專利名稱：新的哌嗪和哌啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組新的哌嗪和二脫氫哌定衍生物，由于這些化合物兼有部分多巴胺D2-受體激動劑和部分5-羥色胺5-HT1A-受體激動劑介導(dǎo)活性而具有感興趣的藥理活性。此外，存在腎上腺素能α1-受體的親和性。
從EP0189612可知，在一個氮原子上被一苯基-雜環(huán)基取代且在其它氮原子上沒有取代的哌嗪衍生物具有影響精神狀態(tài)的活性。
而且從EP0190472已知，在派嗪基的其它氮原子上有取代基的苯并呋喃-和苯并間二氧雜環(huán)戊烯-哌嗪衍生物也具有影響精神狀態(tài)的活性。
最后從EP0169148可知，1，3-二氫-4-(1-乙基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-2H-吲哚-2-酮及類似的化合物具有止痛性質(zhì)。
現(xiàn)在人們驚奇的發(fā)現(xiàn)一小組式(I)的哌嗪和哌啶衍生物及其鹽和前體藥物具有部分多巴胺D2-受體激動劑和部分5-羥色胺5-HT1A-受體激動劑活性 其中-S1為氫，鹵素，烷基(1-3C)，CN，CF3，O CF3，S CF3，烷氧基(1-3C)，氨基或單或雙烷基(1-3C)取代的氨基，或羥基；-X代表NR3，S，CH2，O，SO或SO2，其中R3為H或烷基(1-3C)；-......Z代表＝C或-N；-R1和R2獨(dú)立的代表H或烷基(1-3C)，或R1和R2一起形成一2或3個C原子的橋；-R4為H或烷基(1-3C)；-Q為甲基，乙基，被一個或多個氟原子取代的乙基，環(huán)丙基-甲基，任選地被一個或多個氟原子取代，條件是當(dāng)S1，R1，R2，和R4為氫，......Z為＝C且Q為乙基時，X不能代表CH2。
本發(fā)明的優(yōu)選的化合物為式(I)的化合物，其中S1，R1，R2，和R4為氫，X代表氧，且......Z和Q具有上述的意義，及其鹽。
特別優(yōu)選的是其中S1，R1，R2，和R4為氫，X為氧，……Z代表-N，Q代表甲基或乙基的化合物及其鹽。更優(yōu)選的是其中Q為甲基的化合物。
根據(jù)詳細(xì)描述的測定方法測定(例如Creese I，Schneider R和Snyder SH，大鼠垂體和大腦中的[3H]-螺環(huán)哌多標(biāo)記多巴胺受體，Eur J Pharmacol1997，46377-381，和Gozlan H，EI Mestukawy S，Pichat L，Glowinsky J andHamon M，1983，使用新的3H-PAT配體鑒定前突觸的5-羥色胺自身受體，Nature1983，305140-142)，本發(fā)明的化合物顯示出對多巴胺D2-受體(pKi＝7.5-8.5)和5-羥色胺5-HT1A-受體(pKi＝7.0-8.0)都有親和力，。
這些化合物在多巴胺D2-受體處，及令人驚奇的，在5-HT1A-受體處，顯示出作為部分激動劑的不同的活性。通過測定表達(dá)這些克隆受體的細(xì)胞-系中腺苷酸環(huán)化酶的形成而得到該活性(例如根據(jù)Solomon Y，Landos C，Rodbell M，1974，高度選擇性的腺苷酸環(huán)化酶測定，Anal Biochem 1974，58541-548和Weiss S，Sebben M，和Bockaert JJ，1985，在原代培養(yǎng)中的皮層神經(jīng)元中的胞內(nèi)環(huán)AMP的產(chǎn)生的促腎上腺皮質(zhì)素的調(diào)節(jié)，J Neurochem 1985，45869-874中所描述的方法測定，在CHO細(xì)胞系中表達(dá)的人類D2受體和5-HT1A-受體。)。
這種部分多巴胺D2-受體激動作用和部分5-羥色胺5-HT1A-受體激動作用的獨(dú)特結(jié)合導(dǎo)致一種在幾種預(yù)示精神病和/或神經(jīng)病的動物模型中的令人驚奇的廣泛的活性。這些化合物在一種抗焦慮藥/抗抑郁藥活性的治療模式中顯示出令人驚奇的高效力在一定條件下大鼠的超聲波發(fā)聲模型中(參見例如，MolewijkHE，Van der Poel AM，Mos J，Van der Heyden JAM and Olivier B(1950)，作為篩選抗恐慌藥的范例的成年大鼠的條件超聲發(fā)聲(Conditioned ultrasonicvocalization in adult male rats as a paradigm for screening anti-panicdrugs)，Psychopharmacology 1995，11732-40)。在這種模型下，這些化合物的活性在低的微克/kg范圍，與前述的EP0190472和EP0398413中的化合物相比具有更令人驚奇高的活性(高100-3000倍)。
另外，這些化合物在較高劑量時也同樣在預(yù)示抗抑郁藥活性的模式中顯示效力(強(qiáng)迫游泳試驗，參見例如Porsolt RD，Anton G，Blavet N and Jalfre M，1978，大鼠行為損傷一種新的對抗抑郁藥治療敏感的模型，Eur J Pharmacol1978，47379-391，和大鼠的相應(yīng)模式的低頻率反應(yīng)的選擇性強(qiáng)化，參見例如McGuire PS and Seiden LS，三環(huán)抗抑郁藥在大鼠中于低頻率反應(yīng)的選擇性強(qiáng)化下的表現(xiàn)(The effects of tricyclic antidepressants on performance undera differential-reinforment-of-low-rate schedule in rats)，J PharmacolExp Ther 1980，214635-641)。
在較高劑量也觀察到多巴胺拮抗劑樣的作用。(對小鼠中的阿樸嗎啡誘導(dǎo)的爬行行為具有拮抗激動作用(A)，例如Costall B，Naylor RJ and Nohria V，典型和非典型劑對小鼠中的阿樸嗎啡的二行為作用的示差作用(Differentialactions of typical and atypical agents on two behavioural effects ofapomorphine in mouse)，(B)，Brit J Parmacol 1978，63381-382；對運(yùn)動活性的抑制，例如File SE and Hyde JRD，區(qū)分苯并二氮雜類和其它弱安定劑或興奮劑的作用的焦慮測試(A test of anxiety that distinguishesbetween the actions of benzodiazepines and those of other minortransquillisers or stimulants)，Parmacol Biochem Behav 1979，1165-79，及對大鼠的條件回避反應(yīng)的抑制，例如Van der Heyden JAM，Bradford LD，作為抗精神病藥的基本篩選試驗的大鼠中快捷獲得性單向條件回避過程(A rapidlyacquired one-way conditioned avoidance procedure in rats as a primaryscreening test for antipsychoticsinfluence of shock intensity onavoidance performance)，Behav Brain Res 1988，3161-67)。前兩種活性，A和B，已經(jīng)對部分多巴胺D2-受體激動劑活性加以報道，參見Mewshaw et.al，Bioorg.Med.Chem.Lett.8(1998)2675。
這些化合物可能在治療由多巴胺能的和/或血清素能系統(tǒng)的紊亂所引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾患或疾病例如焦慮病(包括，例如一般化焦慮，極度焦慮，強(qiáng)迫癥)，壓抑，緘默癥，精神分裂癥，帕金森氏癥，認(rèn)知和記憶紊亂的治療中有價值。
可與本發(fā)明化合物形成可接受的酸加成鹽的適合的酸為例如鹽酸，硫酸，磷酸，硝酸，及有機(jī)酸例如檸檬酸，富馬酸，馬來酸，酒石酸，乙酸，苯甲酸，對甲苯磺酸，甲磺酸和萘磺酸。
藥物前體為式(I)的化合物的衍生物，其中R4是在服藥后易離去的基團(tuán)。適合的藥物前體例如為其中N-R4為下列基團(tuán)之一的化合物脒，烯烯，曼尼希堿，羥基-亞甲基衍生物，O-(酰氧基亞甲基氨基甲酸酯)衍生物，氨基甲酸酯或烯胺酮。
通過通常的方法使用輔助物質(zhì)例如液體或固體載體物質(zhì)，可以把這些化合物及其鹽轉(zhuǎn)變成給藥的形式。
本發(fā)明的化合物可通過類似化合物的已知的合成方法制備。
具有式(I)的化合物可通過使相應(yīng)的Q為氫的化合物與其中Q為甲基，(任選地被氟化的)乙基，或(任選地被氟化的)環(huán)丙基甲基，Hal為鹵素，優(yōu)選為碘的Q-Hal化合物反應(yīng)而得到。該反應(yīng)可在一種堿例如乙基-二異丙酰胺或三乙胺的存在下，在一種溶劑例如乙腈中進(jìn)行。
其中Q為氫，......Z為-N的起始化合物是已知的，或可通過EP0189612中描述的方法獲得。其中Q為氫，......Z為＝CH2的起始化合物可按照下面的方法得到。
其中......Z為-N的本發(fā)明化合物也可以通過使式(II)的化合物 與式(III)的化合物反應(yīng)而得到 式中所有的符號具有上述相同的含義。該反應(yīng)可在一種有機(jī)溶劑例如氯苯中進(jìn)行。
式(I)中......Z為＝C的本發(fā)明化合物也可根據(jù)下式中指出的方法得到 步驟(i)的原料可根據(jù)J.Org.Chem.45，(1980)，4789中描述的方法得到，而步驟(i)本身可按J.Org.Chem.47，(1982)，2804中所述的方法進(jìn)行，步驟(ii)可以按照這類化學(xué)反應(yīng)的已知的方式進(jìn)行，且闡述于實(shí)施例3中。
本發(fā)明將通過下面的實(shí)施例舉例說明實(shí)施例1把1.28g(5mmol)1N HCl懸浮在25ml乙腈和0.34ml(4.4mmol)的乙基碘中，加入5ml二異丙基乙基胺。在氮?dú)夥諊聰嚢杌亓鞯玫降姆磻?yīng)混合物18小時。把反應(yīng)混合物的溫度降到室溫，然后加入少量的SiO2。在真空下濃縮得到的懸浮物，得到一粉末，將其置于色譜柱頂端，進(jìn)行色譜分離(SiO2，淋洗液CH2Cl2/MeOH95/5)，得到0.55g白色固體。后者用EtOAc/EtOH(大約1/1)重結(jié)晶，向其中加入1.1當(dāng)量的1MHCl/EtOH。過濾收集結(jié)晶，分別用EtOAc和二乙醚洗滌，干燥后得到0.5g(42％)其中S1，R1，R2，和R4為氫，X為氧，...Z為-N，Q為乙基的目標(biāo)化合物的鹽酸鹽，熔點(diǎn)280-2℃(分解)。
實(shí)施例2把6.0g(40mol)式(II)化合物(其中S1和R4為氫，X為氧)溶于150ml氯苯，而后加入8.47g(44mmol)N-甲基-雙(氯乙基)胺單鹽酸鹽。攪拌回流得到的反應(yīng)混合物。用Dean-Stark裝置分出起始原料中的水。44小時后形成固體物質(zhì)，把反應(yīng)混合物降溫至室溫。分出液體，殘余物用甲苯洗滌，而后在乙醇中回流。冷卻后，過濾出固體物質(zhì)，而后用快速柱色譜(SiO2，淋洗液CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝97/2.5/0.5)純化。得到4.5g固體物質(zhì)，用96％EtOH(約300ml)溶解，而后在攪拌下加入2當(dāng)量的1M HCl/MeOH，開始結(jié)晶，最后過濾干燥，分離出4.15g(38％)其中S1，R1，R2，和R4為氫，X為氧，...Z為-N，Q為甲基的目標(biāo)化合物的鹽酸鹽，熔點(diǎn)301.5-302.5℃。
實(shí)施例3在惰性氛圍下，把16.5g(78.2mmol)N-(叔丁氧羰基)-間-氟苯胺溶于230ml干燥的四氫呋喃(THF)中，而后把溶液冷卻至-75℃(干冰，丙酮)。在攪拌下緩慢加入商業(yè)上得到的1.5M叔丁基鋰在庚烷中的溶液(約156mmol，2摩爾當(dāng)量)，而后在-70℃攪拌反應(yīng)混合物0.5小時，然后又在-25℃下攪拌2小時。再次把反應(yīng)混合物降溫至-75℃，加入9.6ml N-甲基哌啶酮(78.2mmol，1摩爾當(dāng)量)在約25ml干的THF中的溶液。把反應(yīng)混合物升至室溫，再攪拌16小時。而后向反應(yīng)混合物中緩慢加入1.5ml(83mmol)水在50ml甲醇中的溶液，而后加入100mlSiO2。懸濁液蒸干后將得到的粉末放在色譜柱的頂上進(jìn)行快速色譜分離(SiO2，第一淋洗液EtOAc，第二淋洗液MeOH/EtOAc/三乙胺＝15/85/1)，得到12.4g暗黃色油。攪拌下，將得到的產(chǎn)物4.7g(約15.5mmol)溶于100ml二氧六環(huán)，而后加入100ml濃鹽酸，把得到的混合物回流1小時。將反應(yīng)混合物降至室溫，而后在真空下濃縮，得到一固體殘余物。把殘余物懸浮在乙丙醇中并且攪拌，而后將固體物質(zhì)過濾出來，分別用乙酸乙酯，乙醚和己烷洗滌。干燥后得到3.1g殘余物，將其中1.5g懸浮在乙醇中，把懸浮液回流1小時。將混合物降至室溫，而后過濾，得到一殘余物，分別用絕對乙醇和二異丙基醚洗滌殘余物，干燥后，得到1.1g(53％)其中S1，R1，R2，和R4為氫，X為氧，...Z為＝C，Q為甲基的目標(biāo)化合物。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ2.96(寬，2H，H-5)；3.04(s，3H，H-7)；3.3-3.4(寬，4H，H-2，H-6)；6.4(m，1H，H-3)；7.14(d，1H，H-8或H-10，J＝8Hz)；7.2(d，1H.H-10，或H-8，J＝8Hz)；7.26(t，1H，H-9，J＝8Hz)，使用下式中指示的編號
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其鹽和藥物前體， 其中-S1為氫，鹵素，烷基(1-3C)，CN，CF3，OCF3，SCF3，烷氧基(1-3C)，氨基或單或雙烷基(1-3C)取代的氨基，或羥基；-X代表NR3，S，CH2或O，SO或SO2，其中R3為H或烷基(1-3C)；-......Z代表＝C或-N；-R1和R2獨(dú)立的代表H或烷基(1-3C)，或R1和R2一起形成2或3個C原子的橋；-R4為H或烷基(1-3C)；-Q為甲基，乙基，被一個或多個氟原子取代的乙基，任選地被一個或多個氟原子取代的環(huán)丙基-甲基；條件是當(dāng)S1，R1，R2，和R4為氫，......Z為＝C且Q為乙基時，X不能代表CH2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中S1，R1，R2，和R4為氫，X代表氧，Q為甲基或乙基，...Z具有權(quán)利要求1中給的意義。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中....Z代表-N。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中Q為甲基。
5.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，通過使Q為氫的式(I)的化合物，與其中Q為甲基或(任選地被氟化的)乙基，(任選地被氟化的)環(huán)丙基甲基，Hal為鹵素的式Q-Hal的化合物進(jìn)行反應(yīng)。
6.制備權(quán)利要求1的其中...Z代表-N的化合物的方法，該方法通過使式(II)的化合物 與具有式(III)的化合物進(jìn)行反應(yīng) 式中的符號具有權(quán)利要求1所給出的意義。
7.制備權(quán)利要求1的其中...Z代表＝C的化合物的方法，該方法通過使式(IV)的化合物 與一種任選地被R1和/或R2取代的并帶有Q基團(tuán)的哌啶酮衍生物反應(yīng)，而后脫氫并去保護(hù)。
8.一種藥物組合物，其中包含至少一種權(quán)利要求1的化合物作為活性組分。
9.制備一種藥物組合物的方法，其特征在于將權(quán)利要求1的一種化合物制成一種適合給藥的形式。
10.一種治療CNS疾病的方法，其特征在于使用權(quán)利要求1的一種化合物。
11.一種治療焦慮和/或抑郁的方法，其特征在于使用權(quán)利要求1的一種化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類式(I)的新型哌嗪和哌啶衍生物及其鹽和前體藥物,其中:S
文檔編號A61P25/28GK1378540SQ99813071
公開日2002年11月6日 申請日期1999年11月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月13日
發(fā)明者R·W·費(fèi)恩斯特拉, J·A·M·范德海登, J·莫斯, S·K·朗, G·M·維瑟, C·G·克魯瑟, G·J·M·范沙倫伯格, A·G·圖羅普 申請人:杜菲爾國際開發(fā)有限公司