專利名稱：新的苯基哌嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組通式(I)所示的新的苯基哌嗪衍生物及其鹽 其中-X是通式(1)所示基團 其中-S1是氫或鹵素，-S2和S3分別是氫具有1-6個碳原子的烷基、苯基或芐基，-S4代表兩個氫原子或一個氧代基，-S5是氫或具有1-4個碳原子的烷基，且-Y是C、O或S，或通式(2)所示基團 其中S1具有上述含義且R是H、具有1-4個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的烷氧基烷基，具有2-4個碳原子的鏈烯基或具有2-4個碳原子的炔基，或通式(3)所示基團 其中S1具有上述含義且Z是C、O或N，或通式(4)所示基團 其中S1具有上述含義，或通式(5)所示基團 其中S1具有上述含義且A是O或N，與哌嗪環(huán)的5位或8位相連，或通式(6)所示基團 其中S1具有上述含義且S6和S7代表氫原子或一個氧代基，或通式(7)所示基團 其中一條虛線可代表一個雙鍵，S1具有上述含義，且P＝T＝Q＝氮或P＝T＝氮且Q＝C或P＝Q＝氮且T＝C或C-CH3或P＝氮。且T和Q是碳或P＝氮。T是碳且Q是硫-m的值為2-6；-n的值為0-2；-R5和R6獨立的代表氫或具有1-3個碳原子的烷基；或R5+R6代表-(CH2)-p，其中p的值為3-5，且-R7是具有1-3個碳原子的烷基，具有1-3個碳原子的烷氧基，鹵素或氰基；或R6+R7(R7在吲哚基的7位)代表-(CH2)q基團，其中q的值為2-4，它們對多巴胺D2受體具有高親和力，并且是良好的5-羥色胺重吸收抑制劑(SRI’s)。
本發(fā)明優(yōu)選X代表通式(1)、(2)或(3)所示基團的通式(I)化合物及其鹽，其中符號的含義如上所述。
特別優(yōu)選X代表通式(1)所示基團，其中S1＝H、S2＝CH3、S3＝H、S4＝氧代、S5＝H且Y是氧。m是3，R5＝R6＝H，n是0或1且R7是5-氟的通式(I)化合物及其鹽。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對多巴胺D2受體和5-羥色胺重吸收位點表現(xiàn)出高親和力。這種結(jié)合可有效治療精神分裂癥和其他精神病癥，它能夠更完全的治療多種病癥(例如，陽性癥狀和陰性癥狀)。
然而，一些通式(I)化合物對多巴胺受體表現(xiàn)(部分)激動劑活性，這使它們特別適合用于治療帕金森氏病。
這些化合物表現(xiàn)出多巴胺D2受體的拮抗劑活性，因為它們潛在的拮抗小鼠的阿撲嗎啡誘導(dǎo)的爬升行為。由于它們加強了小鼠中5-HTP誘導(dǎo)的行為，因此這些化合物也顯示作為5-羥色胺重吸收抑制劑的活性。
這些化合物在對臨床相關(guān)的抑制精神病癥(例如，條件性逃避反應(yīng)；Van derHeyden和Bradford發(fā)表在Behav.Brain Res.，1988，3161-67的文章)和抗抑郁藥或抗焦慮藥(例如，抑制緊張引起的發(fā)聲；Van der Poel等人發(fā)表在《精神藥理學(xué)》(Psychopharmacology)，1989，97147-148的文章)敏感的治療模型中有活性。
與臨床相關(guān)的多巴胺D2受體拮抗劑相對，描述的化合物對誘導(dǎo)嚙齒動物強直性昏厥的傾向較低，并因此可能比現(xiàn)有的抗精神病劑較少地誘導(dǎo)對錐體束外的副作用。
這些化合物固有的對5-羥色胺重吸收的抑制活性可產(chǎn)生對抗抑郁藥或抗焦慮藥敏感的行為模型中觀察到的治療效果。
這些化合物可用于治療由多巴胺能系統(tǒng)或5-羥色胺能系統(tǒng)紊亂引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或疾病，例如攻擊、焦慮、孤獨癖、眩暈、抑郁、識別或記憶障礙、帕金森氏病，且特別是精神分裂癥和其它精神病癥。
藥學(xué)上可接受的酸與本發(fā)明的化合物可形成適宜的酸加成鹽，這些酸的例子有，例如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸，和有機酸如枸櫞酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、乙酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、甲磺酸和萘磺酸。
當化合物含有手性中心時，外消旋混合物和單個旋光異構(gòu)體都屬于本發(fā)明。
化合物和它們的酸加成鹽可用輔料如液體和固體載體材料，通過適宜的方法制成適合的給形式。
通式(I)化合物可由通式(II)化合物 在堿性條件下與通式(III)化合物反應(yīng)制備而成。 通式中的符號的含義如上所述，且L是所謂的離去基團，如鹵原子或甲磺?；?br> 通式(II)的哌嗪化合物可按照EP0138280、EP0189612和/或EP0900792中描述的方法，或類似的方法得到。
通式(II)的哌嗪化合物可按照下面流程(i)-(iv)所示的步驟制備而成。某些路線產(chǎn)生光學(xué)純的哌嗪衍生物。 流程(i) 流程(ii) 流程(iii) 通式(III)的起始化合物可根據(jù)制備類似化合物的已知方法制備，例如在Organic Process Res.and Dev.1997(1)，300-310中描述的方法。
現(xiàn)在，通過下面的實施例說明本發(fā)明實施例1化合物a.i(見流程i)的制備步驟1(流程i)向氯硝基兒茶酚(6.45g，34mmol)的無水DMSO(50ml)溶液中加入粉狀NaOH(2.72g，68mmol)。將溶液攪拌30分鐘后，加入R-甘油縮酮甲磺酸酯(8.0g，38mmol)的DMSO(20ml)溶液，將該混合物在80℃加熱24小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物注入水(200ml)中，用1N鹽酸酸化，并用甲基叔丁基醚萃取。有機部分用水洗滌，并用MgSO4干燥。在真空中除去干燥劑和溶劑，得到的油狀物經(jīng)過閃式色譜(SiO2，PE/丙酮＝3/1作為洗脫劑)，S-縮酮的收率為9.29g(90％)。
步驟2(流程i)向S-縮酮(31g，102mmol)的乙酸(120ml)溶液中加入35％的HBr乙酸(80ml)溶液，并且將該混合物在50℃水浴條件下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋轉(zhuǎn)2小時。反應(yīng)混合物用乙醇(96％，250ml)稀釋，在鹽/冰混合物中冷卻，然后緩慢加入NaOH(50％水溶液，250ml)，溫度始終保持在15℃以下。加入乙醇(250ml)和水(250ml)后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。然后加入濃鹽酸(大約300ml)和水，將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機部分用5％NaHCO3(4×500ml)洗滌后，在真空中除去溶劑，得到的油狀物經(jīng)過閃式色譜(SiO2，PE/丙酮＝3/1作為洗脫劑),得到黃色油狀的R-苯并二噁烷為20.5g(81％)。
步驟3(流程i)向R-苯并二噁烷(20g，81mmol)的DMF溶液(200ml)中加入KOH(4.56g，81mmol)。在冰/丙酮中冷卻紅色溶液后，加入二甲基硫酸酯(23ml)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時。然后再加入KOH(4.56g，冷卻)，并將混合物在室溫下攪拌16小時，加入水(700ml)之后，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。在真空中除去乙酸乙酯，得到的油狀物經(jīng)過閃式色譜(SiO2，PE/丙酮＝4/1作為洗脫劑)，得到黃油狀的R-甲氧基甲基苯并二噁烷(12.3g，58％)。[α]D25＝-97°(甲醇中)。
步驟4(流程i)向R-甲氧基甲基苯并二噁烷(5g，19mmol)的乙醇(100ml)和乙酸乙酯(50ml)溶液中加入催化量為10％的Pd/C，將溶液在室溫、H2大氣壓下振蕩。計算量的H2被反應(yīng)混合物吸收后，過濾除去催化劑，并將濾液在真空中濃縮。得到對應(yīng)的苯氨基化合物3.7g(100％)。
步驟5(流程i)將苯氨基化合物(4g，2mmol)和BCEA，也就是HN(CH2CH2Cl)2HCl(3.7g，2mmol)溶解在氯苯(100ml)中。將混合物加熱到150℃，加熱16小時，在真空中濃縮，并用閃式色譜純化(SiO2，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨＝92/7.5/0.5)，得到哌嗪a.i(3.67g，68％)。
實施例2化合物no.126的制備路徑如上所述，也就是化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)。通式(III)的甲磺酸酯按照標準步驟從相應(yīng)的醇制備得到，例如用MsCl/Et3N。
哌嗪a.i的混合物(3.6g，13.6mmol)，5-氟吲哚-甲磺酸酯(4.1g，15.1mmol)，三乙胺(2ml)和催化劑KI在CH3CN(100ml)中加熱回流18小時后，反應(yīng)混合物在真空中濃縮，并用閃式色譜純化(SiO2，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨＝92/7.5/0.5)，得到游離堿(油狀物)3.77g。將游離堿溶于乙醇，并在乙醇中加入1當量的富馬酸。除去溶劑后，得到化合物no.126(4.3g，57％)。[α]D25＝-2°(甲醇中)。
實施例3化合物b.ii(見流程ii)的制備步驟1(流程ii)將氨基苯酚(37.3g，198mmol)、S-乳酸甲酯(20ml)和三苯基膦(58g，220mmol)的THF(2000ml)溶液在冰/鹽(溫度＜10℃)中冷卻。然后將偶氮二羧酸酯(DIAD，43ml，218mmol)的THF(400ml)溶液緩慢加入。在室溫下攪拌18小時后，將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，并向剩余物中加入乙醇(500ml)和36％的HCl(125ml)。將混合物加熱到100℃(產(chǎn)生氣體)。冷卻后，過濾分離化合物并用96％的乙醇(大約100ml)洗滌。得到42g(87％)。
步驟2(流程ii)該步驟與流程i中的步驟4相似。
步驟3(流程ii)該步驟與流程i中的步驟5相似，結(jié)果得到哌嗪b.ii。
實施例4化合物no.89的制備路徑如上所述，也就是化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)。反應(yīng)按照實施例2中描述的步驟進行，以哌嗪b.ii為起始原料，得到58％的化合物no.89，[α]D25＝-24°(甲醇中)。
實施例5化合物c.iii(見流程iii)的制備步驟1(流程iii)將苯并嗎啉酮(10g，41mmol；見流程ii，步驟1)和粉狀KOH(2.3g，41mmol)的DMF(100ml)溶液在冰(溫度＜10℃)中冷卻。加入1當量的MeI(2.55ml，41mmol)后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時，然后注入水中。濾出沉淀，用水洗滌并干燥。得到NCH3-化合物10g(95％)，mp.191-192；[α]D25＝+7.5°(THF中)。
步驟2(流程iii)該步驟與流程i中的步驟4相似。
步驟3(流程iii)該步驟與流程i中的步驟5相似，結(jié)果得到哌嗪c.iii。
實施例6化合物no.121的制備路徑如上所述，也就是化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)。反應(yīng)按照實施例2中描述的步驟進行，以哌溱c.iii為起始原料，得到44％的化合物no.121，[α]D25＝-28°(甲醇中)。
實施例7化合物d.iv(見流程iv)的制備步驟1(流程iv)將吡啶(81ml，1mol)加入2-羥基-5-氯苯胺(143.5g，1mol)的干燥CH2Cl2溶液，混合物在冰(溫度＜10℃)中冷卻，然后緩慢加入2-溴-2-甲基-丙酰溴(163ml，1mol)的CH2Cl2溶液(100ml)。將混合物在室溫下攪拌18小時，然后注入CH2Cl2(5000ml)和水(2000ml)中。有機層用水洗滌，干燥并且在真空中濃縮至大約1升。濾出沉淀，用CH2Cl2洗滌并干燥。得到231g(79％)溴化合物，mp.172℃。
步驟2(流程iv)冰冷卻下，將濃硫酸(7ml)緩慢加入溴化合物(60g，205mmol)在水(95ml)中的懸浮液中，隨后加入70％HNO3(16ml)，并在室溫下連續(xù)攪拌2小時。在冰水中冷卻后，濾出沉淀，用水洗滌，并用閃式色譜純化(SiO2，甲基叔丁基醚)，得到硝基化合物49g(71％)。
步驟3(流程iv)向硝基化合物(49g，145mmol)的DMF(500ml)溶液中加入K2CO3，將該混合物在150℃加熱1小時，然后冷卻并倒入水/乙酸乙酯的混合物中。有機部分分別用5％的碳酸氫鈉水溶液、2N的HCl和水洗滌。在真空中除去溶劑，殘留物用閃式色譜純化(SiO2，甲基叔丁基醚/PE＝1/1)，得到23g(62％)。
步驟4(流程iv)該步驟與流程i中的步驟4相似。
步驟5(流程iv)該步驟與流程i中的步驟5相似，得到哌嗪d.iv。
實施例8化合物no.115的制備路徑如上所述，也就是化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)。反應(yīng)按照實施例2中描述的步驟進行，以哌嗪d.iv為起始原料，得到20％的化合物no.115。
下面表格中列出的化合物已根據(jù)上述實施例中的方法制備而成。
＊7連接在吲哚的7位上
權(quán)利要求
1.本發(fā)明涉及一組通式(I)所示的新的苯基哌嗪衍生物及其鹽 其中-X是通式(1)所示基團 其中-S1是氫或鹵素，-S2和S3獨立表示氫、具有1-6個碳原子的烷基、苯基或芐基，-S4代表兩個氫原子或一個氧代基，-S5是氫或具有1-4個碳原子的烷基，且-Y是C、O或S，或通式(2)所示基團 其中S1具有上述含義且R是H、具有1-4個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的烷氧基烷基，具有2-4個碳原子的鏈烯基或具有2-4個碳原子的炔基，或通式(3)所示基團 其中S1具有上述含義且Z是C、O或N，或通式(4)所示基團 其中S1具有上述含義，或通式(5)所示基團 其中S1具有上述含義且A是O或N，與哌嗪環(huán)的5位或8位相連，或通式(6)所示基團 其中S1具有上述含義且S6和S7代表氫原子或一個氧代基，或通式(7)所示基團 其中一條虛線可代表一個雙鍵，S1具有上述含義，且P＝T＝Q＝氮或p＝T＝氮，且Q＝C或P＝Q＝氮且T＝C或C-CH3或P＝氮，且T和Q是碳或P＝氮。T是碳且Q是硫-m的值為2-6；-n的值為0-2；-R5和R6獨立地代表氫或具有1-3個碳原子的烷基；或R5+R6代表-(CH2)-p，其中p的值為3-5，且-R7是具有1-3個碳原子的烷基，具有1-3個碳原子的烷氧基，鹵素或氰基；或R6+R7(R7在吲哚基的7位)代表-(CH2)q基團，其中q的值為2-4。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X代表通式(1)、(2)或(3)所示基團，其中符號的含義如權(quán)利要求1所述。
3.權(quán)利要求1的化合物及其鹽，其中X代表通式(1)所示基團，其中S1＝S3＝S5＝H、S4＝氧代且S5＝CH3，m是3，R5＝R6＝H，n是0或1，并且R7是5-氟。
4.制備權(quán)利要求1化合物的方法，其特征在于通式(II)化合物 在堿性條件下與通式(III)化合物反應(yīng) 通式中的符號的含義如權(quán)利要求1所述，且L是所謂的離去基團。
5.藥物組合物，其中至少含有一種權(quán)利要求1所述的化合物作為活性成分。
6.制備權(quán)利要求5組合物的方法，其特征在于將權(quán)利要求1的化合物制成適宜的給藥形式。
7.治療CNS病癥的方法，其特征在于使用權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組具有對多巴胺D2－受體高親和性且為良好的5－羥色胺重吸收抑制劑的苯基哌嗪。本發(fā)明涉及式(I)的苯基哌嗪衍生物及其鹽,其中:X是通式(I)中的基團(1),其中S1是氫或鹵素;S2和S3分別是氫、(1－6C)烷基、苯基或芐基;S4代表兩個氫原子或一個氧代基,S5是H或(1－4C)烷基;且Y是C、O或S。
文檔編號C07D405/14GK1390214SQ00811865
公開日2003年1月8日 申請日期2000年8月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月23日
發(fā)明者R·范海斯, J·A·M·范德海登, C·G·克魯斯, J·提普克, M·T·M·圖爾普, G·M·維瑟, B·J·范福利特 申請人:索爾瓦藥物有限公司