服給藥，那么制備物可以被壓片、以粉末或顆粒形式置于硬明膠膠囊中或者它可以是糖錠劑或錠劑的形式。固體載體的量將在大范圍內(nèi)變化，但是通常將是約25mg至約1g。
如果使用液體載體，那么制備物可以是糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊劑或無菌可注射液體的形式，例如水性或非水性液體混懸液或溶液。
典型的片劑可以借助常規(guī)壓片技術(shù)制備，可以含有 片心 活性化合物(游離化合物或其鹽)5.0mg 乳糖Ph.Eur. 67.8mg 微晶纖維素(Avicel) 31.4mg

1.0mg 硬脂酸鎂Ph.Eur. q.s. 包衣 羥丙基甲基纖維素約9mg Mywacett 9-40T**約0.9mg *Polacrillin鉀NF，片劑崩解劑，Rohm and Haas **?；视蛦熙?，用作膜衣增塑劑 如果需要的話，本發(fā)明藥物組合物可以包含式(I)化合物與其它的藥理活性物質(zhì)的組合，例如上文所述那些。
實(shí)施例 實(shí)施例中，下列術(shù)語打算具有下列通用含義 DIPEA二異丙基乙胺 DMSO二甲基亞砜 THF四氫呋喃 HPLC(方法A) NMR光譜是在Bruker 300MHz和400MHz儀器上記錄的。HPLC-MS是在Perkin Elmer儀器(API 100)上進(jìn)行的。所用柱子是X-Terra C18，5μm，50x3mm，洗脫是這樣進(jìn)行的，在1.5ml/min下，在室溫下，使用5％至90％乙腈/水/0.01％三氟乙酸的梯度，在7.5分鐘內(nèi)。
HPLC(方法B) 反相分析是利用214與254nm下的UV檢測(cè)、在218TP544.6mmx150mm C-18二氧化硅柱上進(jìn)行的，在42℃下以1ml/min洗脫。將柱子用5％乙腈、85％水和10％的0.5％三氟乙酸水溶液平衡，用從5％乙腈、85％水與10％的0.5％三氟乙酸溶液到90％乙腈與10％的0.5％三氟乙酸溶液的線性梯度洗脫，歷經(jīng)15分鐘。
HPLC(方法C) RP分析是利用裝有Waters 2487雙波段檢測(cè)器的Alliance Waters2695系統(tǒng)進(jìn)行的。UV檢測(cè)是利用Symmetry C18，3.5μm，3.0mmx100mm柱收集的。用5-90％乙腈、90-0％水與5％三氟乙酸(1.0％)水溶液的線性梯度洗脫，歷經(jīng)8分鐘，流速1.0mL/min。
通用工藝(A) 通用工藝(A)可以用于制備通式(Ia)化合物
其中-CH(R20R21)代表乙基、異丙基、支鏈C4-6-烷基、支鏈C4-6烯基、支鏈C4-6-炔基、C3-5-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烯基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基或C3-6-環(huán)烯基-C1-3-烷基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代。
向單取代的哌嗪(15.2mmol)在適合的溶劑、例如THF中的混合物加入酮或醛(22.6mmol)、水、乙酸(45.0mmol)、然后是NaCNBH3(18mmol)。將混合物在55℃下攪拌5.5小時(shí)(酮)或者在室溫下攪拌過夜(醛)，然后在減壓下濃縮。加入飽和NaHCO3水溶液(100ml)，混合物用溶劑萃取，例如乙酸乙酯(3x40ml)。合并萃取液，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮?？梢匀缦聦堄辔镛D(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)柠}，例如鹽酸鹽，與一種酸、例如1摩爾含水鹽酸、乙醇和甲苯共同蒸發(fā)，殘余物然后經(jīng)過重結(jié)晶純化。
通用工藝(B) 通式(I)化合物可以借助通用工藝(B)制備
將單取代的哌嗪(2.00mmol)、DMSO(1.0ml)、適合的芳基或雜芳基鹵化物(2.00mmol)與一種堿、例如DIPEA(0.20ml)的混合物在100℃下攪拌1小時(shí)，然后在120℃下攪拌18小時(shí)。加入水和碳酸鉀，混合物用溶劑萃取，例如乙酸乙酯(3x20ml)。同通用工藝(A)進(jìn)行分離和純化。
非商業(yè)上可得到的取代的2-氯喹啉是如文獻(xiàn)所述制備的F.Effenberger，W.Hartmann，Chemische Berichte 1969，102，3260-3267。
通用工藝(C) 通式(I)化合物可以借助通用工藝(C)制備
式I化合物可以這樣制備，從適合的單取代的哌嗪和適合的芳基溴開始，在適合的催化劑的存在下，例如三(二亞芐基丙酮)二鈀，在適合的溶劑中，例如甲苯，在適合的溫度下，例如在0℃與150℃之間。
實(shí)施例1 4-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)苯酚
向1-(4-羥基苯基)哌嗪(2.70g，15.2mmol)的THF(28ml)懸液加入環(huán)戊酮(1.90ml，22.6mmol)、水(0.15ml)、乙酸(2.70ml，45.0mmol)、然后是NaCNBH3(18ml，1M THF溶液，18mmol)。將混合物在55℃下攪拌5.5小時(shí)，然后在減壓下濃縮。加入飽和NaHCO3水溶液(100ml)和乙酸乙酯(40ml)，將混合物過濾。將所得固體重新懸浮在甲醇(30ml)中，加熱至回流，在室溫下放置過夜。過濾，在減壓下干燥，得到標(biāo)題化合物(1.82g，49％)，為固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(m，2H)，1.49(m，2H)，1.60(m，2H)，1.79(m，2H)，2.43(m，1H)，2.51(m，4H)，2.92(m，4H)，6.62(d，J＝8Hz，2H)，6.77(d，J＝8Hz，2H)，8.78(s，1H)；HPLC-MSm/z 247(MH+)；Rf2.70min. 實(shí)施例2 1-環(huán)戊基-4-[4-(4-氟芐氧基)苯基]哌嗪
向氫氧化鉀(0.165g，2.95mmol)的乙醇(4ml)懸液加入4-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)苯酚(0.25g，1.02mmol)。10分鐘后，加入4-氟芐基氯(0.18ml，0.22g，1.51mmol)，將混合物在70℃下攪拌5小時(shí)。加入飽和NaHCO3水溶液(20ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(3x20ml)。合并萃取液，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。從甲醇(4ml)中重結(jié)晶，得到0.125g(35％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(m，2H)，1.50(m，2H)，1.62(m，2H)，1.81(m，2H)，2.45(m，1H)，2.51(m，4H)，2.99(m，4H)，5.00(s，2H)，6.87(m，4H)，7.19(t，J＝8Hz，2H)，7.46(m，2H)；HPLC-MSm/z 355(MH+)；Rf4.73min. 實(shí)施例3 1-(3-氯苯基)-4-環(huán)戊基哌嗪
從1-(3-氯苯基)-哌嗪開始，如實(shí)施例1所述制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(m，2H)，1.50(m，2H)，1.60(m，2H)，1.80(m，2H)，2.45(m，1H)，2.51(m，4H)，3.14(m，4H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，6.88(m，2H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)；HPLC-MSm/z265(MH+)；Rf3.88min. 實(shí)施例4 1-[4-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)苯基]乙酮
從1-(4-乙?；交?-哌嗪開始，如實(shí)施例1所述制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.88(m，8H)，2.45(s，3H)，2.45(m，1H)，2.51(m，4H)，3.31(m，4H)，6.95(d，J＝8Hz，2H)，7.79(d，J＝8Hz，2H)；HPLC-MSm/z 273(MH+)；Rf3.25min. 實(shí)施例5 1-(3，4-二氯苯基)-4-(1-乙基丙基)哌嗪
從1-(3，4-二氯-苯基)哌嗪和3-戊酮開始，如實(shí)施例1所述制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(t，J＝7Hz，6H)，1.28(m，2H)，1.45(m，2H)，2.19(m，1H)，2.56(br s，4H)，3.12(br s，4H)，6.91(m，1H)，7.09(br s，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)；HPLC-MSm/z 301(MH+)；Rf4.25min. 實(shí)施例6 {4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}苯基甲酮鹽酸鹽
將1-(3-戊基)哌嗪(0.31g，2.00mmol)、DMSO(1.0ml)、4-氟二苯酮(0.40g，2.00mmol)與DIPEA(0.20ml)的混合物在100℃下攪拌1小時(shí)，然后在120℃下攪拌18小時(shí)。加入水(50ml)和碳酸鉀(2g)，混合物用乙酸乙酯萃取(3x20ml)。合并萃取液，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物重新溶于乙醇(10ml)和1M含水HCl(4ml)，在減壓下濃縮溶液。與乙醇和甲苯共同蒸發(fā)后，殘余物固化，從乙腈(100ml)中重結(jié)晶。得到0.20g(27％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(m，6H)，1.62(m，2H)，1.89(m，2H)，3.04-3.27(m，3H)，3.48(m，4H)，4.05(m，2H)，7.08(m，2H)，7.51(m，2H)，7.65(m，5H)，10.75(br s，1H)；HPLC-MSm/z337(MH+)；Rf4.27min. 實(shí)施例7 1-(4-芐基苯基)-4-(1-乙基丙基)哌嗪鹽酸鹽
將{4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}苯基甲酮鹽酸鹽(77mg，0.21mmol)、三氟乙酸(2.0ml)與三乙基甲硅烷(0.5ml)的混合物在60℃下攪拌20小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，與水和碳酸鉀混合?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3x20ml)。合并萃取液，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物重新溶于乙醇和1M含水HCl，在減壓下濃縮溶液。與乙醇和甲苯共同蒸發(fā)后，殘余物固化。得到45mg(61％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t，J＝7Hz，6H)，1.64(m，2H)，1.89(m，2H)，3.04-3.23(m，5H)，3.48(m，2H)，3.72(m，2H)，3.85(s，2H)，6.93(d，J＝8Hz，2H)，7.10-7.30(m，7H)，10.05(brs，1H)；HPLC-MSm/z 323(MH+)；Rf4.93min. 實(shí)施例8 環(huán)丙基-{4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}甲酮鹽酸鹽
從4-氟苯基(環(huán)丙基)酮開始，如實(shí)施例6所述制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(m，10H)，1.64(m，2H)，1.89(m，2H)，2.82(br s，1H)，3.04-3.23(m，3H)，3.49(m，4H)，4.04(m，2H)，7.07(d，J＝8Hz，2H)，7.96(d，J＝8Hz，2H)，10.95(brs，1H)；HPLC-MSm/z 301(MH+)；Rf4.03min. 實(shí)施例9 (2-氯苯基)-{4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}甲酮鹽酸鹽
從4-氟苯基-(2-氯苯基)酮開始，如實(shí)施例6所述制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t，J＝7Hz，6H)，1.64(m，2H)，1.88(m，2H)，3.08-3.23(m，3H)，3.50(m，4H)，4.06(m，2H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，7.31(m，1H)，7.48(m，1H)，7.50-7.61(m，4H)，10.85(br s，1H)；HPLC-MSm/z 371(MH+)；Rf4.43min. 實(shí)施例10 {4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}-(4-氟苯基)甲酮鹽酸鹽
從4，4′-二氟二苯酮開始，如實(shí)施例6所述制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t，J＝7Hz，6H)，1.66(m，2H)，1.89(m，2H)，3.08-3.25(m，3H)，3.41-3.53(m，4H)，4.05(m，2H)，7.09(d，J＝8Hz，2H)，7.38(m，2H)，7.69(d，J＝8Hz，2H)，7.76(m，2H)，10.80(br s，1H)；HPLC-MSm/z 355(MH+)；Rf4.37min. 實(shí)施例11 1-環(huán)戊基-4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪
從1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪開始，如實(shí)施例1所述制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(m，2H)，1.50(m，2H)，1.60(m，2H)，1.80(m，2H)，2.45-2.51(m，5H)，3.52(m，4H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.71(t，J＝8Hz，1H)；HPLC-MSm/z 300(MH+)；Rf4.10min. 實(shí)施例12 1-環(huán)戊基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪
從1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪開始，如實(shí)施例1所述制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.36(m，2H)，1.50(m，2H)，1.60(m，2H)，1.80(m，2H)，2.45-2.52(m，5H)，3.58(m，4H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，7.78(br d，J＝8Hz，1H)，8.39(s，1H)；HPLC-MSm/z300(MH+)；Rf3.87min. 實(shí)施例13 1-環(huán)戊基-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪
從1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪開始，如實(shí)施例1所述制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.29-1.65(m，6H)，1.80(m，2H)，2.45(m，1H)，2.52(m，4H)，3.18(m，4H)，7.16(m，1H)，8.02(m，1H)，8.49(m，1H)；HPLC-MSm/z 300(MH+)；Rf3.70min. 實(shí)施例14 2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]喹啉鹽酸鹽
從2-氯喹啉開始，如實(shí)施例6所述制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.99(t，J＝7Hz，6H)，1.65(m，2H)，1.94(m，2H)，3.12(br s，1H)，3.33(m，2H)，3.57(m，2H)，3.93(m，2H)，4.83(m，2H)，7.44-7.58(m，2H)，7.76(m，1H)，7.92(m，1H)，8.25(br s，1H)，8.42(m，1H)，11.20(br s，H)；HPLC-MSm/z 284(MH+)；Rf3.03min. 實(shí)施例15 7-氯-4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]喹啉鹽酸鹽
從4，7-二氯喹啉開始，如實(shí)施例6所述制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.00(t，J＝7Hz，6H)，1.67(m，2H)，1.95(m，2H)，3.15(br s，1H)，3.30-3.70(m，4H)，4.05(m，2H)，4.20(m，2H)，7.32(m，1H)，7.73(m，1H)，8.28(m，2H)，8.83(m，1H)，11.35(br s，H)；HPLC-MSm/z 318(MH+)；Rf3.13min. 實(shí)施例16 [4-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)苯基]-(3，4-二甲氧基苯基)甲酮鹽酸鹽
從4′-氟-3，4-二甲氧基二苯酮開始，如實(shí)施例6所述制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2H)，1.65-1.90(m，4H)，2.02(m，2H)，3.05-3.40(m，4H)，3.55(m，3H)，3.81(s，3H)，3.88(s，3H)，4.08(m，2H)，7.10(m，3H)，7.29(m，2H)，7.69(d，J＝8Hz，2H)，10.78(br s，1H)；HPLC-MSm/z 395(MH+)；Rf3.03min. 實(shí)施例17 [4-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)-3，5-二氟苯基]苯基甲酮鹽酸鹽
從3，4，5-三氟二苯酮開始，如實(shí)施例6所述制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2H)，1.65-1.90(m，4H)，2.02(m，2H)，3.15(m，2H)，3.50-3.71(m，7H)，7.42(m，2H)，7.58(m，2H)，7.68-7.78(m，3H)，10.90(br s，1H)；HPLC-MSm/z371(MH+)；Rf2.77min. 實(shí)施例18 2-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)喹喔啉鹽酸鹽
從2-氯喹喔啉開始，使用丙腈作為溶劑，如實(shí)施例6制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2H)，1.64-1.90(m，4H)，2.02(m，2H)，3.15(m，2H)，3.42-3.65(m，5H)，4.71(m，2H)，7.49(m，1H)，7.67(m，2H)，7.88(br d，J＝8Hz，1H)，8.91(s，1H)，10.92(br s，1H)；HPLC-MSm/z283(MH+)；Rf1.70min. 實(shí)施例19 2-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)喹喔啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.41(m，2H)，0.66(m，2H)，1.18(m，1H)，3.02(m，2H)，3.13(m，2H)，3.52-3.69(m，4H)，4.71(m，2H)，7.48(m，1H)，7.66(m，2H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，8.90(s，1H)，11.17(br s，1H)；HPLC-MSm/z 269(MH+)；Rf1.73min. 實(shí)施例20 [6-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基甲酮鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ1.45-2.08(m，14H)，3.06(m，2H)，3.38-3.61(m，9H)，4.44(m，2H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，8.19(d，J＝1Hz，1H)；HPLC-MSm/z(MH+). 使用1-(6-氯煙?；?哌啶(Thunu s，Ann.Pha rm.Fr.1977，35，197)，同實(shí)施例6制備該化合物(通用工藝B)。
實(shí)施例21 2-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ1.62(m，2H)，1.82(m，2H)，1.96(m，2H)，2.09(m，2H)，3.25(m，2H)，3.55-3.70(m，5H)，4.83(m，2H)，7.46-7.60(m，2H)，7.80(m，1H)，7.94(m，1H)，8.13(m，1H)，8.42(m，1H)，11.52(br s，1H)；HPLC-MSm/z282(MH+)；Rf0.34min. 從2-氯喹啉開始，同實(shí)施例6制備該化合物。
實(shí)施例22 2-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ1.53(m，2H)，1.63-1.86(m，4H)，1.98(m，2H)，3.05(m，2H)，3.33-3.52(m，5H)，3.75(m，2H)，3.82(s，3H)，3.91(s，3H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，7.13(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，7.49(br s，1H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，8.15(s，1H)，11.29(brs，1H)；HPLC-MSm/z 418(MH+)；Rf3.40min. 實(shí)施例23 {6-[4-(1-環(huán)丙基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}苯基甲酮鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.48-0.62(m，4H)，1.22-1.39(m，7H)，3.14(m，2H)，3.69(m，4H)，4.64(m，2H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.61-7.72(m，3H)，8.00(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，8.52(d，J＝1Hz，1H)，11.27(br s，1H)；HPLC-MSm/z350(MH+)；Rf3.03min. 從2-氯-5-苯甲?；拎?T.D.Penning et al.，J.Med.Chem.2000，43，721-735)開始，同實(shí)施例6制備該化合物。
實(shí)施例24 {4-[4-(1-環(huán)丙基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-3，5-二氟苯基}苯基甲酮鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.48-0.63(m，4H)，1.23-1.40(m，7H)，3.18(m，2H)，3.56(m，2H)，3.69(m，2H)，3.84(m，2H)，7.42(m，2H)，7.58(m，2H)，7.66-7.76(m，3H)，10.90(br s，1H)；HPLC-MSm/z 385(MH+)；Rf3.73min. 實(shí)施例25 {4-[4-(1-環(huán)丙基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-3，5-二氟苯基}苯基甲醇鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.47-0.61(m，4H)，1.23-1.34(m，7H)，3.12(m，2H)，3.29(m，2H)，3.65(m，4H)，5.66(m，1H)，6.08(m，1H)，7.06(m，2H)，7.19-7.40(m，5H)，10.40(br s，1H)；HPLC-MSm/z 387(MH+)；Rf3.40min. 用硼氫化鈉還原實(shí)施例24，制備該化合物。
實(shí)施例26 [4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)-3，5-二氟苯基]-(4-氟苯基)甲酮鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.40(m，2H)，0.66(m，2H)，1.13(m，1H)，3.02-3.23(m，5H)，3.52-3.68(m，5H)，7.40(m，4H)，7.82(m，2H)，10.55(br s，1H)；HPLC-MSm/z 375(MH+)；Rf2.78min. 使用3，4，5，4′-四氟二苯酮，同實(shí)施例6制備該化合物。原料是借助氟苯與3，4，5-三氟苯甲酰氯的Friedel Crafts?；饔弥苽涞?。
實(shí)施例27 {4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-3，5-二氟苯基}-(4-氟苯基)甲酮鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.68(m，2H)，1.88(m，2H)，3.06-3.26(m，3H)，3.52(m，4H)，3.75(m，2H)，7.41(m，4H)，7.82(m，2H)，10.31(br s，1H)；HPLC-MSm/z 391(MH+)；Rf3.00min. 實(shí)施例28 2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.99(t，J＝7Hz，6H)，1.66(m，2H)，1.91(m，2H)，3.11(m，1H)，3.29(m，2H)，3.56(m，4H)，3.88(s，3H)，3.92(s，3H)，4.72(m，2H)，7.31-7.43(m，2H)，7.82(br s，1H)，8.30(br s，1H)，10.95(br s，1H)；HPLC-MSm/z 344(MH+)；Rf2.00min. 從2-氯-6，7-二甲氧基喹啉(Pettit，Can.J.Chem.1964，42，1764)開始，同實(shí)施例6制備該化合物。
實(shí)施例29 2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-4-三氟甲基喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.99(t，J＝7Hz，6H)，1.65(m，2H)，1.91(m，2H)，3.08(m，1H)，3.19(m，2H)，3.52(m，2H)，3.75(m，2H)，4.77(m，2H)，7.48(t，J＝7Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.88(m，2H)，11.19(br s，1H)；HPLC-MSm/z 352(MH+)；Rf3.70min. 從2-氯-4-三氟甲基喹啉制備該化合物。原料是如文獻(xiàn)所述制備的R.D.Westland et al.J.Med.Chem.1973，16，319-327。
實(shí)施例30 2-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-4-三氟甲基喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.40(m，2H)，0.67(m，2H)，1.14(m，1H)，3.01-3.16(m，4H)，3.46(m，2H)，3.64(m，2H)，3.87(s，3H)，4.66(m，2H)，7.16(br s，1H)，7.43(dd，J＝7Hz，1Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.73(d，J＝7Hz，1H)，10.70(br s，1H)；HPLC-MSm/z366(MH+)；Rf3.63min. 實(shí)施例31 [4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)-3，5-二氟苯基]苯基甲酮鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.40(m，2H)，0.67(m，2H)，1.14(m，1H)，3.03-3.20(m，4H)，3.60(m，6H)，7.40(m，2H)，7.58(m，2H)，7.70(m，3H)，10.60(br s，1H)；HPLC-MSm/z357(MH+)；Rf3.53min. 實(shí)施例32 [4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)-3，5-二氟苯基]-(3-氟-4-甲氧基苯基)-甲酮鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.41(m，2H)，0.65(m，2H)，1.15(m，1H)，3.06(m，2H)，3.18(m，2H)，3.50-3.70(m，6H)，3.95(s，3H)，7.33(t，J＝8Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.60(m，2H)，10.79(brs，1H)；HPLC-MSm/z 405(MH+)；Rf3.67min. 實(shí)施例33 {6-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}苯基甲酮鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.65(m，2H)，1.90(m，2H)，3.02-3.22(m，3H)，3.49-3.69(m，4H)，4.60(m，2H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.68(m，3H)，7.99(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，8.50(d，J＝1Hz，1H)，10.90(brs，1H)；HPLC-MSm/z338(MH+)；Rf3.00min. 實(shí)施例34 {2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-4-基}苯基甲酮鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.63(m，2H)，1.85(m，2H)，3.12(m，3H)，3.47(m，4H)，4.43(m，2H)，6.91(d，J＝6Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.58(t，J＝8Hz，2H)，7.70-7.84(m，3H)，8.33(d，J＝6Hz，1H)，10.43(br s，1H)；HPLC-MSm/z 338(MH+)；Rf2.97min. 從2-氯-4-苯甲?；拎ぶ苽湓摶衔?，原料是借助苯與2-氯-4-氯代羰基吡啶的Friedel-Crafts?；饔弥苽涞?。
實(shí)施例35 {4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}-(4-羥基苯基)甲酮鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.65(m，2H)，1.92(m，2H)，3.05-3.25(m，3H)，3.35-3.55(m，4H)，4.02(m，2H)，6.89(d，J＝8Hz，2H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，7.59(d，J＝8Hz，2H)，7.63(d，J＝8Hz，2H)，10.36(s，1H)，10.60(br s，1H)；HPLC-MSm/z353(MH+)；Rf2.13min. 實(shí)施例36 {6-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}哌啶-1-基-甲酮鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.50(m，4H)，1.63(m，4H)，1.89(m，2H)，3.05-3.20(m，3H)，3.50(m，8H)，4.46(m，2H)，7.04(m，1H)，7.70(m，1H)，8.18(br s，1H)，10.90(br s，1H)；HPLC-MSm/z 345(MH+)；Rf2.27min. 實(shí)施例37 N-芐基-6-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-N-甲基煙酰胺鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.63(m，2H)，1.88(m，2H)，2.89(s，3H)，3.09(m，3H)，3.50(m，4H)，4.45(m，2H)，4.62(br s，2H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.41(m，5H)，7.78(m，1H)，8.28(br s，1H)，10.78(br s，1H)；HPLC-MSm/z 381(MH+)；Rf3.10min. 實(shí)施例38 2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t，J＝7Hz，6H)，1.66(m，2H)，1.92(m，2H)，3.11(m，1H)，3.31(m，2H)，3.57(m，2H)，3.82(m，2H)，3.88(s，3H)，4.74(m，2H)，7.41(br s，2H)，7.53(m，1H)，8.12(br s，1H)，8.34(br s，1H)，10.95(br s，1H)；HPLC-MSm/z314(MH+)；Rf2.17min. 實(shí)施例39 6-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-N-苯基煙酰胺鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(t，J＝7Hz，6H)，1.62(m，2H)，1.83(m，2H)，3.05(m，3H)，3.34(s，3H)，3.43(m，4H)，4.35(m，2H)，6.76(d，J＝8Hz，1H)，7.21(m，3H)，7.31(m，2H)，7.42(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，8.01(d，J＝1Hz，1H)，10.54(brs，1H)；HPLC-MSm/z367(MH+)；Rf2.90min. 實(shí)施例40 {6-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-(4-氟苯基)甲酮鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(t，J＝7Hz，6H)，1.62(m，2H)，1.83(m，2H)，3.10(m，3H)，3.45-3.65(m，4H)，4.55(m，2H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，7.38(d，J＝8Hz，2H)，7.78(dd，J＝8Hz，4Hz，2H)，7.96(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，8.48(d，J＝1Hz，1H)，10.85(br s，1H)；HPLC-MSm/z 356(MH+)；Rf2.40min. 實(shí)施例41 2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-4-甲基喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t，J＝7Hz，6H)，1.64(m，2H)，1.92(m，2H)，2.69(s，3H)，3.12(m，1H)，3.32(m，2H)，3.57(m，2H)，3.94(m，2H)，4.86(m，2H)，7.53(br s，2H)，7.80(m，1H)，8.01(m，1H)，8.32(br s，1H)，11.20(br s，1H)；HPLC-MSm/z 298(MH+)；Rf1.26min. 實(shí)施例42 2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t，J＝7Hz，6H)，1.50-2.03(m，8H)，2.63(m，2H)，2.90(m，2H)，3.00-3.33(m，3H)，3.50(m，2H)，3.75(m，2H)，4.48(m，2H)，7.13(br s，1H)，7.75(br s，1H)，11.10(brs，1H)；HPLC-MSm/z288(MH+)；Rf1.83min. 從2-氯-5，6，7，8-四氫喹啉(S.C.Zimmerman，Z.Zeng，J.Org.Chem.1990，55，4789-5791)制備該化合物。
實(shí)施例43 2-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)-6-甲氧基喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.41(m，2H)，0.66(m，2H)，1.18(m，1H)，3.02(m，2H)，3.13(m，2H)，3.52-3.69(m，4H)，3.85(s，3H)，4.71(m，2H)，7.41(br s，2H)，7.53(m，1H)，8.12(br s，1H)，8.34(br s，1H)，11.38(br s，1H)；HPLC-MSm/z298(MH+)；Rf1.87min. 實(shí)施例44 2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(d，J＝7Hz，6H)，3.28(m，2H)，3.53(m，3H)，3.80(m，1H)，3.85(s，3H)，4.85(m，2H)，7.43(brs，2H)，7.59(d，J＝8Hz，1H)，8.27(br s，1H)，8.34(br s，1H)，8.40(d，J＝8Hz，1H)，11.60(br s，1H)；HPLC-MSm/z286(MH+)；Rf1.77min. 實(shí)施例45 2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-6-氟-4-甲基喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t，J＝7Hz，6H)，1.64(m，2H)，1.92(m，2H)，2.67(s，3H)，3.12(m，1H)，3.32(m，2H)，3.57-4.00(m，4H)，4.85(m，2H)，7.57(br s，2H)，7.68(m，1H)，7.82(m，1H)，8.33(br s，1H)，11.10(br s，1H)；HPLC-MSm/z316(MH+)；Rf1.92min. 從2-氯-6-氟-4-甲基喹啉制備該化合物，原料是這樣制備的4-氟苯胺的乙酰乙?；?，繼之以酸介導(dǎo)的環(huán)閉合和借助磷酰氯處理將所得喹諾酮轉(zhuǎn)化為氯喹啉。
實(shí)施例46 2-(4-異丙基哌嗪-1-基)喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.19(m，2H)，3.52(m，3H)，3.72(m，2H)，4.79(m，2H)，7.45(m，2H)，7.68(m，1H)，7.86(m，1H)，8.03(m，1H)，8.31(m，1H)，11.45(br s，1H)；HPLC-MSm/z 256(MH+)；Rf1.47min. 實(shí)施例47 2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m，2H)，1.20(brs，2H)，2.86(brs，1H)，3.25-3.75(m，4H)，3.85(s，3H)，4.09(m，2H)，4.73(m，2H)，7.41(m，2H)，7.55(m，1H)，8.14(m，1H)，8.37(m，1H)，11.51(br s，1H)；HPLC-MSm/z 284(MH+)；Rf1.80min. 實(shí)施例48 2-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲氧基喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.17(m，2H)，3.52(m，3H)，3.68(m，2H)，4.79(m，2H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.68(br d，J＝7Hz，1H)，7.91(br s，1H)，8.04(brs，1H)，8.35(brd，J＝7Hz，1H)，11.28(brs，1H)；HPLC-MSm/z340(MH+)；Rf3.04min. 實(shí)施例49 6-氯-2-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m，2H)，1.14(br s，2H)，2.88(br s，1H)，3.25-3.70(m，6H)，4.67(m，2H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.91(br s，1H)，8.18(brd，J＝8Hz，1H)，10.75(br s，1H)；HPLC-MSm/z288(MH+)；Rf1.77min. 實(shí)施例50 2-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲氧基喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m，2H)，1.15(br s，2H)，2.88(br s，1H)，3.20-3.70(m，6H)，4.68(m，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.59(br d，J＝8Hz，1H)，7.82(m，2H)，8.27(d，J＝8Hz，1H)，10.89(br s，1H)；HPLC-MSm/z 338(MH+)；Rf2.24min. 實(shí)施例51 2-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-8-三氟甲基喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.10(m，2H)，3.51(m，5H)，4.72(m，2H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.95(br d，J＝7Hz，1H)，8.05(br d，J＝7Hz，1H)，8.26(d，J＝8Hz，1H)，10.66(br s，1H)；HPLC-MSm/z 324(MH+)；Rf3.08min. 實(shí)施例52 2-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.12(m，2H)，3.50-3.68(m，5H)，4.78(m，2H)，7.52(d，J＝7Hz，1H)，7.88(m，2H)，8.26(br s，1H)，8.36(d，J＝7Hz，1H)，10.95(br s，1H)；HPLC-MSm/z 324(MH+)；Rf2.11min. 實(shí)施例53 2-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-6-丙基喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7Hz，3H)，1.31(d，J＝7Hz，6H)，1.66(sext，J＝7Hz，2H)，2.70(t，J＝7Hz，2H)，3.23(m，2H)，3.48-3.90(m，5H)，4.81(m，2H)，7.52(m，1H)，7.63(m，1H)，7.70(br s，1H)，8.09(br s，1H)，8.34(br s，1H)，11.35(br s，1H)；HPLC-MSm/z298(MH+)；Rf1.97min. 實(shí)施例54 6，8-二氟-2-(4-異丙基哌嗪-1-基)喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.09(m，2H)，3.51(m，5H)，4.66(m，2H)，7.45-7.58(m，3H)，8.18(d，J＝7Hz，1H)，10.92(br s，1H). 實(shí)施例55 8-氟-2-(4-異丙基哌嗪-1-基)喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.09(m，2H)，3.52(m，5H)，4.70(m，2H)，7.24(m，1H)，7.40(m，2H)，7.59(d，J＝7Hz，1H)，8.20(d，J＝7Hz，1H)，10.84(br s，1H). 實(shí)施例56 2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6-三氟甲基喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m，2H)，1.19(br s，2H)，2.88(br s，1H)，3.20-3.70(m，6H)，4.73(m，2H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.86(m，2H)，8.26(br s，1H)，8.33(d，J＝8Hz，1H)，11.12(brs，1H)；HPLC-MSm/z 322(MH+)；Rf2.41min. 實(shí)施例57 2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6-丙基喹啉鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)，1.18(br s，2H)，1.66(sext，J＝7Hz，2H)，2.69(t，J＝7Hz，2H)，2.85(br s，1H)，3.30-3.75(m，6H)，4.72(m，2H)，7.51(m，1H)，7.62(m，1H)，7.69(br s，1H)，7.97(br s，1H)，8.33(br s，1H)，11.20(br s，1H)；HPLC-MSm/z296(MH+)；Rf1.97min. 實(shí)施例58 2-(4-乙基哌嗪-1-基)喹啉鹽酸鹽
也可以參照S.Cacchi et al.，SynLett 1997，1400-1402。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝7Hz，3H)，3.15(m，4H)，3.55-3.85(m，4H)，4.81(m，2H)，7.47(m，1H)，7.53(m，1H)，7.74(m，1H)，7.89(d，J＝8Hz，1H)，8.13(br s，1H)，8.40(br s，1H)，11.34(br s，1H)；HPLC-MSm/z 242(MH+)；Rf1.04min. 實(shí)施例59(通用工藝(B)) 3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-6-苯基-噠嗪，鹽酸鹽
從1-異丙基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制備的3-氯-6-苯基噠嗪開始，按照通用工藝(B)制備該化合物。
1H NMR(D2O)δ1.46(d，6H)；3.28(m，2H)；3.48(m，2H)；3.64-3.84(m，3H)；4.57(m，2H)；7.63-7.72(m，4H)；7.90(m，2H)；8.12(d，1H)；HPLC-MSm/z＝283.2(M+1)；Rt＝1.52min. 實(shí)施例60(通用工藝(B)) 3-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-6-(4-甲磺?；?苯基)-噠嗪
從1-環(huán)戊基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制備的3-氯-6-(4-甲磺?；?苯基)-噠嗪開始，按照通用工藝(B)制備該化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.80(m，6H)，1.92(m，2H)；2.56(quint，1H)；2.66(dd，4H)；3.10(s，3H)；3.97(dd，4H)；6.99(d，1H)；7.69(d，1H)；8.03(d，2H)；8.20(d，2H)；HPLC-MSm/z＝387.0(M+1)；Rt＝2.20min. 實(shí)施例61(通用工藝(B)) 3-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-6-(4-甲磺?；?苯基)-噠嗪
從1-環(huán)戊基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制備的3-氯-6-(4-甲磺?；?苯基)-噠嗪開始，按照通用工藝(B)制備該化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.15(q，2H)；0.57(m，2H)；0.92(m，1H)；2.34(d，2H)；2.69(dd，4H)；3.10(s，3H)；3.80(dd，4H)；7.01(d，1H)；7.70(d，1H)；8.03(d，2H)；8.21(d，2H)；HPLC-MSm/z＝373.4(M+1)；Rt＝2.04min. 實(shí)施例62(通用工藝(B)) 3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-6-(4-甲磺酰基-苯基)-噠嗪
從1-異丙基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制備的3-氯-6-(4-甲磺?；?苯基)-噠嗪開始，按照通用工藝(B)制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.01(d，6H)；2.57(m，4H)；2.71(m，1H)；3.26(s，3H)；3.67(m，4H)；7.39(d，1H)；8.02(d，2H)；8.06(d，1H)；8.30(d，2H)；HPLC-MSm/z＝360.8(M+1)；Rt＝1.43min. 實(shí)施例63(通用工藝(B)) 3-(4-氯-苯基)-6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-噠嗪，二鹽酸鹽
從1-異丙基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制備的6-氯-3-(4-氯-苯基)-4-甲基-噠嗪開始，按照通用工藝(B)制備該化合物。
1H NMR(D2O)δ1.08(d，6H)；2.10(s，1H)；3.01(m，2H)；3.23(m，2H)；3.28-3.44(m，3H)；4.31(broad d，2H)；7.27(d，2H)；7.34(d，2H)；7.58(s，1H)；HPLC-MSm/z＝331.1(M+1)；Rt＝3.1min. C18 H23 N4 Cl，2HCl 計(jì)算值C53.54 H 6.24 N 13.88 實(shí)測(cè)值C53.34 H 6.31 N 13.70. 實(shí)施例64(通用工藝(B)) 3-(4-氯-苯基)-6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-4-甲基-噠嗪，鹽酸鹽
從1-環(huán)戊基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制備的6-氯-3-(4-氯-苯基)-4-甲基-噠嗪開始，按照通用工藝(B)制備該化合物。
1H NMR(D2O)δ1.29-1.60(m，6H)；1.91(m，2H)；2.12(s，3H)；3.00(m，2H)；3.24(m，2H)；3.36(m，1H)；3.51(broad d，2H)；4.29(broad d，2H)；7.29(d，2H)；7.36(d，2H)；7.60(s，1H)；HPLC-MSm/z＝357.1(M+1)；Rt＝3.25min. C20 H25 N4 Cl，2HCl 計(jì)算值C55.89 H 6.33 N 13.04 實(shí)測(cè)值C55.83 H 6.47 N 12.93. 實(shí)施例65(通用工藝(B)) 3-(4-氯苯基)-6-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)-噠嗪
從1-環(huán)戊基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制備的3-氯-6-(4-氯-苯基)-噠嗪開始，如實(shí)施例6所述制備該化合物。得到標(biāo)題化合物的游離堿。
1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.81(m，6H)，1.91(m，2H)，2.56(q，1H)，2.66(dd，4H)，3.74(dd，4H)，6.96(d，J＝9.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝9.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H)；HPLC-MS(Method#)m/z＝343(M+1)；Rt＝2.93min. 實(shí)施例66(通用工藝(B)) 3-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-噠嗪，二鹽酸鹽
從1-環(huán)戊基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制備的3-氯-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-噠嗪開始，如實(shí)施例6所述制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.45-2.15(m，8H)，3.17(m，2H)，3.40-3.77(m，5H)，3.92(s，3H)，7.34(t，J＝8.7Hz，1H)，7.80(d，J＝9.8Hz，1H)，7.85-8.05(m，2H)，8.29(d，J＝9.8Hz，1H)，11.75(bs，1H)；HPLC-MSm/z＝357(M+1)；Rt＝2.47min. 實(shí)施例67(通用工藝(B)) 3-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-噠嗪
從1-環(huán)戊基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制備的3-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-噠嗪開始，如實(shí)施例6所述制備該化合物。得到標(biāo)題化合物的游離堿。
1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.65(m，4H)，1.73(m，2H)，1.91(m，2H)，2.55(q，1H)，2.66(t，4H)，3.72(t，4H)，3.93(s，3H)，3.98(s，3H)，6.93(d，1H)，6.97(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.86(d，1H)；HPLC-MSm/z＝370(M+1)；Rt＝1.90min. 實(shí)施例68(通用工藝(B)) 3-(4-氯苯基)-6-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)-噠嗪
從1-環(huán)丙基甲基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制備的3-氯-6-(4-氯苯基)-噠嗪開始，如實(shí)施例6所述制備該化合物。得到標(biāo)題化合物的游離堿。
1H NMR(CDCl3)δδ0.46(m，2H)，0.88(m，2H)，1.33(m，1H)，2.90(d，2H)，3.1-3.5(m，4H)，4.1-4.35(m，4H)，7.05(d，1H)，7.46(d，2H)，7.72(d，1H)，7.95(d，2H)；HPLC-MSm/z＝329(M+1)；Rt＝2.11min. 實(shí)施例69(通用工藝(B)) [名稱]
從1-環(huán)戊基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制備的3-氯-6-(4-三氟甲基苯基)-噠嗪開始，如實(shí)施例6所述制備該化合物。得到標(biāo)題化合物的游離堿。
1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.65(m，4H)，1.65-1.80(m，2H)，1.92(m，2H)，2.55(q，1H)，2.65(t，4H)，3.76(t，4H)，6.99(d，1H)，7.67(d，1H)，7.72(d，2H)，8.12(d，2H)；HPLC-MS)m/z＝377(M+1)；Rt＝2.68min. 實(shí)施例70(通用工藝(B)) 3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-(4-三氟甲基苯基)-噠嗪
從1-異丙基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制備的3-氯-6-(4-三氟甲基苯基)-噠嗪開始，如實(shí)施例6所述制備該化合物。得到標(biāo)題化合物的游離堿。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(d，6H)，2.8-4.2(m，9H)，7.47(d，1H)，7.85(d，2H)，8.12(d，1H)，8.28(d，2H)；HPLC-MSm/z＝351(M+1)；Rt＝2.51min. 實(shí)施例71(通用工藝(B)) 3-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)-6-(4-三氟甲基苯基)-噠嗪
從1-環(huán)丙基甲基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制備的3-氯-6-(4-三氟甲基苯基)-噠嗪開始，如實(shí)施例6所述制備該化合物。得到標(biāo)題化合物的游離堿。
1H NMR(CDCl3)δ0.15(m，2H)，0.57(m，2H)，0.92(m，1H)，2.33(d，2H)，2.69(t，4H)，3.79(t，4H)，7.00(d，1H)，7.67(d，1H)，7.72(d，2H)，8.12(d，2H)；HPLC-MSm/z＝363(M+1)；Rt＝2.65min. 實(shí)施例72(通用工藝(B)) 3-(4-氯苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-噠嗪
從1-異丙基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制備的3-氯-6-(4-氯苯基)-噠嗪開始，如實(shí)施例6所述制備該化合物。得到標(biāo)題化合物的游離堿。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(d，6H)，2.68(t，4H)，2.75(q，1H)，3.73(t，4H)，6.97(d，1H)，7.43(d，2H)，7.61(d，1H)，7.94(d，2H)；HPLC-MSm/z＝317(M+1)；Rt＝2.03min. 實(shí)施例73(通用工藝(B)) 3-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-噠嗪
從1-環(huán)丙基甲基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制備的3-氯-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-噠嗪開始，如實(shí)施例6所述制備該化合物。得到標(biāo)題化合物的游離堿。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.40(m，2H)，0.65(m，2H)，1.15(m，1H)，2.8-3.7(m，10H)，3.90(s，3H)，7.29(t，1H)，7.47(d，1H)，7.88(d，1H)，7.93(d，1H)，8.06(d，1H)；HPLC-MSm/z＝343(M+1)；Rt＝1.90min. 實(shí)施例74(通用工藝(B)) 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-噠嗪
從1-異丙基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制備的3-氯-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-噠嗪開始，如實(shí)施例6所述制備該化合物。得到標(biāo)題化合物的游離堿。
1H NMR(CDCl3)δ1.11(d，6H)，2.70(m，4H)，2.80(q，1H)，3.74(m，4H)，3.94(s，3H)，6.96(d，1H)，7.04(t，1H)，7.57(d，1H)，7.72(d，1H)，7.78(m，1H)；HPLC-MSm/z＝331(M+1)；Rt＝1.57min. 實(shí)施例75(通用工藝(B)) 3-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-噠嗪，二鹽酸鹽
從1-異丙基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制備的3-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-噠嗪開始，如實(shí)施例6所述制備該化合物。得到標(biāo)題化合物的游離堿。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(d，6H)，3.17(q，1H)，3.3-4.1(m，6H)，3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，4.56(d，2H)，7.09(d，1H)，7.62(d，1H)，7.68-7.73(m，2H)，8.23(d，1H)，11.35(s，1H)；HPLC-MSm/z＝343(M+1)；Rt＝1.50min. 實(shí)施例76(通用工藝(B)) (9a-R)-2-(6-三氟甲氧基喹啉-2-基)八氫吡啶并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從(9a-R)-八氫吡啶并[1，2-a]吡嗪和2-氯-6-三氟甲氧基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m，1H)，1.65-2.08(m，5H)，2.93(m，1H)，3.18(m，1H)，3.25-3.55(m，4H)，3.71(m，1H)，4.85(m，2H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.19(brs，1H)，8.39(d，J＝8Hz，1H)，11.60(brs，1H)；HPLC-MSm/z352(MH+)；Rt＝2.67min. 實(shí)施例77(通用工藝(B)) 7-氟-2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲基喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-異丙基哌嗪和2-氯-7-氟-6-甲基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(d，J＝7Hz，6H)，2.36(s，3H)，3.26(m，2H)，3.54(m，3H)，3.83(m，2H)，4.88(br s，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.85(d，J＝8Hz，1H)，8.09(br s，1H)，8.35(d，J＝8Hz，1H)，11.57(br s，1H)；HPLC-MSm/z287(MH+)；Rt＝1.47min. 實(shí)施例78(通用工藝(B)) 7-氯-2-(4-異丙基哌嗪-1-基)喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-異丙基哌嗪和2，7-二氯喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.23(m，2H)，3.53(m，3H)，3.79(m，2H)，4.87(br s，2H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，8.26(br s，1H)，8.38(d，J＝8Hz，1H)，11.50(brs，1H)；HPLC-MSm/z289(MH+)；Rt＝1.61min. 實(shí)施例79(通用工藝(B)) 6-氟-2-(4-異丙基哌嗪-1-基)喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-異丙基哌嗪和2-氯-6-氟喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.22(m，2H)，3.53(m，3H)，3.79(m，2H)，4.85(br s，2H)，7.55-7.70(m，2H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，8.26(br s，1H)，8.36(d，J＝8Hz，1H)，11.52(br s，1H)；HPLC-MSm/z274(MH+)；Rt＝1.21min. 實(shí)施例80(通用工藝(B)) 2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-7-氟-6-甲基喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和2-氯-7-氟-6-甲基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.20(m，2H)，2.36(s，3H)，2.87(m，1H)，3.25-4.15(m，6H)，4.74(br s，2H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.80(m，2H)，8.28(d，J＝8Hz，1H)，11.36(br s，1H)；HPLC-MSm/z 287(MH+)；Rt＝1.47min. 實(shí)施例81(通用工藝(B)) 2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-7-氟-6-甲氧基喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和2-氯-7-氟-6-甲氧基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.18(m，2H)，2.88(m，1H)，3.25-4.10(m，6H)，3.93(s，3H)，4.64(br s，2H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.73(br s，1H)，8.24(d，J＝8Hz，1H)，11.11(brs，1H)；HPLC-MSm/z301(MH+)；Rt＝1.37min. 實(shí)施例82(通用工藝(B)) 7-氟-2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-異丙基哌嗪和2-氯-7-氟-6-甲氧基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.16(m，2H)，3.45-4.05(m，5H)，3.93(s，3H)，4.72(m，2H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.83(br s，1H)，8.25(d，J＝8Hz，1H)，11.13(brs，1H)；HPLC-MSm/z303(MH+)；Rt＝1.41min. 實(shí)施例83(通用工藝(B)) (9a-R)-2-(7-氟-6-甲氧基喹啉-2-基)八氫吡啶并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從(9a-R)八氫吡啶并[1，2-a]吡嗪和2-氯-7-氟-6-甲氧基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m，1H)，1.65-2.08(m，5H)，2.93(m，1H)，3.20(m，1H)，3.25-3.55(m，4H)，3.73(m，1H)，4.81(m，2H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，8.13(br s，1H)，8.34(d，J＝8Hz，1H)，11.59(br s，1H)；HPLC-MSm/z315(MH+)；Rt＝1.41min. 實(shí)施例84(通用工藝(B)) (9a-R)-2-(6-三氟甲基喹啉-2-基)八氫吡啶并[1，2-]吡嗪鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從(9a-R)-八氫吡啶并[1，2-a]吡嗪和2-氯-6-三氟甲基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m，1H)，1.65-2.05(m，5H)，2.92(m，1H)，3.20(m，1H)，3.30-3.55(m，4H)，3.70(m，1H)，4.88(m，2H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，8.15(br s，1H)，8.31(s，1H)，8.43(d，J＝8Hz，1H)，11.60(br s，1H)；HPLC-MSm/z335(MH+)；Rt＝2.27min. 實(shí)施例85(通用工藝(B)) 7-氟-2-(4-異丙基哌嗪-1-基)喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-異丙基哌嗪和2-氯-7-氟喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.19(m，2H)，3.45-4.20(m，5H)，4.84(m，2H)，7.32(m，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.83(br s，1H)，7.95(m，1H)，8.35(m，1H)，11.35(br s，1H)；HPLC-MSm/z 274(MH+)；Rt＝1.31min. 實(shí)施例86(通用工藝(B)) 6-氯-2-(4-異丙基哌嗪-1-基)喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-異丙基哌嗪和2，6-二氯喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.19(m，2H)，3.45-3.80(m，5H)，4.82(m，2H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.07(br s，1H)，8.29(d，J＝8Hz，1H)，11.38(br s，1H)；HPLC-MSm/z290(MH+)；Rt＝1.64min. 實(shí)施例87(通用工藝(B)) 6-異丙基-2-(4-異丙基哌嗪-1-基)喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-異丙基哌嗪和2-氯-6-異丙基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(d，J＝7Hz，6H)，1.32(d，J＝7Hz，6H)，3.05(sept，J＝7Hz，1H)，3.26(m，2H)，3.40-3.95(m，5H)，4.86(m，2H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.77(s，1H)，8.21(br s，1H)，8.42(d，J＝8Hz，1H)，11.55(brs，1H)；HPLC-MSm/z298(MH+)；Rt＝1.87min. 實(shí)施例88(通用工藝(B)) 2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6-異丙基喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和2-氯-6-異丙基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.20(m，2H)，1.27(d，J＝7Hz，6H)，2.86(br s，1H)，3.04(sept，J＝7Hz，1H)，3.25-3.85(m，5H)，4.15(br s，1H)，4.74(m，2H)，7.53(m，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.06(br s，1H)，8.38(m，1H)，11.41(br s，1H)；HPLC-MSm/z(MH+)；Rt＝min. 實(shí)施例89(通用工藝(B)) 2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和2-氯喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.19(m，2H)，2.87(br s，1H)，3.30-3.80(m，6H)，4.74(m，2H)，7.45(m，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.89(d，J＝8Hz，1H)，8.02(br s，1H)，8.38(m，1H)，11.22(br s，1H)；HPLC-MSm/z(MH+)；Rt＝min. 實(shí)施例90(通用工藝(B)) 2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6，7-二甲氧基喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和2-氯-6，7-二甲氧基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.20(m，2H)，2.87(br s，1H)，3.25-3.75(m，6H)，3.86(s，3H)，3.90(s，3H)，4.66(m，2H)，7.25-7.50(m，3H)，8.24(br s，1H)，11.38(br s，1H)；HPLC-MSm/z314(MH+)；Rt＝1.27min. 實(shí)施例91(通用工藝(B)) 2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6，7-二甲氧基喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-異丙基哌嗪和2-氯-6，7-二甲氧基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(d，J＝7Hz，6H)，3.25(m，2H)，3.45-4.00(m，5H)，3.87(s，3H)，3.91(s，3H)，4.80(m，2H)，7.39(m，2H)，7.96(br s，1H)，8.34(br s，1H)，11.50(br s，1H)；HPLC-MSm/z316(MH+)；Rt＝1.27min. 實(shí)施例92(通用工藝(B)) 2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-7-氟喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和2-氯-7-氟喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.22(m，2H)，2.87(br s，1H)，3.30-3.80(m，6H)，4.79(m，2H)，7.34(m，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.85(br s，1H)，7.96(m，1H)，8.37(m，1H)，11.55(br s，1H)；HPLC-MSm/z271(MH+)；Rt＝1.24min. 實(shí)施例93(通用工藝(B)) 2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6，8-二氟喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和2-氯-6，8-二氟喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.19(m，2H)，2.87(br s，1H)，3.20-3.70(m，6H)，4.63(m，2H)，7.48(m，3H)，8.19(d，J＝8Hz，1H)，11.11(br s，1H)；HPLC-MSm/z 290(MH+)；Rt＝2.27min. 實(shí)施例94(通用工藝(B)) 2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6-氟喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和2-氯-6-氟喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.21(m，2H)，2.87(br s，1H)，3.30-3.80(m，6H)，4.73(m，2H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，8.09(br s，1H)，8.33(d，J＝8Hz，1H)，11.42(br s，1H)；HPLC-MSm/z272(MH+)；Rt＝1.27min. 實(shí)施例95(通用工藝(B)) 7-氯-2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和2，7-二氯喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.20(m，2H)，2.87(br s，1H)，3.25-3.75(m，6H)，4.72(m，2H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.94(br s，1H)，8.29(d，J＝8Hz，1H)，11.29(br s，1H)；HPLC-MSm/z 288(MH+)；Rt＝1.71min. 實(shí)施例96(通用工藝(B)) (9a-R)-2-喹啉-2-基-八氫吡啶并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從(9a-R)-八氫吡啶并[1，2-a]吡嗪和2-氯喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m，1H)，1.65-2.10(m，5H)，2.92(m，1H)，3.25(m，1H)，3.35-3.90(m，5H)，4.90(m，2H)，7.49(m，1H)，7.59(d，J＝8Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，8.32(br s，1H)，8.46(m，1H)，11.69(brs，1H)；HPLC-MSm/z268(MH+)；Rt＝1.07min. 實(shí)施例97(通用工藝(B)) (9a-R)-2-(6-氯喹啉-2-基)八氫吡啶并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從(9a-R)-八氫吡啶并[1，2-a]吡嗪和2，6-二氯喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m，1H)，1.65-2.05(m，5H)，2.93(m，1H)，3.18(m，1H)，3.25-3.55(m，4H)，3.68(m，1H)，4.90(m，2H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.07(br s，1H)，8.29(d，J＝8Hz，1H)，11.47(br s，1H)；HPLC-MSm/z302(MH+)；Rt＝1.81min. 實(shí)施例98(通用工藝(B)) (9a-R)-2-(7-氟-6-甲基喹啉-2-基)八氫吡啶并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從(9a-R)-八氫吡啶并[1，2-a]吡嗪和2-氯-7-氟-6-甲基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m，1H)，1.65-2.10(m，5H)，2.36(s，3H)，2.92(m，1H)，3.23(m，1H)，3.30-3.60(m，4H)，3.80(m，1H)，4.87(m，2H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.84(d，J＝8Hz，1H)，8.13(br s，1H)，8.36(d，J＝8Hz，1H)，11.77(brs，1H)；HPLC-MSm/z300(MH+)；Rt＝1.54min. 實(shí)施例99(通用工藝(B)) (9a-R)-2-(6-丙基喹啉-2-基)八氫吡啶并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從(9a-R)-八氫吡啶并[1，2-a]吡嗪和2-氯-6-丙基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7Hz，3H)，1.40-1.55(m，1H)，1.60-2.10(m，7H)，2.70(t，J＝7Hz，2H)，2.92(m，1H)，3.24(m，1H)，3.30-3.85(m，5H)，4.88(m，2H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.72(s，1H)，8.28(br s，1H)，8.41(m，1H)，11.69(br s，1H)；HPLC-MSm/z 309(MH+)；Rt＝2.27min. 實(shí)施例100(通用工藝(B)) 2-(4-異丙基哌嗪-1-基)喹喔啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-異丙基哌嗪和2-氯喹喔啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.13(m，2H)，3.45-3.65(m，5H)，4.75(m，2H)，7.48(m，1H)，7.66(m，2H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，8.91(s，1H)，11.15(br s，1H)；HPLC-MSm/z257(MH+)；Rt＝1.25min. 實(shí)施例101(通用工藝(B)) [4-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)苯基]苯基甲酮鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和4-氟二苯酮制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.16(m，2H)，2.92(br s，1H)，3.30-3.40(m，4H)，3.56(brs，2H)，4.09(m，2H)，7.12(d，J＝8Hz，2H)，7.54(m，2H)，7.60-7.75(m，5H)，10.82(br s，1H)；HPLC-MSm/z307(MH+)；Rt＝2.00min. 實(shí)施例102(通用工藝(B)) [4-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-3，5-二氟苯基]苯基甲酮鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和3，4，5-三氟二苯酮制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.16(m，2H)，2.96(br s，1H)，3.30-3.75(m，8H)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.58(t，J＝8Hz，2H)，7.65-7.78(m，3H)，10.90(br s，1H)；HPLC-MSm/z 343(MH+)；Rt＝2.29min. 實(shí)施例103(通用工藝(B)) 2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5，6，7-三甲氧基喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-異丙基哌嗪和2-氯-5，6，7-三甲氧基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.21(m，2H)，3.45-3.85(m，5H)，3.82(s，3H)，3.93(s，3H)，3.99(s，3H)，4.78(m，2H)，7.31(m，1H)，7.56(m，1H)，8.31(m，1H)，11.36(br s，1H)；HPLC-MSm/z 346(MH+)；Rt＝1.22min. 實(shí)施例104(通用工藝(B)) 2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-5，6，7-三甲氧基喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和2-氯-5，6，7-三甲氧基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.22(m，2H)，2.87(br s，1H)，3.30-4.10(m，6H)，3.83(s，3H)，3.93(s，3H)，4.00(s，3H)，4.76(m，2H)，7.33(m，1H)，7.65(br s，1H)，8.34(m，1H)，11.62(br s，1H)；HPLC-MSm/z 344(MH+)；Rt＝1.46min. 實(shí)施例105(通用工藝(B)) 2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6-三氟甲硫基喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和2-氯-6-三氟甲硫基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.20(m，2H)，2.86(br s，1H)，3.20-3.70(m，6H)，4.75(m，2H)，7.53(m，1H)，7.86(m，2H)，8.20-8.40(m，2H)，11.28(br s，1H)；HPLC-MSm/z 354(MH+)；Rt＝2.61min. 實(shí)施例106(通用工藝(B)) 7-氯-2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和2，7-二氯-6-甲氧基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.16(m，2H)，2.88(m，1H)，3.25-3.70(m，6H)，3.94(s，3H)，4.62(m，2H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.96(br s，1H)，8.23(d，J＝8Hz，1H)，10.98(br s，1H)；HPLC-MSm/z318(MH+)；Rt＝1.80min. 實(shí)施例107(通用工藝(B)) 5，7-二氯-2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和2，5，7-三氯喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.19(m，2H)，2.86(m，1H)，3.20-3.65(m，6H)，4.69(m，2H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.68(s，1H)，8.30(d，J＝8Hz，1H)，11.24(br s，1H)；HPLC-MSm/z 322(MH+)；Rt＝2.78min. 實(shí)施例108(通用工藝(B)) 1-環(huán)丙基-4-[5-(4-三氟甲基苯基)吡啶-2-基]哌嗪鹽酸鹽
所需的2-氯-5-(4-三氟苯基)吡啶是如R.Church，R.Trust，J.D.Albright，and D.Powell，J.Org.Chem.1995，60，3750-3758所述制備的，按照下列方式 在10℃下，向從二甲基甲酰胺(5.98g，0.082mol)和磷酰氯(22.5g，0.146mol)制備的Vilsmeier試劑溶液加入4-(三氟甲基)苯基乙酸(6.64g，0.033mol)。將混合物在70℃下攪拌8小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，將混合物緩慢加入到冰水混合物中(溫度＜10℃)，然后緩慢加入Na2CO3溶液直至達(dá)到pH11。向堿性混合物加入甲苯(125ml)，將所得混合物回流1.5小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，分離水層，用甲苯(100ml)萃取。合并有機(jī)層，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮。使所得固體從二氯甲烷與庚烷的混合物中重結(jié)晶，得到6.98g(87％)3-二甲氨基-2-(4-三氟甲基苯基)丙烯醛，為黃色晶體，mp.97℃。
1H NMR光譜(CDCl3)δ9.10(s，1H)，7.57(m，2H)，7.32(m，2H)，6.95(s，1H)，2.85(s，6H)；RF(SiO2，氯仿/甲醇95∶5)0.34. 向甲醇鈉(3.64g，0.06gmol)的甲醇(68ml)溶液加入氰基乙酰胺(6.95g，0.082mol)和前述產(chǎn)物(6.98g，0.029mol)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)，然后回流8小時(shí)。在此期間沉淀出黃色固體。將反應(yīng)混合物用水(75ml)稀釋，用10％含水鹽酸酸化。濾出黃色固體，用水、乙醇、二乙醚、然后用己烷洗滌。得到2-羥基-5-(4-三氟甲基苯基)煙腈(6.66g，87％)，為黃色固體，mp.235-242℃。
1H NMR(DMSO-d6)68.42(m，1H)，7.91(m，1H)，7.66(m，4H)；RF(SiO2，氯仿/甲醇95∶5)0.18. 向乙酸(100ml)與濃鹽酸(70ml)的混合物加入前述產(chǎn)物(6.66g，0.025mol)。將反應(yīng)混合物回流18小時(shí)，用水(200ml)稀釋，冷卻至室溫，同時(shí)攪拌。濾出固體，用水、然后用50％含水乙醇洗滌，得到5.42g(77％)2-羥基-5-(4-三氟甲基苯基)煙酸，為淺灰色固體，mp.305-315℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.71(d，1H)，8.43(d，1H)，7.96(m，2H)，7.81(m，2H)；RF(SiO2，氯仿/甲醇95∶5)0.13. 將前述產(chǎn)物(5.42g，0.019mol)與新鮮蒸餾的喹啉(50ml)的混合物在215℃下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，加入庚烷(250ml)。濾出固體，用庚烷洗滌，從二氯甲烷與庚烷的混合物中重結(jié)晶，得到3.92g(86％)2-羥基-5-(4-三氟甲基苯基)吡啶，mp.178-182℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.79(dd，2H)，7.68(d，3H)，7.52(d，2H)，6.73(d，1H)；RF(SiO2，氯仿/甲醇95∶5)0.23. 將磷酰氯(27.6g，0.18mol)與前述產(chǎn)物(3.92g，0.016mol)的混合物在105℃下攪拌10小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)過量磷酰氯，殘余物用甲苯(75ml)汽提一次。向殘余物加入水(75ml)和二氯甲烷(75ml)，分離二氯甲烷層，水相用二氯甲烷(75ml)萃取。合并萃取液，用水、然后用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下濃縮，得到2.95g(72％)2-氯-5-(4-三氟甲基苯基)吡啶，為淺褐色晶體，mp.98-101℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.62(dd，1H)，7.86(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.66(m，2H)，7.75(m，2H)；RF(SiO2，氯仿/甲醇95∶5)0.94. 如通用工藝(B)所述，將該產(chǎn)物用1-環(huán)丙基哌嗪處理，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.13(m，2H)，2.85(m，1H)，3.25-3.75(m，6H)，4.51(m，2H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，7.79(d，J＝8Hz，2H)，7.89(d，J＝8Hz，2H)，8.05(m，1H)，8.59(m，1H)，10.56(br s，1H)；HPLC-MSm/z348(MH+)；Rt＝2.77min. 實(shí)施例109(通用工藝(B)) 3-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6-(4-三氟甲基苯基)噠嗪鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和3-氯-6-(4-三氟甲基苯基)噠嗪制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.19(m，2H)，2.89(m，1H)，3.30-3.70(m，6H)，4.61(m，2H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，2H)，8.22(d，J＝8Hz，1H)，8.29(d，J＝8Hz，2H)，11.11(br s，1H)；HPLC-MSm/z349(MH+)；Rt＝2.40min. 實(shí)施例110(通用工藝(B)) 6-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)并[4，5-g]喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和6-氯[1，3]二氧戊環(huán)并[4，5-g]喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.15(m，2H)，2.88(m，1H)，3.20-3.70(m，6H)，4.59(m，2H)，6.17(s，2H)，7.29(m，3H)，8.13(m，1H)，10.80(br s，1H)；HPLC-MSm/z 298(MH+)；Rt＝0.68min. 實(shí)施例111(通用工藝(B)) 6-環(huán)己基-2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和2-氯-6-環(huán)己基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.10-1.55(m，8H)，1.70-1.93(m，4H)，2.65(m，1H)，2.86(m，1H)，3.30-3.70(m，6H)，4.72(m，2H)，7.50(m，1H)，7.66(m，1H)，7.72(m，1H)，7.99(br s，1H)，8.35(br s，1H)，11.29(br s，1H)；HPLC-MSm/z 336(MH+)；Rt＝2.55min. 實(shí)施例112(通用工藝(B)) 6-環(huán)己基-2-(4-異丙基哌嗪-1-基)喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-異丙基哌嗪和2-氯-6-環(huán)己基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.55(m，8H)，1.31(d，J＝7Hz，6H)，1.70-1.93(m，4H)，2.65(m，1H)，3.23(m，2H)，3.50-3.85(m，3H)，4.80(m，2H)，7.51(m，1H)，7.67(m，1H)，7.73(m，1H)，8.08(br s，1H)，8.36(br s，1H)，11.31(br s，1H)；HPLC-MSm/z 338(MH+)；Rt＝2.50min. 實(shí)施例113(通用工藝(B)) 2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6，7-二甲氧基-3-甲基喹啉鹽酸鹽
所需的2-氯-6，7-二甲氧基-3-甲基喹啉是按照TetrahedronLetters 1979，4885所公開的工藝制備的，按照下列方式 向3，4-二甲氧基苯胺(4.70g，30.7mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液加入吡啶(8.0ml，3當(dāng)量)，然后滴加丙酰氯(3.5ml，40.5mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)又50分鐘后，將混合物倒入水(200ml)與濃鹽酸(8ml)的混合物中。分離各相，水相用二氯甲烷萃取一次。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到6.89g油，幾分鐘后結(jié)晶。從乙酸乙酯與庚烷的混合物中重結(jié)晶，得到3.60g(49％)N-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰胺，為深色晶體。
將該?；桨?2.1g，10.0mmol)與DMF(1.1ml，15mmol)混合，在室溫下向該混合物滴加POCl3(6.5ml，70mmol)。當(dāng)加入結(jié)束時(shí)，將混合物在75℃下攪拌2小時(shí)。將混合物倒入冰水(100ml)中，攪拌30分鐘，過濾。固體用甲苯和乙腈汽提，得到1.60g(67％)2-氯-6，7-二甲氧基-3-甲基喹啉，為固體。如通用工藝(B)所述，將該產(chǎn)物用1-環(huán)丙基哌嗪處理，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.23(m，2H)，2.42(s，3H)，2.94(m，1H)，3.40-4.50(m，8H)，3.88(s，3H)，3.91(s，3H)，7.29(s，1H)，7.48(br s，1H)，8.12(br s，1H)，11.24(br s，1H)；HPLC-MSm/z 328(MH+)；Rt＝1.63min. 實(shí)施例114(通用工藝(B)) 6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)并[4，5-g]喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-異丙基哌嗪和6-氯[1，3]二氧戊環(huán)并[4，5-g]喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.40(m，2H)，3.45-4.00(m，5H)，4.72(m，2H)，6.21(s，2H)，7.34(m，2H)，7.62(br s，1H)，8.21(m，1H)，11.12(br s，1H)；HPLC-MSm/z 300(MH+)；Rt＝0.65min. 實(shí)施例115(通用工藝(B)) [3，5-二氟-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-哌啶-1-基-甲酮鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，借助1-異丙基哌嗪與3，4，5-三氟苯甲酸胡椒脂的反應(yīng)制備該化合物。該反應(yīng)得到兩種產(chǎn)物，即本實(shí)施例和實(shí)施例121。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，1.40-1.62(m，6H)，3.09(m，2H)，3.20-3.65(m，11H)，7.12(m，2H)，10.42(br s，1H)；HPLC-MSm/z 352(MH+)；Rt＝3.75min. 實(shí)施例116(通用工藝(B)) (9a-R)-2-(6，7-二甲氧基喹啉-2-基)八氫吡啶并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從(9a-R)八氫吡啶并[1，2-a]吡嗪和2-氯-6，7-二甲氧基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m，1H)，1.65-2.05(m，5H)，2.93(m，1H)，3.22(m，1H)，3.25-3.60(m，4H)，3.65-4.20(m，1H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，4.79(m，2H)，7.40(m，2H)，8.00(br s，1H)，8.33(br s，1H)，11.55(br s，1H)；HPLC-MSm/z 328(MH+)；Rt＝0.97min. 實(shí)施例117(通用工藝(B)) 2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和2-氯-5，6，7，8-四氫喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m，2H)，1.17(m，2H)，1.67-1.82(m，4H)，2.62(m，2H)，2.75-2.95(m，3H)，3.20-3.65(m，6H)，4.37(m，2H)，7.02(br s，1H)，7.63(br s，1H)，11.10(br s，1H)；HPLC-MSm/z 258(MH+)；Rt＝0.62min. 實(shí)施例118(通用工藝(B)) [5-氯-6-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基甲酮鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和5，6-二氯煙酸胡椒脂制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.12(m，2H)，1.45-1.65(m，6H)，2.96(m，1H)，3.30-3.60(m，10H)，3.96(m，2H)，7.89(s，1H)，8.27(s，1H)，10.68(br s，1H)；HPLC-MSm/z 349(MH+)；Rt＝1.50min. 實(shí)施例119(通用工藝(B)) (9a-R)-[6-(八氫吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基甲酮鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從(9a-R)-八氫吡啶并[1，2-a]吡嗪和6-氯煙酸胡椒脂制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.51(m，3H)，1.60(m，2H)，1.78-1.98(m，3H)，2.90-3.25(m，4H)，3.30-3.50(m，5H)，3.74(m，6H)，4.50(m，2H)，7.02(d，J＝7Hz，1H)，7.66(d，J＝7Hz，1H)，8.19(s，1H)，10.86(br s，1H)；HPLC-MSm/z329(MH+)；Rt＝1.31min. 實(shí)施例120(通用工藝(B)) [6-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基甲酮鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和6-氯煙酸胡椒脂制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m，2H)，1.17(m，2H)，1.51(m，4H)，1.60(m，2H)，2.87(m，1H)，3.20-3.60(m，10H)，4.47(m，2H)，7.01(d，J＝7Hz，1H)，7.67(d，J＝7Hz，1H)，8.21(s，1H)，11.04(brs，1H)；HPLC-MSm/z315(MH+)；Rt＝1.22min. 實(shí)施例121(通用工藝(B)) [3，4-二氟-5-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-哌啶-1-基-甲酮鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，借助1-異丙基哌嗪與3，4，5-三氟苯甲酸胡椒脂的反應(yīng)制備該化合物。該反應(yīng)得到兩種產(chǎn)物，即本實(shí)施例和實(shí)施例115。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，1.40-1.65(m，6H)，3.12-3.62(m，13H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，7.09(m，1H)，11.09(brs，1H)；HPLC-MSm/z352(MH+)；Rt＝3.95min. 實(shí)施例122(通用工藝(B)) [4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-哌啶-1-基-甲酮鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，借助1-異丙基哌嗪與4-氟-3-三氟甲基苯甲酸胡椒脂制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，1.40-1.65(m，6H)，3.05(m，1H)，3.15(m，1H)，3.28(m，8H)，3.52(m，3H)，7.57(br d，J＝8Hz，1H)，7.68(br s，1H)，7.71(br d，J＝8Hz，1H)，10.39(br s，1H)；HPLC-MSm/z 384(MH+)；Rt＝4.21min. 實(shí)施例123 2-(4-環(huán)丙基-3-甲基-哌嗪-1-基)-6，7-二甲氧基-喹啉鹽酸鹽
如Gillaspy，M.L.；Lefker，B.A.；Hada，W.A.；and Hoover，D.J.in Tetrahedron Lett.1995，36(41)，7399-7402所述，借助6，7-二甲氧基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)喹啉的還原性環(huán)丙基化作用制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，1H)，0.99(m，2H)，1.40(m，1H)，1.55(d，J＝7Hz，3H)，2.76(m，1H)，3.30-3.80(m，5H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，4.65-4.83(m，2H)，7.38(br s，2H)，7.82(br s，1H)，8.31(br s，1H)，11.30(br s，1H)；HPLC-MSm/z 328(MH+)；Rt＝3.09min. 實(shí)施例124(通用工藝(B)) [6-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]吡咯烷-1-基-甲酮鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和6-氯煙酸pyrrolidide制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m，2H)，1.15(m，2H)，1.84(m，4H)，2.88(m，1H)，3.15-3.60(m，10H)，4.49(m，2H)，7.00(d，J＝7Hz，1H)，7.83(d，J＝7Hz，1H)，8.38(s，1H)，10.91(br s，1H)；HPLC-MSm/z301(MH+)；Rt＝1.22min. 實(shí)施例125(通用工藝(B)) 2-(4-異丙基哌嗪-1-基)喹啉-6-甲腈鹽酸鹽
向3，3-二乙氧基丙酸乙酯(62g，326mmol)與水(100ml)的混合物加入NaOH(16.0g)，同時(shí)攪拌。在110℃下攪拌(打開燒瓶)。40分鐘后，混合物是均勻的，中斷加熱，使混合物冷卻至室溫。將混合物酸化(大約35ml濃HCl，pH 3-2)，萃取(4x二氯甲烷)。合并萃取液，用鹽水洗滌(1x50ml)，干燥(硫酸鎂)，濃縮。得到48g油。
向該油滴加亞硫酰氯(80ml)。將混合物在回流(80℃)下攪拌1小時(shí)30分鐘。小心地濃縮后，殘余物稱重為48g(理論重量應(yīng)為43g)。使酰氯保持在-20℃下過夜。
將該產(chǎn)物與二氯甲烷(70ml)混合，將該溶液的5/7(大約230mmol)加入到4-溴苯胺(34.5g，201mmol)與吡啶(50ml)的二氯甲烷(150ml)溶液中，將混合物在室溫下?lián)u動(dòng)過夜。將混合物過濾，所得固體用二氯甲烷洗滌，干燥，得到21g N-(4-溴苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，為無色固體。向?yàn)V液加入水(700ml)與濃鹽酸(50ml)的混合物。搖動(dòng)后沉淀出固體，濾出，用二氯甲烷和AcOEt洗滌，干燥。得到另外14.4g產(chǎn)物。將濾液萃取(3x二氯甲烷)，用鹽水洗滌一次，干燥，濃縮。得到另外18g產(chǎn)物。總收率53.4g。
將該產(chǎn)物(58.8g，218mmol)與冰冷的濃硫酸(390ml)混合，將混合物先在0℃下攪拌15分鐘(直至幾乎全部丙烯酰胺溶解)，再在室溫下攪拌4小時(shí)。然后將混合物倒入冰水(3L)中，放置過夜。將混合物過濾，固體用水洗滌。借助乙腈、乙醇和二氯甲烷，將固體轉(zhuǎn)移至燒瓶中，在減壓下濃縮懸液。將殘余物重新懸浮在乙腈(300ml)中，加熱至回流，在室溫下放置過夜。過濾，在減壓下干燥固體，得到31.3g(64％)6-溴-2-喹諾酮，為黃色固體。
將該喹諾酮(6.28g，28.0mmol)與氰化銅(I)(5.02g，56.1mmol)和NMP(15ml)混合，將混合物在回流(202℃)下攪拌6小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。加入水(150ml)，將混合物過濾，固體用水洗滌。將固體重新懸浮在1N鹽酸(200ml)中，加入氯化鐵(III)六水合物(17.8g)。將所得混合物在室溫下攪拌3天，過濾，將固體用水洗滌一次，用乙醇汽提，在減壓下干燥，得到4.33g(91％)6-氰基-2-喹諾銅，為灰色固體。如通用工藝(B)所述，將該產(chǎn)物用POCl3、再用1-異丙基哌嗪處理，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.10(m，2H)，3.52(m，5H)，4.79(m，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.86(d，J＝8Hz，1H)，8.23(d，J＝8Hz，1H)，8.35(s，1H)，10.73(br s，1H)；HPLC-MSm/z281(MH+)；Rt＝1.62min. 實(shí)施例126(通用工藝(B)) 3-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6-苯基噠嗪鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和3-氯-6-苯基噠嗪制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.22(m，2H)，2.88(br s，1H)，3.37(m，2H)，3.59(m，4H)，4.57(m，2H)，7.53(m，3H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，8.06(m，2H)，8.29(d，J＝8Hz，1H)，11.47(br s，1H)；HPLC-MSm/z 281(MH+)；Rt＝1.43min. 實(shí)施例127(通用工藝(B)) 3-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)噠嗪鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和3-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)噠嗪制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.22(m，2H)，2.88(br s，1H)，3.36(m，2H)，3.60(m，4H)，3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，4.53(m，2H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.86(d，J＝8Hz，1H)，8.37(d，J＝8Hz，1H)，11.43(br s，1H)；HPLC-MSm/z 341(MH+)；Rt＝1.45min. 實(shí)施例128(通用工藝(B)) 7-(4-異丙基哌嗪-1-基)-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-g]喹啉
利用通用工藝(B)，從1-異丙基哌嗪和7-氯-2，3-二氫[1，4，]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-g]喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.00(d，J＝7Hz，6H)，2.67(hept，J＝7Hz，1H)，3.33(s，4H)，3.56(m，4H)，4.29(m，4H)，6.95(s，1H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.84(d，J＝8Hz，1H)；HPLC-MSm/z 314(MH+)；Rt＝1.14min. 實(shí)施例129 2-(4-環(huán)丙基-3-甲基哌嗪-1-基)喹啉鹽酸鹽
如Gillaspy，M.L.；Lefker，B.A.；Hada，W.A.；and Hoover，D.J.in Tetrahedron Lett.1995，36(41)，7399-7402所述，借助2-(3-甲基哌嗪-1-基)喹啉的還原性環(huán)丙基化作用制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，1H)，1.00(m，2H)，1.41(m，1H)，1.56(d，J＝7Hz，3H)，2.76(m，1H)，3.25-3.80(m，5H)，4.81(m，2H)，7.44(br s，1H)，7.55(m，1H)，7.72(m，1H)，7.88(m，1H)，8.11(br s，1H)，8.37(br s，1H)，11.40(br s，1H)；HPLC-MSm/z 268(MH+)；Rt＝1.18min. 實(shí)施例130(通用工藝(B)) 6-環(huán)丙基甲氧基-2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-異丙基哌嗪和2-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉制備該化合物。所需的2-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉是用POCl3處理6-(環(huán)丙基甲氧基)-2-喹諾酮所制備的。6-(環(huán)丙基甲氧基)-2-喹諾酮是從對(duì)應(yīng)的6-羥基喹諾酮制備的，在二甲基甲酰胺中，在催化量碘化鈉的存在下，用(溴甲基)環(huán)丙烷和碳酸鉀處理。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.35(m，2H)，0.60(m，2H)，0.82(m，2H)，1.20(m，2H)，1.28(m，1H)，2.87(br s，1H)，3.25-4.20(m，6H)，3.92(d，J＝7Hz，2H)，4.70(m，2H)，7.30-7.60(m，3H)，8.08(br s，1H)，8.32(brs，1H)，11.37(br s，1H)；HPLC-MSm/z324(MH+)；Rt＝1.94min. 實(shí)施例131(通用工藝(B)) 2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-吡唑-1-基喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-異丙基哌嗪和2-氯-6-(1-吡唑基)喹啉制備該化合物。所需的2-氯-6-(1-吡唑基)喹啉是用POCl3處理6-(1-吡唑基)-2-喹諾酮所制備的。6-(1-吡唑基)-2-喹諾酮是按照下列方式制備的 將6-溴-2-喹諾酮(3.58g，16.0mmol)、DMF(15ml)、吡唑(1.66g，24.4mmol)、碳酸鉀(3.33g，24.1mmol)與碘化銅(I)(0.76g，3.99mmol)的混合物在160℃下攪拌22小時(shí)。加入水(300ml)，充分研制后，將混合物過濾，固體用水洗滌。將固體用EtOH汽提，重新懸浮在乙腈與乙醇的混合物(100ml，1∶1)中，加熱至回流，保持在室溫下過夜。過濾，用一點(diǎn)乙腈洗滌，在減壓下干燥，得到1.7g(50％)6-(1-吡唑基)-2-喹諾酮，為金屬綠色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(d，J＝7Hz，6H)，3.10-3.70(m，7H)，4.81(m，2H)，6.60(m，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.81(s，1H)，8.09(m，1H)，8.22(d，J＝8Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.38(d，J＝8Hz，1H)，8.58(m，1H)，11.11(br s，1H)；HPLC-MSm/z 322(MH+)；Rt＝1.67min. 實(shí)施例132(通用工藝(B)) 2-(4-異丙基哌嗪-1-基)喹啉-6-醇鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-異丙基哌嗪和2-氯-6-羥基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.15-3.90(m，7H)，4.79(m，2H)，7.22(m，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，8.13(br s，1H)，8.35(d，J＝8Hz，1H)，10.17(brs，1H)，11.41(br s，1H)；HPLC-MSm/z 272(MH+)；Rt＝0.40min. 實(shí)施例133(通用工藝(B)) 2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)喹啉-6-甲腈鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和2-氯-6-氰基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.15(m，2H)，2.87(br s，1H)，3.20-3.65(m，6H)，4.74(m，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.86(d，J＝8Hz，1H)，8.24(d，J＝8Hz，1H)，8.35(s，1H)，10.88(br s，1H)；HPLC-MSm/z279(MH+)；Rt＝1.43min. 實(shí)施例134(通用工藝(B)) (9a-R)-2-(八氫吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)喹啉-6-甲腈鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從(9a-R)-八氫吡啶并[1，2-a]吡嗪和2-氯-6-氰基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，1H)，1.65-2.00(m，5H)，2.85-3.65(m，7H)，4.80(m，2H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，7.89(d，J＝8Hz，1H)，8.26(d，J＝8Hz，1H)，8.37(s，1H)，11.31(br s，1H)；HPLC-MSm/z 293(MH+)；Rt＝1.72min. 實(shí)施例135(通用工藝(B)) 4-氯-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-苯基噠嗪鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-異丙基哌嗪和4，6-二氯-3-苯基噠嗪制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.13(m，2H)，3.40-3.65(m，5H)，4.63(m，2H)，7.50(m，3H)，7.63(m，2H)，7.78(s，1H)，11.01(br s，1H)；HPLC-MSm/z 317(MH+)；Rt＝2.11min. 實(shí)施例136(通用工藝(B)) 3-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基苯基)噠嗪鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和3-氯-6-(3-三氟甲基苯基)噠嗪制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.22(m，2H)，2.89(br s，1H)，3.35(m，2H)，3.59(m，4H)，4.63(m，2H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.84(m，1H)，8.32(d，J＝8Hz，1H)，8.40(m，2H)，11.40(br s，1H)；HPLC-MSm/z 349(MH+)；Rt＝2.43min. 實(shí)施例137 1-[2-(4-異丙基哌嗪-1-基)喹啉-6-基]乙酮鹽酸鹽
在四氫呋喃中將2-(4-異丙基哌嗪-1-基)喹啉-6-甲腈用過量溴化甲基鎂處理，制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，2.65(s，3H)，3.18(m，2H)，3.40-3.80(m，5H)，4.82(m，2H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.91(br s，1H)，8.15(d，J＝8Hz，1H)，8.40(d，J＝8Hz，1H)，8.54(s，1H)，11.16(br s，1H)；HPLC-MSm/z298(MH+)；Rt＝1.47min. 實(shí)施例138(通用工藝(B)) 3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-苯基噠嗪-4-甲腈鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-異丙基哌嗪和3-氯-6-苯基噠嗪-4-甲腈制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(d，J＝7Hz，6H)，3.23(m，2H)，3.50-3.75(m，5H)，4.46(m，2H)，7.55(m，3H)，8.13(d，J＝7Hz，2H)，8.72(s，1H)，10.67(br s，1H)；HPLC-MSm/z 308(MH+)；Rt＝2.16min. 實(shí)施例139(通用工藝(B)) 6-溴-2-(4-異丙基哌嗪-1-基)喹啉
利用通用工藝(B)，從1-異丙基哌嗪和6-溴-2-氯喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.00(d，J＝7Hz，6H)，2.52(m，4H)，2.69(sept，J＝7Hz，1H)，3.68(m，4H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.60(dd，J＝1Hz，8Hz，1H)，7.93(d，J＝1Hz，1H)，8.00(d，J＝8Hz，1H). 實(shí)施例140(通用工藝(B)) 2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6-吡唑-1-基喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和2-氯-6-吡唑-1-基喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.22(m，2H)，2.88(m，1H)，3.30-3.80(m，6H)，4.79(m，2H)，6.61(m，1H)，7.59(d，J＝6Hz，1H)，7.81(s，1H)，8.10-8.30(m，2H)，8.34(s，1H)，8.41(d，J＝6Hz，1H)，8.59(s，1H)，11.47(br s，1H)；HPLC-MSm/z 320(MH+)；Rt＝1.64min. 實(shí)施例141(通用工藝(B)) 7-氯-2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)喹啉-6-醇鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和2，7-二氯-6-羥基喹啉制備該化合物。所需的2，7-二氯-6-羥基喹啉是這樣制備的，在二氯甲烷中用三溴化硼進(jìn)行2，7-二氯-6-甲氧基喹啉的脫甲基作用，后者是從3-氯-4-甲氧基苯胺制備的，如F.Effenberger and W.Hartmann inChemische Berichte 1969，102，3260-3267所述。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.14(m，2H)，2.88(m，1H)，3.20-3.80(m，6H)，4.61(m，2H)，7.32(s，1H)，7.42(m，1H)，7.96(m，1H)，8.21(m，1H)，10.65(br s，1H)，10.84(br s，1H)；HPLC-MSm/z 304(MH+)；Rt＝1.06min. 實(shí)施例142 [2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)喹啉-6-基]-(4-氟苯基)甲酮鹽酸鹽
在四氫呋喃中將2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)喹啉-6-甲腈用過量溴化(4-氟苯基)鎂處理，制備該產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(m，2H)，1.14(m，2H)，2.89(m，1H)，3.25-3.90(m，6H)，4.77(m，2H)，7.44(m，3H)，7.76(m，1H)，7.86(m，2H)，7.98(m，1H)，8.21(s，1H)，8.34(d，J＝8Hz，1H)，10.65(br s，1H)；HPLC-MSm/z 376(MH+)；Rt＝2.61min. 實(shí)施例143(通用工藝(B)) 環(huán)丙基-[2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)喹啉-6-基]甲酮鹽酸鹽
在四氫呋喃中將2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)喹啉-6-甲腈用過量溴化環(huán)丙基鎂處理，制備該產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.07(m，4H)，1.18(m，2H)，2.88(m，1H)，3.00(quint，J＝7Hz，1H)，3.30-3.70(m，6H)，4.76(m，2H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.82(br s，1H)，8.18(d，J＝8Hz，1H)，8.37(d，J＝8Hz，1H)，8.66(s，1H)，11.05(brs，1H)；HPLC-MSm/z322(MH+)；Rt＝1.98min. 實(shí)施例144(通用工藝(B)) 2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6-(4-氟芐氧基)喹啉鹽酸鹽
利用通用工藝(B)，從1-環(huán)丙基哌嗪和2-氯-6-(4-氟芐氧基)喹啉制備該化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.20(m，2H)，2.87(m，1H)，3.30-3.80(m，6H)，4.70(m，2H)，5.18(s，2H)，7.25(t，J＝8Hz，2H)，7.54(m，5H)，8.08(br s，1H)，8.33(m，1H)，11.34(brs，1H)；HPLC-MSm/z 378(MH+)；Rt＝2.53min. 實(shí)施例145 6-環(huán)己-1-烯基-2-(4-異丙基哌嗪-1-基)喹啉鹽酸鹽
將6-溴-2-(4-異丙基哌嗪-1-基)喹啉用丁基鋰、再用環(huán)己酮處理，制備該產(chǎn)物。酸處理后，叔醇經(jīng)歷消去作用，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，1.60-1.80(m，4H)，2.22(m，2H)，2.45(m，2H)，3.23(m，2H)，3.45-4.00(m，5H)，4.78(m，2H)，6.34(m，1H)，7.50(m，1H)，7.86(m，2H)，7.98(br s，1H)，8.34(m，1H)，11.06(brs，1H)；HPLC-MSm/z336(MH+)；Rt＝2.50min. 實(shí)施例146(通用工藝(C)) 1-(聯(lián)苯-3-基)-4-(環(huán)戊基)哌嗪
將3-溴聯(lián)苯(300mg，1.28mmol)、1-環(huán)戊基哌嗪(238mg，1.54mmol)、叔丁醇鈉(173mg，1.8mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(12mg，0.01mmol)與外消旋2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(24mg，0.04mmol)在甲苯(11ml)中的混合物在氮下混合在密封的反應(yīng)容器中。在密封的反應(yīng)容器中，將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌3天。將其冷卻至室溫，用水洗滌(2x10ml)。合并有機(jī)層，用1N鹽酸萃取(2x20ml)。合并水性萃取液，用1N氫氧化鈉水溶液調(diào)至堿性，用叔丁基甲基醚萃取(3x20ml)。叔丁基甲基醚層經(jīng)過硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，得到220mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，兩組信號(hào)，寬信號(hào))δ1.35-1.85(m，6H)；1.95(m，2H)；2.55(m，1H)；2.70(m，4H)；3.30(m，4H)；6.95(d，1H)；7.05(d，1H)；7.15(s，1H)；7.35(t，2H)；7.45(t，2H)；7.60(d，2H).HPLC方法B在10.45分鐘時(shí)洗脫 如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例147(通用工藝(C)) 1-環(huán)戊基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]哌嗪
如關(guān)于1-(聯(lián)苯-3-基)-4-(環(huán)戊基)哌嗪所述，使用1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吡咯烷代替3-溴聯(lián)苯，合成86mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2H)；1.75(m，2H)；1.85(m，4H)；2.00(m，4H)；3.10(m，6H)；3.40-3.70(m，9H)；4.30(t，2H)；7.00(AB，4H)；10.80(br，1H)；11.10(br，1H).HPLC方法C在2.24分鐘時(shí)洗脫。MS計(jì)算值[M+H]+344；實(shí)測(cè)值344。
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例148(通用工藝(C)) 1-(聯(lián)苯-4-基)-4-(環(huán)戊基)哌嗪
如關(guān)于1-(聯(lián)苯-3-基)-4-(環(huán)戊基)哌嗪所述，使用4-溴聯(lián)苯代替3-溴聯(lián)苯，合成180mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80-2.00(m，8H)；2.55(m，1H)；2.70(m，4H)；3.20(m，4H)；7.00(d，2H)；7.30(m，1H)；7.40(t，2H)；and 7.55(m，together 4H).HPLC方法C在4.52分鐘時(shí)洗脫。
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例149(通用工藝(C)) [3-(4-(環(huán)戊基)哌嗪-1-基)苯基]-(4-氟苯基)甲酮
如關(guān)于1-(聯(lián)苯-3-基)-4-(環(huán)戊基)哌嗪所述，使用3-溴-4，-氟二苯酮代替3-溴聯(lián)苯，合成300mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(m，2H)；1.60(m，2H)；1.75(m，2H)；1.90(m，2H)；2.55(quintet，1H)；2.70(m，4H)；3.30(m，4H)；7.15(m，4H)；7.35(m，2H)；7.85(m，2H).HPLC方法C在4.22分鐘時(shí)洗脫。MS計(jì)算值[M+H]+353；實(shí)測(cè)值353。
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
下列化合物也屬于本發(fā)明的范圍

藥理學(xué)方法 下列體外結(jié)合測(cè)定法能夠測(cè)定化合物與組胺H3受體相互作用的能力。
結(jié)合測(cè)定法I 將大鼠大腦皮質(zhì)在冰冷的K-Hepes，5mM MgCl2 pH 7.1緩沖液中均質(zhì)化。兩次差速離心后，將后一吐棄塊重新懸浮在含有1mg/ml桿菌肽的新鮮Hepes緩沖液中。將膜懸液的等分試樣(400μg/ml)在25℃下與30pM[125I]-iodoproxifan(一種已知的組胺H3受體拮抗劑)和不同濃度供試化合物培育60分鐘。培育是這樣終止的，用冰冷的培養(yǎng)基稀釋，繼之以迅速通過用0.5％聚乙烯亞胺預(yù)處理1小時(shí)的Whatman GF/B濾器過濾。利用Cobra II自動(dòng)γ計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)濾器上所保留的放射性。濾器的放射性與供試化合物的結(jié)合親和性間接成比例。借助非線性回歸分析，分析結(jié)果。
結(jié)合測(cè)定法II 將H3受體激動(dòng)劑配體R-α-甲基[3H]組胺(RAMHA)與離體大鼠皮質(zhì)細(xì)胞膜在25℃下培育1小時(shí)，繼之以通過Whatman GF/B濾器過濾培育物。利用β計(jì)數(shù)器測(cè)量濾器上所保留的放射性。
將雄性Wistar大鼠(150-200g)斬首，快速切取大腦皮質(zhì)，立即冷凍在干冰上。將組織保存在-80℃下直至膜制備。在膜制備期間，將組織一直保存在冰上。利用Ultra-Turrax均質(zhì)化器將大鼠大腦皮質(zhì)在10體積(w/w)冰冷的Hepes緩沖液(20mM Hepes，5mM MgCl2 pH 7.1(KOH)+1mg/ml桿菌肽)中均質(zhì)化30秒。將組織勻漿在140g下離心10分鐘。將上清液轉(zhuǎn)移至新的試管，在23000g下離心30分鐘。將吐棄塊重新懸浮在5-10ml Hepes緩沖液中，均質(zhì)化，在23000g下離心10分鐘。這種短離心步驟重復(fù)兩次。最后一次離心后，將吐棄塊重新懸浮在2-4mlHepes緩沖液中，測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。將膜用Hepes緩沖液稀釋至蛋白質(zhì)濃度為5mg/ml，等分，貯存在-80℃下備用。
在試管中混合50μl供試化合物、100μl膜(200μg/ml)、300μl Hepes緩沖液和50μl R-α-甲基[3H]組胺(1nM)。將所要測(cè)試的化合物溶于DMSO，進(jìn)一步在H2O中稀釋至所需濃度。將放射性配體和膜稀釋在Hepes緩沖液+1mg/ml桿菌肽中。將混合物在25℃下培育60分鐘。培育是這樣終止的，加入5ml冰冷的0.9％NaCl，繼之以迅速通過用0.5％聚乙烯亞胺預(yù)處理1小時(shí)的Whatman GF/B濾器過濾。將濾器用2x5ml冰冷的NaCl洗滌。向每只濾器加入3ml閃爍雞尾酒試劑，利用PackardTri-Carb β計(jì)數(shù)器測(cè)量所保留的放射性。利用Windows程序GraphPadPrism，GraphPad Software，USA，借助結(jié)合曲線(最少6個(gè)點(diǎn))的非線性回歸分析計(jì)算IC50值。
結(jié)合測(cè)定法III 借助PCR克隆人H3受體，亞克隆至pcDNA3表達(dá)載體中。通過轉(zhuǎn)染H3表達(dá)載體至HEK 293細(xì)胞，并且使用G418選擇H3克隆體，生成穩(wěn)定表達(dá)H3受體的細(xì)胞。在37℃和5％CO2下，將人H3-HEK 293克隆體培養(yǎng)在含有g(shù)lutamax、10％胎牛血清、1％青霉素/鏈霉抗生物素和1mg/mlG418的DMEM(GIBCO-BRL)中。在收獲前，將融合細(xì)胞用PBS清洗，與Versene(蛋白酶，GIBCO-BRL)培育大約5分鐘。將細(xì)胞用PBS和DMEM沖洗，將細(xì)胞懸液收集在試管中，在Heraeus Sepatech Megafuge 1.0中、在1500rpm下離心5-10分鐘。將吐棄塊重新懸浮在10-20體積Hepes緩沖液(20mM Hepes，5mM MgCl2，pH 7.1(KOH))中，利用Ultra-Turrax均質(zhì)化器均質(zhì)化10-20秒。將組織勻漿在23000g下離心30分鐘。將吐棄塊重新懸浮在5-10ml Hepes緩沖液中，利用Ultra-Turrax均質(zhì)化5-10秒，在23000g下離心10分鐘。在該離心步驟之后，將膜吐棄塊重新懸浮在2-4ml Hepes緩沖液中，利用注射器或特氟隆均質(zhì)化器均質(zhì)化，測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。將膜用Hepes緩沖液稀釋至蛋白質(zhì)濃度為1-5mg/ml，等分，保存在-80℃下備用。
將膜懸液的等分試樣在25℃下與30pM[125I]-iodoproxifan(一種對(duì)H3受體具有高親和性的已知化合物)和不同濃度供試化合物培育60分鐘。培育是這樣終止的，用冰冷的培養(yǎng)基稀釋，繼之以迅速通過用0.5％聚乙烯亞胺預(yù)處理1小時(shí)的Whatman GF/B濾器過濾。利用Cobra II自動(dòng)γ計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)濾器上所保留的放射性。濾器的放射性與供試化合物的結(jié)合親和性間接成比例。借助非線性回歸分析，分析結(jié)果。
在測(cè)試時(shí)，本發(fā)明式(I)化合物一般對(duì)組胺H3受體顯示高結(jié)合親和性。
優(yōu)選地，正如一項(xiàng)或多項(xiàng)測(cè)定法所測(cè)定的，根據(jù)本發(fā)明的化合物的IC50值小于10μM，更優(yōu)選小于1μM，進(jìn)而更優(yōu)選小于500nM，例如小于100nM。
功能測(cè)定法I 采用表達(dá)人H3受體的HEK 293細(xì)胞的膜，借助體外功能測(cè)定法測(cè)定化合物與組胺H3受體相互作用、充當(dāng)激動(dòng)劑、反激動(dòng)劑和/或拮抗劑的能力。
借助PCR克隆H3受體，亞克隆至pcDNA3表達(dá)載體中。通過轉(zhuǎn)染H3表達(dá)載體至HEK 293細(xì)胞中，并且使用G418選擇H3克隆體，生成穩(wěn)定表達(dá)H3受體的細(xì)胞。在37℃和5％CO2下，將人H3-HEK 293克隆體培養(yǎng)在含有g(shù)lutamax、10％胎牛血清、1％青霉素/鏈霉抗生物素和1mg/mlG418的DMEM中。
將H3受體表達(dá)細(xì)胞用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌一次，用Versene(GIBCO-BRL)收獲。加入PBS，將細(xì)胞在188g下離心5分鐘。將細(xì)胞吐棄塊重新懸浮在刺激緩沖液中至濃度為1x106細(xì)胞/ml。利用Flash

cAMP測(cè)定法(NENTM Life Science Products)測(cè)量cAMP的蓄積。測(cè)定一般是如廠商所述進(jìn)行的。簡(jiǎn)而言之，向Flashplate每孔加入50μl細(xì)胞懸液，其中還含有25μl 40μM異丙腎上腺素以刺激cAMP的生成，和25μl供試化合物(單獨(dú)的激動(dòng)劑或反激動(dòng)劑，或者激動(dòng)劑與拮抗劑的組合)。測(cè)定可以按照“激動(dòng)劑模式”進(jìn)行，這意味著向細(xì)胞加入單獨(dú)的遞增濃度的供試化合物，測(cè)量cAMP。如果cAMP上升，那么它是一種反激動(dòng)劑；如果cAMP沒有改變，那么它是一種中性拮抗劑；如果cAMP下降，那么它是一種激動(dòng)劑。測(cè)定也可以按照“拮抗劑模式”進(jìn)行，這意味著加入遞增濃度的供試化合物以及遞增濃度的已知H3激動(dòng)劑(例如RAMHA)。如果化合物是一種拮抗劑，那么它的遞增濃度導(dǎo)致H3激動(dòng)劑劑量響應(yīng)曲線向右偏移。每孔中的最終體積為100μl。將供試化合物溶于DMSO，用H2O稀釋。將混合物搖動(dòng)5分鐘，在室溫下放置25分鐘。用每孔100μl“檢測(cè)混合物”終止反應(yīng)。然后將平板用塑料密封，搖動(dòng)30分鐘，放置過夜，最后在Cobra II自動(dòng)γTop計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)放射性。利用GraphPad Prism，借助劑量響應(yīng)曲線(最少6個(gè)點(diǎn))的非線性回歸分析計(jì)算EC50值。借助Schild圖分析計(jì)算Kb值。
功能測(cè)定法II 借助名為[35S]GTPγS測(cè)定法的功能測(cè)定法測(cè)定化合物與人H3受體結(jié)合和相互作用、充當(dāng)激動(dòng)劑、反激動(dòng)劑和/或拮抗劑的能力。該測(cè)定法通過催化α-亞單位上鳥苷5’-二磷酸(GDP)被鳥苷5’-三磷酸(GTP)置換，測(cè)量G蛋白的活化。與GTP結(jié)合的G蛋白離解為兩個(gè)亞單位，GαGTP和Gβγ，它們繼而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酶和離子通道。GTP被Gα亞單位(GTP酶)迅速水解，G蛋白失活，準(zhǔn)備進(jìn)入新的GTP置換周期。
為了研究配體誘導(dǎo)的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)因G蛋白的鳥嘌呤核苷酸置換增加而活化的功能，測(cè)定了[35S]-鳥苷-5’-O-(3-硫代)三磷酸[35S]GTPγS的結(jié)合，它是GTP的非水解類似物。如下可以體外監(jiān)測(cè)該過程，將含有G蛋白偶聯(lián)受體H3的細(xì)胞膜與GDP和[35S]GTPγS培育。細(xì)胞膜是從穩(wěn)定表達(dá)人H3受體的CHO細(xì)胞獲得的。將細(xì)胞用PBS洗滌兩次，用PBS+1mM EDTA，pH 7.4收獲，在1000rpm下離心5分鐘。利用Ultra-Turrax均質(zhì)化器將細(xì)胞吐棄塊在10ml冰冷的Hepes緩沖液(20mMHepes，10mM EDTA pH 7.4(NaOH))中均質(zhì)化30秒，在20,000rpm下離心15分鐘。在該離心步驟之后，將膜吐棄塊重新懸浮在10ml冰冷的Hepes緩沖液(20mM Hepes，0.1mM EDTA pH 7.4(NaOH))中，如上所述均質(zhì)化。該工藝重復(fù)兩次，最后一次均質(zhì)化步驟除外，測(cè)定蛋白質(zhì)濃度，將膜稀釋至蛋白質(zhì)濃度為2mg/ml，等分，保存在-80℃下備用。
為了研究反激動(dòng)劑/拮抗劑的存在和效力，加入H3受體激動(dòng)劑配體R-α-甲基組胺(RAMHA)。測(cè)量供試化合物抵消RAMHA作用的能力。在研究激動(dòng)劑的作用時(shí)，不向測(cè)定介質(zhì)加入RAMHA。將供試化合物在測(cè)定緩沖液(20mM HEPES，120mM NaCl，10mM MgCl2 pH 7.4(NaOH))中稀釋至不同濃度，繼之以加入10-8nM RAMHA(僅在檢查反激動(dòng)劑/拮抗劑的情況下)、3μM GDP、2.5μg膜、0.5mg SPA珠粒和0.1nM[35S]GTPγS，在室溫下輕微搖動(dòng)培育2小時(shí)。將平板在1500rpm下離心10分鐘，利用Top計(jì)數(shù)器測(cè)量放射性。借助非線性回歸分析結(jié)果，測(cè)定IC50值。
RAMHA和其他H3激動(dòng)劑刺激[35S]GTPγS與表達(dá)H3受體的膜的結(jié)合。在拮抗劑/反激動(dòng)劑試驗(yàn)中，測(cè)量遞增量供試化合物抑制通過10-8MRAMHA增加[35S]GTPγS結(jié)合的能力，表現(xiàn)為放射性信號(hào)的減少。所測(cè)定的拮抗劑IC50值是這種化合物抑制10-8M RAMHA作用達(dá)50％的能力。在激動(dòng)劑試驗(yàn)中，測(cè)量遞增量供試化合物的能力，表現(xiàn)為放射性信號(hào)的增加。所測(cè)定的激動(dòng)劑EC50值是這種化合物增加信號(hào)達(dá)10-5M RAMHA所得最大信號(hào)的50％的能力。
優(yōu)選地，正如一項(xiàng)或多項(xiàng)測(cè)定法所測(cè)定的，根據(jù)本發(fā)明的拮抗劑和激動(dòng)劑的IC50/EC50值小于10μM，優(yōu)選小于1μM，進(jìn)而更優(yōu)選小于500nM，例如小于100nM。
開放籠子的計(jì)劃飼喂大鼠模型 利用體內(nèi)開放籠子的計(jì)劃飼喂大鼠模型測(cè)定本發(fā)明化合物減少體重的能力。
從

Breeding and Research Centre A/S(Denmark)購買Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠，大小約1.5至2月齡，體重約200-250g。在到達(dá)后，允許它們適應(yīng)幾天，然后放置在單獨(dú)的開放的塑料籠子中。使它們習(xí)慣于每天食物(Altromin pelleted rat chow)在籠子中僅存在7個(gè)小時(shí)，從07.30至14.30，歷時(shí)一周。水是自由獲取的。隨著食物的消耗在7至9天后達(dá)到穩(wěn)定，動(dòng)物準(zhǔn)備投入使用。
每只動(dòng)物僅用一次，以避免處置之間的延時(shí)效應(yīng)。在試驗(yàn)期間，在開始前30分鐘將化合物腹膜內(nèi)或口服給藥。向一組動(dòng)物給以不同劑量的供試化合物，向?qū)φ战M動(dòng)物給以載體。在給藥后1、2和3小時(shí)監(jiān)測(cè)食物和水的攝取。
任何副作用都可以被迅速發(fā)現(xiàn)(桶狀滾動(dòng)、濃密的毛等)，因?yàn)閯?dòng)物被限制在透明的塑料籠子中，能夠進(jìn)行連續(xù)的監(jiān)測(cè)。
權(quán)利要求
1.通式(II)化合物
其中
R2是氫或C1-4-烷基，
(i)R1代表
●支鏈C4-6-烷基、支鏈C4-6-烯基或支鏈C4-6-炔基，其條件是R1不是異丁基，
●C3-5-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烯基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基或C3-6-環(huán)烯基-C1-3-烷基，
●R1和R2一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋，和
A代表
R3是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基、芳基、芳基-C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷氧基、氰基、硝基、C1-6-烷硫基或C1-6-烷基磺?；?，
Z代表-C(H)＝，
X代表-N＝，
W代表-C(R10)＝，
Y代表-N＝，
R4和R10獨(dú)立地代表
●氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SCF3、氨基、氰基、硝基或-C(＝O)NR14R15，
●C1-10-烷基、C2-10-烯基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C3-8-環(huán)烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺酰基、C2-10-烷酰基、C4-9-環(huán)烷酰基、C3-8-雜環(huán)基或C4-9-雜環(huán)烷?；?、C4-9-雜環(huán)烷氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代，
●芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或雜芳基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代，
●芳?；?、雜芳酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基氨基或雜芳基氨基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代，
R14和R15獨(dú)立地是氫、C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基，或者R14和R15可以一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋，
R16獨(dú)立地選自芳基、雜芳基、C3-8-環(huán)烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、NR19R20和C1-6-烷氧基，
R17獨(dú)立地選自鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、氰基、芳基、雜芳基和C3-8-環(huán)烷基，
R18獨(dú)立地選自芳基、雜芳基、C1-10-烷基、C3-8-環(huán)烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基和羥基，
R19和R20獨(dú)立地是氫或C1-6-烷基，R19和R20可以一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋，
及其任意非對(duì)映體或?qū)τ丑w或互變形式、或它們的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是支鏈C4-6-烷基、C3-5-環(huán)烷基或C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基，其條件是R1不是異丁基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1是1，1-(二甲基)丙基、1-乙基丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或1-環(huán)丙基-1-甲基乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是1-乙基丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基或環(huán)戊基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是支鏈C4-6-烷基或C3-5-環(huán)烷基，其條件是R1不是異丁基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1是1-乙基丙基、環(huán)丙基或環(huán)戊基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項(xiàng)的化合物，其中R2是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項(xiàng)的化合物，其中R2是C1-4-烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R2是甲基或乙基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(III)化合物
其中A和R3是如權(quán)利要求1所定義的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-10-烷基、C1-6-烷氧基、芳基、芳基-C1-6-烷基、氨基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷氧基、氰基或硝基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R3是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、C1-10-烷基、C1-6-烷氧基、氰基或硝基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R3是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、C1-6-烷基或氰基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R3是氫、鹵素或C1-6-烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R3是氫或甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15任意一項(xiàng)的化合物，其中R4代表
●氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SCF3、氨基或氰基，
●C1-10-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基、C3-8-環(huán)烷氧基、C2-10-烷?；4-9-環(huán)烷?；?、C3-8-雜環(huán)基或C4-9-雜環(huán)烷?；?，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代，
●芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或雜芳基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代，
●芳?；?、雜芳?；⒎佳趸?、雜芳氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R4代表
●氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SCF3或氰基，
●C1-10-烷基、C1-6-烷氧基、C3-8-環(huán)烷氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代，
●芳基或芳基-C1-6-烷基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代，
●芳酰基或芳氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R4代表
●氫、鹵素或氰基，
●C1-10-烷基或C1-6-烷氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代，
●芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代，
●芳?；蚍佳趸?，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中C1-10-烷基代表甲基、乙基、丙基或異丙基。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中C1-6-烷氧基代表甲氧基、乙氧基或丙氧基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中C1-6-烷氧基代表甲氧基。
22.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中芳基代表苯基。
23.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中芳?；?C(＝O)-苯基。
24.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中芳氧基代表-O-苯基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2一起構(gòu)成C3-4-亞烷基橋。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至25任意一項(xiàng)的化合物，其中R10代表
●氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或-C(＝O)NR14R15，
●C1-10-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基、C2-10-烷?；?、C4-9-環(huán)烷?；?、C3-8-雜環(huán)基、C4-9-雜環(huán)烷?；?、C4-9-雜環(huán)烷氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代，
●芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或雜芳基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代，
●芳酰基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中R10代表
●氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或-C(＝O)NR14R15，
●C1-10-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基、C2-10-烷?；?、C4-9-環(huán)烷酰基、C3-8-雜環(huán)基或C4-9-雜環(huán)烷?；?、C4-9-雜環(huán)烷氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代，
●芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或雜芳基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代，
●芳?；蛇x地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中R10代表
●氫、鹵素、三氟甲基或-C(＝O)NR14R15，
●C1-10-烷基、C1-6-烷氧基、C2-10-烷?；4-9-環(huán)烷?；?、C4-9-雜環(huán)烷酰基或C4-9-雜環(huán)烷氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代，
●芳基、芳基-C1-6-烷基或芳基-C1-6-烷氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代，
●芳?；蛇x地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中R10代表
●氫、鹵素、三氟甲基或-C(＝O)NR14R15，
●C1-10-烷基或C4-9-雜環(huán)烷酰基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R16的取代基取代，
●芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代，
●芳?；?，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中C1-10-烷基代表甲基、乙基或丙基。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中C4-9-雜環(huán)烷酰基代表哌啶-烷?；蜻量┩?烷酰基。
32.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中芳基代表苯基。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至32任意一項(xiàng)的化合物，其中R14和R15獨(dú)立地是甲基、乙基或芐基。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至33任意一項(xiàng)的化合物，其中R16是鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-6-烷氧基。
35.根據(jù)權(quán)利要求1至34任意一項(xiàng)的化合物，其中R17是鹵素、羥基、三氟甲基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基或氰基。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中R17是鹵素、三氟甲基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基磺?；?。
37.根據(jù)權(quán)利要求1至36任意一項(xiàng)的化合物，其中R18是C1-10-烷基、鹵素、三氟甲基、C1-6-烷氧基、氰基、氨基和羥基。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中R18是鹵素、C1-6-烷氧基和羥基。
39.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其選自
3-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-6-(4-甲磺?；?苯基)-噠嗪
3-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-6-(4-甲磺?；?苯基)-噠嗪
3-(4-氯-苯基)-6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-4-甲基-噠嗪，
3-(4-氯苯基)-6-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)-噠嗪
3-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-噠嗪，
3-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-噠嗪
3-(4-氯苯基)-6-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)-噠嗪
3-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)-6-(4-三氟甲基苯基)-噠嗪
3-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)-6-(4-三氟甲基苯基)-噠嗪
3-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-噠嗪
3-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6-(4-三氟甲基苯基)噠嗪
3-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6-苯基噠嗪
3-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)噠嗪和
3-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基苯基)噠嗪，或
及其任意非對(duì)映體或?qū)τ丑w或互變形式、或它們的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
40.根據(jù)在先權(quán)利要求1至39任意一項(xiàng)的化合物作為藥物組合物的用途。
41.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-39任意一項(xiàng)的化合物和一種或多種另外的藥理活性物質(zhì)。
42.藥物組合物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至39任意一項(xiàng)的化合物作為活性成分、以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
43.根據(jù)權(quán)利要求41或42的藥物組合物，為單位劑型，包含約0.05mg至約1000mg、優(yōu)選約0.1mg至約500mg、尤其優(yōu)選約0.5mg至約200mg根據(jù)權(quán)利要求1至39任意一項(xiàng)的化合物。
44.根據(jù)權(quán)利要求1-39任意一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求41-43任意一項(xiàng)的組合物用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于減少體重、抑制食欲或誘發(fā)飽滿感、延緩或防止葡萄糖耐量異常發(fā)展為2型糖尿病、延緩或防止非胰島素需求型2型糖尿病發(fā)展為胰島素需求型2型糖尿病，或者用于治療選自下組的疾病超重、肥胖、進(jìn)食障礙、葡萄糖耐量異常、2型糖尿病、變應(yīng)性鼻炎、潰瘍或食欲缺乏、阿爾茨海默氏病、嗜眠癥和注意渙散癥。
45.如權(quán)利要求44所定義的化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于減少體重。
46.如權(quán)利要求44所定義的化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于治療超重或肥胖。
47.如權(quán)利要求44所定義的化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于抑制食欲或誘發(fā)飽滿感。
48.如權(quán)利要求44所定義的化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于預(yù)防和/或治療涉及超重或肥胖的障礙和疾病。
49.如權(quán)利要求44所定義的化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于預(yù)防和/或治療進(jìn)食障礙。
50.如權(quán)利要求44所定義的化合物在藥物組合物制備中的用途，其中所述進(jìn)食障礙選自食欲過盛和過食癥。
51.如權(quán)利要求44所定義的化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于治療葡萄糖耐量異常。
52.如權(quán)利要求44所定義的化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于治療2型糖尿病。
53.如權(quán)利要求44所定義的化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于延緩或防止葡萄糖耐量異常發(fā)展為2型糖尿病。
54.如權(quán)利要求44所定義的化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于延緩或防止非胰島素需求型2型糖尿病發(fā)展為胰島素需求型2型糖尿病。
55.如權(quán)利要求44所定義的化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于治療變應(yīng)性鼻炎、潰瘍或食欲缺乏。
56.如權(quán)利要求44所定義的化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于治療阿爾茨海默氏病、嗜眠癥或注意渙散癥。
全文摘要
新穎的芳基-與雜芳基-哌嗪、這些化合物作為藥物組合物的用途、包含這些化合物的藥物組合物和采用這些化合物與組合物的治療方法。這些化合物對(duì)組胺H3受體顯示高的選擇性結(jié)合親和性，表明具有組胺H3受體拮抗、反激動(dòng)或激動(dòng)活性。其結(jié)果是，這些化合物可用于治療涉及組胺H3受體的疾病和障礙。
文檔編號(hào)A61P11/02GK101805298SQ201010129848
公開日2010年8月18日 申請(qǐng)日期2003年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月5日
發(fā)明者R·霍爾威格, F·Z·多沃德, H·斯蒂芬森, I·彼得森, B·佩施克 申請(qǐng)人:高點(diǎn)制藥有限責(zé)任公司