專利名稱：新的4－(1－哌嗪基)苯甲酸衍生物,其制備方法及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的用于治療糖尿病的新的4-(1-哌嗪基)苯甲酸衍生物。
因此，本發(fā)明的主題是通式(I)的化合物、其溶劑化物及其藥用鹽
其中Ar選自—含6至14個(gè)碳原子的單、雙或三環(huán)芳基，—雜芳基，該雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、二苯并呋喃基、咔唑基和苯并噻嗪基，該Ar可帶有1至3個(gè)選自如下的取代基C1-C8烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C1-C8烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、C6-C14芳基、C6-C14雜芳基、(C6-C14)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基或(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲酰基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基亞磺?；?、(C1-C8)烷基磺?；⒒前被?、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨磺?；?C1-C8)烷基羰基氨基，或者兩個(gè)這樣的取代基形成亞甲二氧基，
R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自—?dú)湓?，—C1-C8烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，—含3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷氧基(C1-C6)烷基或者(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，—C6-C14芳基、C6-C14雜芳基、(C6-C14)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C6-C14)芳氧基(C1-C6)烷基，或者R1與R1連接的氮原子和Ar基團(tuán)形成選自如下的環(huán)二氫吲哚基、喹啉基、吲哚基和四氫喹啉基，R4、R5、R6各自獨(dú)立地選自—?dú)湓?，—C1-C8烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C1-C8烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、C6-C14芳基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳氧基(C1-C6)烷基、(C1-C14)芳基(C1-C6)烷氧基或(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、羥基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲酰基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基亞磺?；?、(C1-C8)烷基磺?；?、磺氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨磺?；?C1-C8)烷基羰基氨基，兩個(gè)這樣的取代基可形成亞甲二氧基，各種芳基本身可被1至3個(gè)選自如下的取代基取代C1-C8烷基或C1-C8烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基和氨基。
可提及的芳基的例子有苯基、α-萘基、β-萘基和芴基。C1-C8烷基可以是直鏈或支鏈的。例如，可提及的有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基和戊基。
C1-C8烷氧基也可是直鏈或支鏈的。例如，可提及的有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和異丁氧基。
鹵素可選自氟、氯、溴和碘。
本發(fā)明還涉及通式(I)化合物的互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體。
通式式(I)的化合物具有羧酸官能團(tuán)并可成鹽，它們可以作為與堿形成的鹽的形式存在。
通式(I)化合物與堿形成的鹽的例子包括藥用鹽如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及其它同類的鹽。
通式(I)的化合物還可與胺成鹽以形成藥用鹽。例如，通式(I)的化合物可與葡糖胺、N-甲基葡糖胺、N，N-二甲基葡糖胺、乙醇胺、嗎啉、N-甲基嗎啉或賴氨酸成鹽。
通式(I)的化合物具有堿性氮原子并可與無機(jī)或有機(jī)酸形成一價(jià)鹽或二價(jià)鹽。通式(I)化合物與酸形成的鹽的例子包括藥用鹽，例如(并非窮舉)，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、瑚珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽和磺酸鹽如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明通式(I)的化合物中，可特別提及的優(yōu)選化合物有4-{4-[2-(N-異丙基-N-苯基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸、4-{4-[2-(N-[2，6-二甲基苯基]氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸和4-{4-[2-(N-[2，6-二異丙基苯基]氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸。
本發(fā)明還涉及通式(I)化合物的制備方法。本發(fā)明的制備方法包括使通式(II)的芳香胺與通式(III)的鹵代酰鹵反應(yīng)，
其中Ar和R1定義如上，
其中Hal表示氯或溴原子，R2和R3定義如上，以形成通式(IV)的化合物
其中Ar、R1、R2、R3和Hal定義如上，并且使通式(IV)的化合物與通式(V)的化合物反應(yīng)
其中R4、R5和R6定義如上，而R7是氫原子或C1-C6烷基，該反應(yīng)在堿性試劑如三乙胺的存在下進(jìn)行，形成通式(VI)的化合物
其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7定義如上。
當(dāng)R7是烷基時(shí)，通式(VI)的化合物可用常規(guī)酸性或堿性條件水解，得到通式(I)的化合物
其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5和R6定義如上。
式(V)的化合物是已知化合物。它們可按照V.Prelog和Z.Blazek在Collection Czechloslov.Chem.Communications6，211-24頁(1934)描述的制備4-(1-哌嗪基)苯甲酸乙酯的方法合成。
例如，R7是烷基的化合物(VI)在堿性試劑如稀氫氧化鈉的存在下水解。
可通過將酸(I)與光學(xué)活性的堿形成的鹽從溶劑如丙酮、乙酸乙酯或異丙醇中連續(xù)重結(jié)晶，然后用無機(jī)或有機(jī)酸按照常規(guī)方法將此鹽置換為光學(xué)活性的酸，將式(I)化合物的對映體分離。
本發(fā)明的化合物可用于治療糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病，這基于它們的降血糖作用，且在此活性劑量無毒性。
因此，本發(fā)明的主題還有藥物組合物，其中含有本發(fā)明的化合物作活性成分。
本發(fā)明的藥物組合物可作為用于非腸道、口服、直腸、透粘膜或透皮給藥的形式提供。
因此，可提供的藥的組合物形式有注射溶液劑或懸浮液劑或多劑量安瓿形式，普通或包衣片劑、糖衣片劑、膠囊劑、明膠膠囊劑、丸劑、扁囊劑、粉劑、栓劑、或直腸膠囊劑，其溶液或懸浮液，在極性溶劑中供經(jīng)皮給藥、經(jīng)粘膜使用。
對于固體劑型來說，適于這些給藥形式的賦形劑為纖維素衍生物或微晶纖維素、堿土金屬碳酸鹽、磷酸鎂、淀粉、改性淀粉和乳糖。
對于直腸使用，可可油或聚乙二醇硬脂酸酯為優(yōu)選的賦形劑。
對于非腸道使用，水、含水溶液、生理鹽水或等滲溶液是最常用的載體。
依據(jù)治療指征和給藥途徑以及患者的年齡和體重，劑量范圍很寬。
下列實(shí)施例說明了式I化合物的制備。
實(shí)施例I4-{4-[2-(4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸(5號(hào)化合物)的制備A制備2-氯-N-(4-氯苯基)乙酰胺將34.5ml氯代乙酰氯滴加到50g4-氯苯胺和108g碳酸鉀的400ml氯仿溶液中。
將此反應(yīng)介質(zhì)過濾并在1500ml水中回收此固體。攪拌1小時(shí)后，將此懸浮液中的固體過濾并用水徹底洗滌。
由此得到70.5g 2-氯-N-(4-氯苯基)乙酰胺，為白色固體，熔點(diǎn)為169-170℃。
IR(KBr)1669cm-1(C＝O酰胺)1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δppm4.25(2H，s，CH2)，7.30(2H，d，苯基質(zhì)子)，7.60(2H，d，苯基質(zhì)子)，10.40(1H，s，NH)。
B制備4-{4-[2-(4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸乙酯室溫，攪拌下，將25g2-氯-N-(4-氯苯基)乙酰胺，35.2g4-(1-哌嗪基)苯甲酸乙酯和80g碳酸鉀在300mlDMF中反應(yīng)過夜。
將此反應(yīng)介質(zhì)過濾以分離不溶物質(zhì)，并將如此得到的濾液倒入1000ml水中。結(jié)晶出固體。濾出此固體并用水洗滌，得到39g4-{4-[2-(4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸乙酯，為固體，熔點(diǎn)為172-174℃。
IR(KBr)1686cm-1(C＝O酯)1H NNMR(DMSO-d6，200MHz)δppm1.20(3H，t，CH3)，2.50(4H，s，2CH2)，3.05(2H，s，CH2)，3.20δ54H，s，2CH2)，4.05(2H，q，CH2)，6.80(2H，d，苯基質(zhì)子)，7.20(2H，d，苯基質(zhì)子)，7.60(4H，m，苯基質(zhì)子)，9.80(1H，s，NH)。
C4-{4-[2-(4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸的制備將20g 4-{4-[2-(4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸乙酯、165ml 1N氫氧化鈉溶液和150ml乙醇加熱回流并攪拌1小時(shí)。
用濃鹽酸將此混合物酸化至pH5。結(jié)晶出固體。將此固體過濾并用乙醇洗滌，得到16.4g所需粗品化合物。在DMF/乙腈(1∶1)混合物中重結(jié)晶得到13.6g 4-{4-[2-(4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸，為白色固體，熔點(diǎn)為263-265℃。
IR(KBr)1676cm-1(C＝O酸)1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δppm2.7(4H，s，2CH2)，3.20(2H，s，CH2)，3.40(4H，s，2CH2)，7.0(2H，d，苯基質(zhì)子)，7.40(2H，d，苯基質(zhì)子)，7.75(4H，m，苯基質(zhì)子)，9.90(1H，s，NH)，12.40(1H，寬s，酸性O(shè)H)。
本發(fā)明混合物的化學(xué)式和特性見下表1。
表1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
下面給出了藥學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果。
在NOSTZ大鼠中研究抗糖尿病活性式I化合物的抗糖尿病活性通過對鏈脲霉素誘發(fā)的大鼠非胰島素依賴性糖尿病試驗(yàn)?zāi)Ｐ涂诜o藥來測定。
通過給新生大鼠注射(出生的當(dāng)天)鏈脲霉素獲得非胰島素依賴性糖尿病模型。
使用的糖尿病大鼠具有8周齡。從它們出生至試驗(yàn)?zāi)翘?，將這些動(dòng)物放在動(dòng)物房中，控制溫度為21至22℃，它們接觸固定的光線(早7點(diǎn)至晚7點(diǎn))和黑暗(晚7點(diǎn)至早7點(diǎn))循環(huán)。它們的食物由維持食物、水組成，而食物隨意提供，只是在試驗(yàn)前進(jìn)行2小時(shí)的禁食，期間將食物收回(吸收后狀態(tài))。
在白天，通過口服用被測產(chǎn)物治療這些鼠。最后使用此產(chǎn)物2小時(shí)后，以及用戊巴比妥鈉(Nembutal)麻醉30分鐘后，在尾末端采集300μl血樣。
表II給出了獲得的主要結(jié)果。這些結(jié)果表明了式I化合物在引起糖尿病動(dòng)物血糖降低的效果。
這些結(jié)果以D4(治療第4天)與D0(治療前)比較血糖的變化百分率表示。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物、其溶劑化物及其藥用鹽
其中Ar選自—含6至14個(gè)碳原子的單、雙或三環(huán)芳基，—雜芳基，該雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、二苯并呋喃基、咔唑基和苯并噻嗪基，該Ar可帶有1至3個(gè)選自如下的取代基C1-C8烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C1-C8烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、C6-C14芳基、C6-C14雜芳基、(C6-C14)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基或(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲酰基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基亞磺酰基、(C1-C8)烷基磺?；⒒前被?、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨磺酰基或(C1-C8)烷基羰基氨基，或者兩個(gè)這樣的取代基形成 亞甲二氧基，R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自—?dú)湓?，—C1-C8烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，—含3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷氧基(C1-C6)烷基或者(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，—C6-C14芳基、C6-C14雜芳基、(C6-C14)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C6-C14)芳氧基(C1-C6)烷基，或者R1與R1連接的氮原子和Ar基團(tuán)形成選自如下的環(huán)二氫吲哚基、喹啉基、吲哚基和四氫喹啉基，R4、R5、R6各自獨(dú)立地選自—?dú)湓樱狢1-C8烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C1-C8烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、C6-C14芳基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳氧基(C1-C6)烷基、(C1-C14)芳基(C1-C6)烷氧基或(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、羥基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲?；?、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基亞磺?；?、(C1-C8)烷基磺?；?、磺氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨磺酰基或(C1-C8)烷基羰基氨基，兩個(gè)這樣的取代基可形成亞甲二氧基，各種芳基本身可被1至3個(gè)選自如下的取代基取代C1-C8烷基或C1-C8烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基和氨基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，它們是4-{4-[2-(N-異丙基-N-苯基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸、4-{4-[2-(N-[2，6-二甲基苯基]氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸和4-{4-[2-(N-[2，6-二異丙基苯基]氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸。
3.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，包括使通式(II)的芳香胺與通式(III)的鹵代酰鹵反應(yīng)
其中Ar和R1定義如上，
其中Hal表示氯或溴原子，R2和R3定義如上，形成通式(IV)的化合物
其中Ar、R1、R2、R3和Hal定義如上，并且使通式(IV)的化合物與通式(V)的化合物反應(yīng)
其中R4、R5和R6定義如上，而R7是氫原子或C1-C6烷基，該反應(yīng)在堿性試劑如三乙胺的存在下進(jìn)行，形成通式(VI)的化合物
其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7定義如上，當(dāng)R7是烷基時(shí)，水解通式(VI)的化合物，得到通式(I)的化合物。
4.含有權(quán)利要求1或2所述化合物作為活性成分的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的化合物,其中Ar、R
文檔編號(hào)C07D295/14GK1245494SQ97181700
公開日2000年2月23日 申請日期1997年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月18日
發(fā)明者G·莫伊內(nèi)特, G·波頓, L·多爾雷, M·凱戈?duì)柼? D·梅桑格奧 申請人:默克專利股份公司