專利名稱：一種4位－?；〈?－甲基哌嗪化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及應(yīng)用N，N’碳酰二咪唑(CDI)活化羧酸制備選擇性單?；哙旱姆椒?，尤其是在2-甲基哌嗪環(huán)的4位氮原子上選擇性單酰化反應(yīng)制備一種4位-?；〈?2-甲基哌嗪化合物的方法。
背景技術(shù)：
根據(jù)本領(lǐng)域公知技術(shù)的常規(guī)酰化方法，沒有任何區(qū)域選擇性，只能同時得到1、4位氮原子上兩種不同的單酰化產(chǎn)物，以及雙酰化產(chǎn)物的混合物，而且兩種單?；漠a(chǎn)物無法進(jìn)行有效的分離。
選擇性單?；?-甲基哌嗪類化合物是一類化學(xué)合成中間體，主要用于醫(yī)藥、農(nóng)藥和染料的制備。例如，正在進(jìn)行臨床試驗具有HIV-1抑制活性的化合物BMS-378806，其結(jié)構(gòu)中含有苯甲?；谆哙?制備這個中間體時，要求區(qū)域選擇性單苯甲?；谆哙涵h(huán)。在BMS-378806的合成中，文獻(xiàn)J Med Chem.2003，464236-4239采用價格昂貴，難于購買，而且易燃易爆的二乙基氯化鋁作為(R)-2-甲基哌嗪與苯甲酸甲酯選擇性單?；?。的縮合試劑，通過兩步連續(xù)反應(yīng)來制備4-苯甲?；?2-甲基哌嗪。
本發(fā)明采用了價廉易得且易于工業(yè)化生產(chǎn)的N，N’碳酰二咪唑(CDI)作為二乙基氯化鋁的有效替代試劑，在2-甲基哌嗪環(huán)上兩個不同位阻的氮原子上，通過位阻效應(yīng)進(jìn)行選擇性單?；磻?yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種單?；募谆哙夯衔锏闹苽浞椒?，特別是制備一種4位-?；〈?2-甲基哌嗪化合物的方法。
按照本發(fā)明的一種4位-?；〈?2-甲基哌嗪化合物的制備方法，其特征在于N，N’碳酰二咪唑與羧酸反應(yīng)制成羰基二咪唑衍生物，再與2-甲基哌嗪進(jìn)行單酰化縮合反應(yīng)生成單?；?位-?；〈?2-甲基哌嗪化合物， 其中A表示苯基、叔丁基、4-(1-叔丁氧羰基哌啶)基、4-(2-溴吡啶)基。
4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物包括如下結(jié)構(gòu)的化合物1、2、3、4。
按照本發(fā)明的一種4位-?；〈?2-甲基哌嗪化合物的制備方法，其特征在于4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物為4-苯甲?；?2-甲基哌嗪。
按照本發(fā)明的一種4位-?；〈?2-甲基哌嗪化合物的制備方法，其特征在于所述的4-苯甲酰基-2-甲基哌嗪投料摩爾比為N，N’-碳酰二咪唑∶苯甲酸∶2-甲基哌嗪1∶1-0.5∶1-0.5，所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，其用量為2-甲基哌嗪質(zhì)量的10-30倍，反應(yīng)的溫度為20-100℃，兩步反應(yīng)時間分別為2-24小時。
按照本發(fā)明的一種4位-?；〈?2-甲基哌嗪化合物的制備方法，其特征在于所述的4-苯甲?；?2-甲基哌嗪采用四氫呋喃為溶劑，反應(yīng)的溫度為20-80℃，兩步反應(yīng)時間分別為2-15小時，投料摩爾比為N，N’碳酰二咪唑∶苯甲酸∶2-甲基哌嗪1∶1∶1。
按照本發(fā)明的方法，經(jīng)過實驗研究在2-甲基哌嗪環(huán)上兩個不同位阻的氮原子上，通過位阻效應(yīng)進(jìn)行選擇性單酰化反應(yīng)。2-甲基哌嗪環(huán)的1位氮原子和4位氮原子上，由于甲基的存在產(chǎn)生不同的空間位阻，反應(yīng)的產(chǎn)物主要是4位N的比例大，或全部為4位N的產(chǎn)物。另一方面選擇不同的羧酸，例如乙酸、正戊酸、新戊酸、苯甲酸作為?；噭┻M(jìn)行反應(yīng)時，乙酸、正戊酸能同時得到1、4位氮原子上兩種不同的單酰化產(chǎn)物，以及雙?；a(chǎn)物的混合物；新戊酸、苯甲酸具有大空間位阻，全部在2-甲基哌嗪環(huán)的4位氮原子上進(jìn)行酰化反應(yīng)。因此本發(fā)明的方法制備的4位-?；〈?2-甲基哌嗪化合物，包括在酰基的α位空間位阻等于或大于苯基、叔丁基、吡啶基的類似物。
本發(fā)明的制備方法使用了(R)-2-甲基哌嗪，也可以使用其光學(xué)異構(gòu)體(S)-2-甲基哌嗪或?qū)τ丑w2-甲基哌嗪作為原料。
本發(fā)明的方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，從源頭上消除了安全隱患，避開了易燃易爆的二乙基氯化鋁，具有原料廉價易得，操作方便，反應(yīng)收率高，適于工業(yè)化實施的特點。
具體實施例方式
下面的實施例可以使本領(lǐng)域技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例中所用的儀器與試劑(R)-2-甲基哌嗪，南京廣通醫(yī)藥化工有限公司；CDI，蘇州美花日用香料有限公司；苯甲酸，天津市大茂化學(xué)試劑廠；新戊酸，武安市華神化工有限公司，其余試劑均為市售化學(xué)純試劑。
化學(xué)結(jié)構(gòu)測試儀器Bruker WM-300核磁共振儀；AppliedBioSystem Mariner API-3000高分辨率質(zhì)譜。
實施例14-苯甲酰基-2-甲基哌嗪的合成 將苯甲酸(2.5g 0.02mol)與N，N’碳酰二咪唑(3.3g 0.02mol)溶于干燥四氫呋喃50mL中加熱回流3小時，加入(R)-2-甲基哌嗪(2.0g0.02mol)后，繼續(xù)加熱回流3小時后，反應(yīng)結(jié)束，柱層析純化反應(yīng)混合物(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)得產(chǎn)物4-苯甲酰基-2-甲基哌嗪1.6g，收率40％。低分辨質(zhì)譜(LCMS)M+1，205.1。H1-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.45(m，5H)，4.50(d，1H)，3.60(b，1H)，3.33-2.60(m，5H)，1.16-0.98(d，3H)。
實施例24-新戊?；?2-甲基哌嗪的合成 將新戊酸(0.02mol)與N，N’碳酰二咪唑(0.02mol)溶于干燥四氫呋喃50mL中加熱回流3小時，加入(R)-2-甲基哌嗪(0.02mol)后，繼續(xù)加熱回流3小時后，反應(yīng)結(jié)束，柱層析純化反應(yīng)混合物(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)得產(chǎn)物4-新戊酰基-2-甲基哌嗪，得量1.5g，收率40％。低分辨質(zhì)譜(LCMS)M+1185.1。H1-NMR(300MHz，CD3OD)4.32-4.24(m，2H)，3.00-2.92(m，2H)，2.76-2.65(m，2H)，2.59-2.51(m，1H)，1.26(s，9H)，1.09(d，3H)。
實施例34-[4-(1-叔丁氧羰基哌啶)甲酰基)]-2-甲基哌嗪的合成 將N-叔丁氧羰基哌啶-4-羧酸(3.84g，0.0166mol)和N，N’碳酰二咪唑(3.769g，0.02324mol)加入干燥的四氫呋喃(50mL)中，室溫攪拌至溶解。室溫下，向反應(yīng)液中加入(R)-2-甲基哌嗪(1.829g，0.01826mol)，室溫繼續(xù)攪拌24小時，將反應(yīng)液減壓濃縮，其濃縮物經(jīng)硅膠拄層析(乙醇∶乙酸乙酯＝1∶5)得3.4g粘稠無色液體(3.4克)，收率65.4％。低分辨質(zhì)譜(LCMS)M+1＝312。
實施例44-[4-(2-溴吡啶)甲?；?]-2-甲基哌嗪的合成 室溫下將2-溴吡啶-4-羧酸(5g，0.02475mol)和N，N’碳酰二咪唑(5.6188g，0.03465mol)加入干燥的四氫呋喃(50mL)中，升溫回流4小時至原料溶解?；刂潦覝?，向反應(yīng)液中加入(R)-2-甲基哌嗪(2.6995g，0.02723mol)，攪拌回流反應(yīng)20小時，濃縮反應(yīng)液過柱(乙醇∶乙酸乙酯＝1∶5)得4.9g粘稠液體，收率70％。
權(quán)利要求
1.一種4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物的制備方法，其特征在于N，N’碳酰二咪唑與羧酸反應(yīng)制成羰基二咪唑衍生物，再與2-甲基哌嗪進(jìn)行單?；s合反應(yīng)生成單?；?位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物， 其中A表示苯基、叔丁基、4-(1-叔丁氧羰基哌啶)基、4-(2-溴吡啶)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物的制備方法，其特征在于4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物為4-苯甲?；?2-甲基哌嗪。
3根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種4位-?；〈?2-甲基哌嗪化合物的制備方法，其特征在于所述的4-苯甲酰基-2-甲基哌嗪投料摩爾比為N，N’-碳酰二咪唑∶苯甲酸∶2-甲基哌嗪1∶1-0.5∶1-0.5，所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，其用量為2-甲基哌嗪質(zhì)量的10-30倍，反應(yīng)的溫度為20-100℃，兩步反應(yīng)時間分別為2-24小時。
4根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種4位-?；〈?2-甲基哌嗪化合物的制備方法，其特征在于所述的4-苯甲?；?2-甲基哌嗪采用四氫呋喃為溶劑，反應(yīng)的溫度為20-80℃，兩步反應(yīng)時間分別為2-15小時，投料摩爾比為N，N’碳酰二咪唑∶苯甲酸∶2-甲基哌嗪1∶1∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及應(yīng)用N，N’碳酰二咪唑(CDI)活化羧酸制備選擇性單?；哙旱姆椒?，尤其是在2－甲基哌嗪環(huán)的4位氮原子上選擇性單?；磻?yīng)制備一種4位－?；〈?－甲基哌嗪化合物的方法。其特征在于N，N’碳酰二咪唑與羧酸反應(yīng)制成羰基二咪唑衍生物，再與2－甲基哌嗪進(jìn)行單?；s合反應(yīng)生成單酰化的4位－?；〈?－甲基哌嗪化合物。本發(fā)明的方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用了價廉易得且易于工業(yè)化生產(chǎn)的N，N’碳酰二咪唑作為二乙基氯化鋁的有效替代試劑，從源頭上消除了安全隱患，避開了易燃易爆的二乙基氯化鋁，操作方便，反應(yīng)收率高。
文檔編號C07D295/00GK1827610SQ20061004580
公開日2006年9月6日 申請日期2006年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月2日
發(fā)明者李嘉和, 陳壘, 胡建兵 申請人:深圳市天和醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司