專利名稱：：7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氫-1h-[1,8]萘啶-2-酮的結(jié)晶鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及[l,8]萘啶-2-酮化合物，更具體涉及7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮(IUPAC命名法)的結(jié)晶鹽，其CAS命名法為3，4-二氫-l,8-萘啶-2(m)-酮、7-[4-[4-(l-萘基)-l-哌嗪基]-丁氧基。
背景技術(shù)：
：WO2005/019215公開了化合物7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮，制備該化合物的方法，含有該化合物的藥學(xué)組合物以及該化合物用于治療特定失調(diào)癥或病癥的用途。WO2005/019215公開的內(nèi)容通過引用全文插入此處。由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-m-[l,8]萘啶-2-酮，H與多巴胺D2受體結(jié)合并呈現(xiàn)作為D2受體的部分激動劑的活性。因此，7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮及其鹽可用于治療精神分裂癥和其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)癥。圖1.晶型A的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽的粉末X射線衍射圖案。該粉末X射線衍射圖案在具有GADDSCS的BrukerD8DiscoverX射線粉末衍射儀上使用CuKo;輻射(1.54)以反射模式測量。圖2.晶型B的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶_2_酮單磷酸鹽的粉末X射線衍射圖案。該粉末X射線衍射圖案在具有GADDSCS的BrukerD8DiscoverX射線粉末衍射儀上使用CuKa輻射(1.54)以反射模式測量。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一方面提供了一種結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l，8]萘啶-2-酮單磷酸鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種具有如下粉末X射線衍射圖案的結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽，所述粉末X射線衍射圖案如圖1所示或由表1所提供的相對強(qiáng)度大于10%的所有峰的20、d-間距和相對強(qiáng)度表示。在另一實(shí)施方式中，提供了一種具有如下粉末X射線衍射圖案的結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽，所述粉末X射線衍射圖案如圖2所示或由表2所提供的相對強(qiáng)度大于10%的所有峰的20、d-間距和相對強(qiáng)度表示。本發(fā)明的另一方面提供了一種用于制備結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽的方法。本發(fā)明另一方面提供了一種用于治療其中刺激D2受體有益的哺乳動物的失調(diào)癥或病癥的方法，該方法包括，施予哺乳動物有效量的結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-m-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽。本發(fā)明另一方面提供了一種藥學(xué)組合物，所述組合物包含治療有效量的結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽和藥學(xué)上可接受載劑。具體實(shí)施方式本發(fā)明一方面提供了一種結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，提供一種具有如下粉末X射線衍射圖案的結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氫-1H-[1,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽，所述粉末X射線衍射圖案如圖1所示或由表1所提供的相對強(qiáng)度大于10%的所有峰的20、d-間距和相對強(qiáng)度表示，其中所述粉末X射線衍射圖案在具有GADDSCS的BrukerD8DiscoverX射線粉末衍射儀上使用CuKa輻射(1.54)以反射模式操作來測量。為了標(biāo)識，此結(jié)晶形式的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3，4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽被稱為"晶型A"或"A型"。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>在一個(gè)實(shí)施方式中，提供一種具有如下粉末X射線衍射圖案的結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽，所述粉末X射線衍射圖案如圖2所示或由表2所提供的相對強(qiáng)度大于10%的所有峰的20、"-間距和相對強(qiáng)度表示，其中所述粉末X射線衍射圖案在具有GADDSCS的BrukerD8DiscoverX射線粉末衍射儀上使用CuKo;輻射(1.54)以反射模式操作來測量。為了標(biāo)識，此結(jié)晶形式的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3，4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽被稱為"晶型B"或"B型"。表2.B型中相對強(qiáng)度大于10%的所有峰的20、d-間距和相對強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>可由表1和2所列的各粉末X射線衍射圖案中的所有峰來識別并區(qū)分7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽的晶型A和晶形B。也可通過少于表1和2中所列的各粉末X射線衍射圖案中的所有峰來識別并區(qū)分A型和B型。例如，可通過A型的粉末X射線衍射圖案中所見的一個(gè)或多個(gè)20為9.7、14.6、16.3、35.8和39.5的峰來區(qū)分A型和B型，并且可通過A型的X射線粉末衍射圖案中所見的一個(gè)或多個(gè)20為12.4、12.9、18.1、3U和40.8的其它峰來進(jìn)一步區(qū)分A型和B型。對于另一實(shí)施例而言，可通過B型的粉末X射線衍射圖案中所見的一個(gè)或多個(gè)20為11.1、13.7、17.6、27.0和33.2的峰來區(qū)分A型和B型，并且可通過B型的粉末X射線衍射圖案中所見的一個(gè)或多個(gè)20為14.1、17.0、17.6、19.0、20.0和23.8的其它峰來進(jìn)一步區(qū)分A型和B型。固態(tài)穩(wěn)定性研究表明，在25°〇/60%相對濕度、3(TC/70。/。相對濕度或40°。/75%相對濕度的條件下，在開放式圓盤中放置6個(gè)月，晶型A很少或沒有降解。已進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)晶型A比晶型B更穩(wěn)定。如上文所提供的A型和B型的X射線粉末衍射光譜在具有GADDS(GeneralAreaDiffractionDetectorSysten)CS的BrukerD8DiscoverX射線粉末衍射儀上使用CuKa輻射(1.54)以反射模式操作來測量。將管電壓和電流分別設(shè)定為40kV和40mA。以15.0厘米的檢測器距離對樣品收集掃描圖。掃描樣品60秒，掃描范圍(以20計(jì))為4.5°至38.7°。使用剛玉標(biāo)準(zhǔn)物校準(zhǔn)衍射儀的峰位置(以20計(jì))。在ASC-6硅樣品臺上對樣品進(jìn)行操作。在室溫(通常為2(TC至30°C)下進(jìn)行所有分析。收集數(shù)據(jù)并使用WNT軟件(版本為4丄14T)的GADDS進(jìn)行積分。使用2003年發(fā)行的DiffracPlus軟件(Eva版本8.0)對衍射圖進(jìn)行求值。應(yīng)理解各臺儀器之間或各個(gè)樣品之間的粉末X射線衍射圖案的20值可能會有微小變化，因而表1和2所列的數(shù)值不應(yīng)被視為絕對值。在采用用于上述測量的GADDSCS的BrukerD8DiscoverX射線粉末衍射儀上進(jìn)行X射線衍射測量的程序是本領(lǐng)域公知的。簡言之，通常將樣品放入硅樣品臺中間的空腔內(nèi)。通過玻片或等同物擠壓樣品粉末，以確保無規(guī)表面和合適的樣品高度。然后將樣品臺放入Bruker儀器中并使用上文詳述的儀器參數(shù)收集粉末X射線衍射圖案。與上述X射線粉末衍射分析相關(guān)的測量誤差源于如下各種因素，其包括(a)樣品制備的誤差(例如樣品高度)、(b)儀器誤差、(c)校準(zhǔn)誤差、(d)操作者誤差(其包括當(dāng)確定峰位置時(shí)所存在的誤差)和(e)材料的性質(zhì)(例如優(yōu)選的取向誤差)。校準(zhǔn)誤差和樣品高度誤差通常會導(dǎo)致所有峰沿著同一方向位移。當(dāng)使用平臺時(shí)，樣品高度的微小差異會導(dǎo)致X射線粉末衍射峰的位置發(fā)生較大位移。系統(tǒng)研究表明，1毫米的樣品高度差異會導(dǎo)致峰位移高達(dá)1°20(Chen等人；JPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis,2001;26,63)。可由X射線衍身寸圖來確認(rèn)這些位移，且可通過補(bǔ)償這些位移(對所有峰值施加系統(tǒng)校正因子)或通過重新校準(zhǔn)該儀器來去除這些位移。如上述，可通過施加系統(tǒng)校正因子來矯正由各種儀器所導(dǎo)致的測量差異，從而使各峰位置一致。一般而言，這種校正因子可以使所測定的峰位置與預(yù)期的峰位置一致，可以在預(yù)期的20值±0.2°20的范圍內(nèi)。本發(fā)明另一方面提供了一種用于制備結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽的方法。形成結(jié)晶鹽的精確條件可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)決定。以下實(shí)施例中描述了用于制備晶型A和晶型B的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽的合適方法。例如，可以在25"C至7(TC的溫度范圍內(nèi)，將磷酸在合適溶劑(諸如水或乙醇)中的溶液添加到7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮(游離態(tài)堿)在合適溶劑(諸如乙醇或乙腈-水)中的溶液中，來制備晶型A的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[1,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽。該磷酸可一次性添加或分批添加。將該混合物攪拌適當(dāng)時(shí)間，然后冷卻至0°C。將固體收集起來，并采用普通方式干燥。可以在25。C至5(TC的溫度范圍內(nèi)，將磷酸在合適溶劑(諸如乙醇)中的溶液添加到7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮(游離態(tài)堿)在合適溶劑(諸如乙腈)中的溶液中，來制備晶型B的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽。該磷酸可一次性添加或分批添加。將該混合物攪拌適當(dāng)時(shí)間，然后冷卻至0。C或更低。將固體收集起來，并采用普通方式干燥。已發(fā)現(xiàn)晶型B7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-m-[l,8]萘啶—2-酮單磷酸鹽在室溫下靜置的過程中會轉(zhuǎn)化成晶型A。因此，A型也可以由B型通過將B型轉(zhuǎn)化成A型來制備A型。為了由B型來制備A型，可以將B型物質(zhì)放置在例如惰性氣氛或密封容器內(nèi)一段時(shí)間例如2周或更長。本發(fā)明的另一方面提供了用于治療其中刺激D2受體有益的哺乳動物的失調(diào)癥或病癥的方法，該方法包括，施予哺乳動物有效量的上述結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽。本發(fā)明還涉及上述結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘錠-2-酮單磷酸鹽在制備用于治療哺乳動物的失調(diào)癥或病癥的藥劑中的用途。采用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法可以容易地確定7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽的藥理性質(zhì)及其治療CNS病癥(其包括精神分裂癥)的用途。優(yōu)選的，結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽為晶型A且哺乳動物為人。可治療的失調(diào)癥或病癥的實(shí)例包括重度抑郁癥、單次發(fā)作抑郁癥、復(fù)發(fā)性抑郁癥、兒童虐待誘發(fā)的抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、心境惡劣、環(huán)性氣質(zhì)障礙、雙相型障礙、精神分裂癥、分裂情感性失調(diào)癥、妄想癥、物質(zhì)誘發(fā)的精神病、短暫精神病、分享性精神病、由于一般醫(yī)療條件導(dǎo)致的精神病、精神分裂癥樣障礙、自閉癥、綜合性精神發(fā)育障礙、注意缺陷/多動障礙(ADHD)、廣泛性焦慮障礙、驚恐癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后壓力癥和恐怖癥(包括社交恐怖癥、廣場恐怖癥和特定恐怖癥)。可經(jīng)由任何合適的方式，諸如口服、不經(jīng)腸(諸如皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)和輸注技術(shù))、直腸、頰或鼻內(nèi)方式，對哺乳動物施予結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽。通常的給藥途徑為口服。單次或分次給藥(即每天1至4次給藥)的劑量范圍通常為每日約3毫克至約600毫克。然而，特定劑量可根據(jù)以下因素而不同待治療的物種、待治療對象的體重和病癥、患者對藥劑的個(gè)體反應(yīng)以及所選用的藥學(xué)配制品的類型和進(jìn)行上述給藥的時(shí)間和間隔。然而，最理想的劑量范圍為，每日約IO毫克至約100毫克。在某些情況下，低于上述范圍下限的劑量更合適，然而，在其它情況下，可使用更大的劑量而不會導(dǎo)致任何有害的副作用，其限制條件為，更大劑量首先被分成適于在一天之內(nèi)服用的數(shù)個(gè)小劑量。結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氫-111-[1，8]萘啶-2-酮單磷酸鹽可單獨(dú)服用，或與藥學(xué)上可接受載劑或稀釋劑組合服用。因此，本發(fā)明另一方面提供了一種包括結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽和藥學(xué)上可接受載劑的藥學(xué)組合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，藥學(xué)組合物包含晶型A的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l，8]萘啶-2-酮單磷酸鹽和藥學(xué)上可接受載劑。在另一實(shí)施方式中，藥學(xué)組合物包含晶型B的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽和藥學(xué)上可接受載劑。在另一實(shí)施方式中，藥學(xué)組合物包含任何比率的晶型A和晶型B的7-[4-(4-萘小基-哌嗪小基)-丁氧基]-3，4-二氫-lH-[l，8]萘啶-2-酮單磷酸鹽的混合物和藥學(xué)上可接受載劑。藥學(xué)組合物可以為多種不同劑型，諸如片劑、膠囊、錠劑、糖錠、硬糖、栓劑、膠凍劑、凝膠劑、糊劑、軟膏劑、水性懸浮體、可注射溶液、酏劑、糖漿劑等。本發(fā)明的新穎化合物與藥學(xué)上可接受載劑的重量比通常在約1:6至約2:1的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約1:4至約1:l的范圍內(nèi)。合適載劑的實(shí)例包括固體或液體稀釋劑、固體填料、無菌水性介質(zhì)和各種無毒有機(jī)溶劑。各種載劑可使用在片劑或適于口服的其它固體劑型中。適用于片劑的載劑的實(shí)例包括各種賦性劑，諸如微晶型纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸；崩解劑，諸如淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、海藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽；和粘合劑，諸如聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖、明膠和阿拉伯樹膠。另外，為了壓片目的，潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石，非常有用。'當(dāng)希望水性懸浮體和/或酏劑用于口服時(shí)，活性成份可以與各種甜味劑或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或染料組合，如果需要的話，還可以與乳化劑和/或懸浮劑，以及稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種組合)及其各種組合進(jìn)行組合。溶液、乳液或懸浮液形式的藥學(xué)組合物適于不經(jīng)腸給藥。上述組合物的典型載劑的實(shí)例包括芝麻油或花生油和丙二醇。如果需要的話，上述溶液、乳液或懸浮液可被適當(dāng)?shù)鼐彌_(優(yōu)選pH大于8)，并且該液體稀釋劑首先具有等滲壓性。一般而言，這些水性溶液適于靜脈注射用途，油性溶液皆適于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射用途。所有上述溶液在無菌條件下的制備可容易地通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)而達(dá)成。就鼻內(nèi)給藥或吸入給藥而言，結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l，8]萘啶-2-酮單磷酸鹽通常可以由患者壓擠或泵壓的泵噴霧容器以溶液或懸浮液形式輸送，或借助于合適推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲垸、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體，由加壓容器或霧化器以氣霧劑形式輸送。定義術(shù)語"治療"指舒緩、改善、減弱、去除、減少或延遲失調(diào)癥或疾病的一種或多種癥狀的發(fā)作。該術(shù)語也指延緩或逆轉(zhuǎn)失調(diào)癥或疾病的發(fā)展。術(shù)語"治療有效量"或"有效量"指結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽的施予量足以引起藥理或治療功效。術(shù)語"哺乳動物"指任何脊椎動物，即以分類學(xué)形式分類的哺乳動物。哺乳動物的實(shí)例包括人類；伴侶動物，諸如貓及狗；非人類的靈長目動物，諸如猴子和猩猩；家畜，諸如馬、牛、豬和羊；和嚙齒目動物，諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、兔子、倉鼠和轉(zhuǎn)基因小鼠。術(shù)語"藥學(xué)上可接受"指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人類或動物組織接觸的那些物質(zhì)、化合物、鹽、材料、組合物和/或劑型。與本發(fā)明藥學(xué)組合物一起使用的術(shù)語"載劑"指，除結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽以外，包括在藥學(xué)組合物中的任何物質(zhì)、化合物或材料。實(shí)施例以下實(shí)施例為了闡明本發(fā)明的某些方法，不應(yīng)視為以任何方式限制權(quán)利要求的范圍。實(shí)施例1晶型A的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氫-111-[1,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽的制備可通過如下方法制備晶型A的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基>丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽。將7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3，4-二氫-lH-[l，8]萘啶-2-酮(181.41毫克)添加到含有40毫升乙腈的小瓶中?；衔锶芙夂?，將1.68毫升水(總量的5%)添加到溶液中。將混合物充分混合。然后將0.422毫升1M磷酸在水中的溶液(l:l)添加到溶液中。在室溫下使該溶液漿化。40分鐘后，固體沉淀出來。實(shí)施例2晶型A的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3，4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽的制備可通過如下方法制備晶型A的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氫-lH-[l，8]萘啶-2-酮單磷酸鹽。在裝有熱電偶、加液漏斗和機(jī)械攪拌器的250毫升3口圓底燒瓶中，采用無水乙醇(80毫升)使7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氫-111-[1,8]萘啶-2-酮(5.0克，11.62毫摩爾)漿化。將該漿液加熱至7(TC以形成溶液，并通過加液漏斗以4等份方式緩緩添加15.275M磷酸(0.837毫升，12.8毫摩爾，在12毫升無水乙醇中稀釋)。在每添加1/4份磷酸后，在70t:下攪拌該反應(yīng)15分鐘，以重新形成溶液。磷酸的添加完成時(shí)，該反應(yīng)保持混濁狀。在7(TC下攪拌該混濁狀懸浮液30分鐘，然后以每小時(shí)-5"的速度冷卻至環(huán)境溫度。使用冰浴將該反應(yīng)懸浮液冷卻至or并冷過濾固體。使用冷乙醇(2X15毫升)洗滌濾出的晶體，使其在高達(dá)IO(TC的真空烘箱內(nèi)干燥數(shù)天。實(shí)施例3晶型B的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽的制備將7_[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l，8]萘啶-2-酮(43毫克，0.1毫摩爾)與乙腈(3毫升)混合，并在加熱裝置內(nèi)加熱至45°C。在45。C下分兩批添加磷酸溶液(在乙醇中的1.25M溶液，0.1毫摩爾-80微升)。在45'C下攪拌該混合物3小時(shí)，冷卻至3(TC，保持1小時(shí)，然后冷卻至2(TC并攪拌整夜。然后將其冷卻(在該裝置內(nèi))至-8。C。將結(jié)晶固體濾出并在50°C/15Torr下干燥2.5小時(shí)。實(shí)施例47-[4-(4-萘小基-哌嗪小基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l，8]萘啶-2-酮對大鼠的自發(fā)性活動性(SLMA)的影響在體內(nèi)動物模型中調(diào)查研究7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮對自發(fā)性活動性(SLMA)的影響。方法在研究中使用雄性Spraque-Dawley大鼠，其中在靜音室內(nèi)使用活動監(jiān)視器對SLMA進(jìn)行定量。隨機(jī)將大鼠分配至不同組(其包括載劑對照組)。口服劑量為0.1毫克/千克、0.3毫克/千克、1毫克/千克、3毫克/千克和10毫克/千克的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[1,8]萘啶-2-酮或載劑。經(jīng)60分鐘吸收期后，將各大鼠放入測試室內(nèi)，并記錄SLMA1小時(shí)。SLMA以移動的厘米數(shù)來表示。使用單程ANOVA，然后使用事后Dunnett試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮可誘使SLMA中的劑量依賴性降低。就載劑組和分別施予0.1毫克/千克、0,3毫克/千克、l毫克/千克、3毫克斤克和10毫克/千克的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3，4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮的各組而言，SLMA(以在1小時(shí)內(nèi)移動的厘米數(shù)土SEM來表示)分別為4066±297、3998±133、2510±185、1977±173、1742±206和1068±208。除了0.1毫克/千克組以外，經(jīng)化合物治療的各組的SLM在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不同于載劑對照組(p<0.05)。估計(jì)最低有效劑量為0.3毫克/千克。這些數(shù)據(jù)表明7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l，8]萘啶-2-酮能有效抑制體內(nèi)大鼠模型的自發(fā)性活動性。權(quán)利要求1.結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氫-1H-[1，8]萘啶-2-酮單磷酸鹽。2.如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽，其X射線粉末衍射圖案具有20為9.7、14.6、16.3、35.8和39.5的特征峰，所述X射線粉末衍射圖案利用CuKa輻射測量。3.如權(quán)利要求2所述的結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽，其X射線粉末衍射圖案具有至少一個(gè)20為12.4、12.9、18.1、31.1或40.8的額外峰。4.如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽，其X射線粉末衍射圖案具有20為9.7、10.2、11.6、12.0、12.4、12.9、14.6、15.3、15.9、16.3、18.1、18.7、19.3、19.9、20.5、22.1、23.1、23.7、24.4、25.5、26.5、27.5、28.1、29.4、31.1、31.5、32.9、34.4、35.8、36.6、37.8、39.5和40.8的特征峰。5.如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽，其X射線粉末衍射圖案具有20為11.1、13.7、17.6、27.0和33.2的特征峰。6.如權(quán)利要求5所述的結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽，其X射線粉末衍射圖案具有至少一個(gè)26l為14.1、17.0、17.6、19.0、20.0或23.8的額外峰。7.如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3，4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽，其X射線粉末衍射圖案具有20為10.5、11.1、12.0、13.0、13.7、14.1、15.0、15.2、16.4、17.0、17.6、18.7、19.0、19.5、20.0、20.5、21.2、22.4、23.2、23.8、24.6、25.7、26.2、27.0、27.9、28.6、29.5、30.4、31.6、32.3、33.2、33.8、35.2、36.5和37.4的特征峰。8.—種藥學(xué)組合物，所述組合物包括權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-m-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽和藥學(xué)上可接收載劑。9.一種用于治療哺乳動物中中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)癥的方法，所述方法包括施予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3，4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸±卜jm。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述中樞神經(jīng)失調(diào)癥選自重度抑郁癥、單次發(fā)作抑郁癥、復(fù)發(fā)性抑郁癥、兒童虐待誘發(fā)的抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、心境惡劣、環(huán)性氣質(zhì)障礙、雙相型障礙、精神分裂癥、分裂情感性失調(diào)癥、妄想癥、物質(zhì)誘發(fā)的精神病、短暫精神病、分享性精神性精神障礙、由于一般醫(yī)療條件導(dǎo)致的精神病、精神分裂癥樣障礙、自閉癥、綜合性精神發(fā)育障礙、注意缺陷/多動障礙、廣泛性焦慮障礙、驚恐癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后壓力癥和包括社交恐怖癥、廣場恐怖癥和特定恐怖癥在內(nèi)的恐怖癥。11.如權(quán)利要求IO所述的方法，其中，所述失調(diào)癥為精神分裂癥或雙相型障礙。12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述哺乳動物為人。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氫-m-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽為權(quán)利要求2-4中任意一項(xiàng)所述的結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[1,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽。14.結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽，所述磷酸鹽可作為藥劑使用。15.結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-m-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽，所述磷酸鹽可作為用于治療精神分裂癥或雙相型障礙的藥劑。16.如權(quán)利要求15所述的結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽，其中所述結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-l-萄-丁氧基]-3，4-二氫-lH-[l,8譜啶-2-酮單磷酸鹽的X射線粉末衍射圖案具有26>為9.7、10.2、11.6、12.0、12.4、12.9、14.6、15.3、15.9、16.3、18.1、18.7、19.3、19.9、20.5、22.1、23.1、23.7、24.4、25.5、26.5、27.5、28.1、29.4、31.1、31.5、32.9、34.4、35.8、36.6、37.8、39.5和40.8的特征峰。17.—種組合物，所述組合物包含適于作為藥劑的結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3，4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽。18.—種組合物，所述組合物包含適于作為用于治療精神分裂癥或雙相型障礙的藥劑的結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氫-lH-[l，8]萘啶-2-酮單磷酸鹽。19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-l-萄-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l，8]萘啶-2-酮單磷酸鹽的X射線粉末衍射圖案具有20為9.7、10.2、11.6、12.0、12.4、12.9、14.6、5.3、15.9、16.3、18.1、18.7、19.3、19.9、20.5、22.1、23.1、23.7、24.4、25.5、26.5、27.5、28.1、29.4、31.1、31.5、32.9、34.4、35.8、36.6、37.8、39.5和40.8的特征峰。20.—種用于制備結(jié)晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮單磷酸鹽的方法，所述方法包括將磷酸添加到7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪小基)-丁氧基]-3，4-二氫-lH-[l,8]萘啶-2-酮在溶劑中的溶液中。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述溶劑為乙醇、乙腈或乙腈和水的混合物。全文摘要本發(fā)明涉及一種7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氫-1H-[1，8]萘啶-2-酮的結(jié)晶鹽、制備所述結(jié)晶鹽的方法、含有所述結(jié)晶鹽的藥學(xué)組合物以及所述結(jié)晶鹽用于治療某些失調(diào)癥或病癥的用途。文檔編號C07D471/04GK101300256SQ200680040122公開日2008年11月5日申請日期2006年10月18日優(yōu)先權(quán)日2005年10月31日發(fā)明者弗拉基米爾·格努克·拜林,納黑德·亞彥申請人:輝瑞產(chǎn)品公司