專利名稱：氨基哌嗪衍生物的新制造法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨基哌嗪衍生物及其醫(yī)藥上可接受的鹽的收率、純度等方面優(yōu)異、且工藝流程短、制造過程中不經(jīng)由亞硝基化合物的新型工業(yè)制造法，而且可用于醫(yī)藥領(lǐng)域。
先有技術(shù)和發(fā)明要解決的課題本發(fā)明的氨基哌嗪衍生物的制造法，在基于《專利合作條約》的國際專利申請(國際公開序號WO 91/01979號)中有記載。但該方法由于中間生成物是水溶性的等，因而中間生成物的分離精制不一定容易，而且氨基哌嗪衍生物的大量合成有困難。
此外，本發(fā)明的氨基哌嗪衍生物制造方法，在基于《專利合作條約》的國際專利申請(國際公開序號WO 95/00502號)中也有記載。然而，該方法中工藝步驟多(6個步驟)、大量使用二氯甲烷作為萃取溶劑，而且存在有致癌性的亞硝基化合物中間體或用鋅金屬的還原反應(yīng)，因而，作為工業(yè)合成方法，問題非常多。
發(fā)明的構(gòu)成本發(fā)明的目的是提供一種有膽堿能活性增強效果、對人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的治療法、尤其鍵忘癥、癡呆、老年癡呆等的治療法有效的氨基哌嗪衍生物及其醫(yī)藥上可接受的鹽的新制造法。
按照本發(fā)明，目的化合物氨基哌嗪衍生物(I)或其醫(yī)藥上可接受的鹽類可以用以下方法制造。
制造法1

(式中，R1是低級烷基、芳基、芳(低級)烷氧基或雜環(huán)基，這些基團也可以分別有鹵素取代；R2是環(huán)(低級)烷基、芳基或芳(低級)烷基，這些基團也可以分別有鹵素取代〕。
制造法2

(式中，R1是低級烷基、芳基、芳(低級)烷氧基或雜環(huán)基，這些基團也可以分別有鹵索取代；R2是環(huán)(低級)烷基、芳基或芳(低級)烷基，這些基團也可以分別有鹵素取代〕。
在本說明書的上述說明和下述說明中，包含在本發(fā)明范圍內(nèi)的各種定義的適當(dāng)實例詳細說明如下。
“低級”，除非另有說明，否則系指1～6個碳原子。
作為“低級烷基”的適當(dāng)實例，可以列舉直鏈狀或支鏈狀的，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等，這些當(dāng)中較好的是甲基。
作為“芳基”的適當(dāng)實例，可以列舉苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、基、枯烯基等，這些當(dāng)中較好的是苯基或萘基。
作為“芳(低級)烷氧基”的適當(dāng)實例，可以列舉芐氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、二苯甲氧基、三苯甲氧基等。
作為“雜環(huán)基”的適當(dāng)實例，可以列舉含至少一個氮原子、氧原子或硫原子等雜原子的飽和或不飽和單環(huán)式基團。
作為這樣定義的“雜環(huán)基”的較好實例，可以列舉含1～4個氮原子的3～8元、較好5～6元不飽和雜單環(huán)基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、二氫吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、三唑基、四嗪基、四唑基等；含1～5個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等；含1～2個氧原子和1～3個氮原子的3～8元不飽和雜單環(huán)基，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基等；含1～2個氧原子和1～3個氮原子的3～8元飽和雜單環(huán)基，例如嗎啉代基、悉尼酮基等；含1～2個氧原子和1～3個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；含1～2個硫原子和1～3個氮原子的3～8元不飽和雜單環(huán)基，例如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基等；含1～2個硫原子的3～8元不飽和雜單環(huán)基，例如噻吩基等；含1～2個硫原子和1～3個氮原子的不飽和調(diào)合雜環(huán)基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；含1個氧原子的3～8元不飽和雜單環(huán)基，例如呋喃基等；含1～2個硫原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如苯并噻吩基等；含1～2氧原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如苯并呋喃基等。
作為“環(huán)(低級)烷基”的適當(dāng)實例，可以列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
作為“芳(低級)烷基”的適當(dāng)實例，可以列舉芐基、苯乙基、苯丙基、二苯甲基、三苯甲基等。
上述“低級烷基”、“芳基”、“芳(低級)烷氧基”、“雜環(huán)基”、“環(huán)(低級)烷基”和“芳(低級)烷基”也可以有鹵素原子(例如氟、氯、溴和碘)取代。
目的化合物(I)的醫(yī)藥上可接受的鹽是常用無毒鹽，例如，可以列舉與無機酸的加成鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、與有機酸的加成鹽(例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等)等酸加成鹽，與氨基酸的鹽(例如天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等)等。
以下詳細說明目的化合物(I)的制造法。
制造法1化合物(I)或其鹽可以通過使化合物(III)或其鹽與化合物(II)或其羧基上的反應(yīng)性衍生物或其鹽反應(yīng)來制造。
關(guān)于化合物(III)的較好鹽類，可以參照對化合物(I)例子的那些。
作為化合物(II)羧基上的反應(yīng)性衍生物的適當(dāng)例，可以列舉酯、酰鹵、酐等。作為上述反應(yīng)性衍生物的適當(dāng)劑，可以列舉酰鹵(例如酰氯、酰溴等)；對稱型酐；與脂肪族羧酸(例如乙酸、新戊酸等)、有取代磷酸(例如磷酸二烷酯、磷酸二苯酯等)等酸的混合酐；有取代或無取代低級烷酯(例如甲酯、乙酯、丙酯、己酯、三氯甲酯等)、有取代或無取代芳(低級)烷酯(例如芐酯、二苯甲酯、對氯芐酯等)、有取代或無取代芳酯(例如苯酯、甲苯酯、4-硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、五氯苯酯、萘酯等)等酯，或與N，N-二甲基羥酯、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺或1-羥基-6-氯-1H-苯并三唑的酯等。這些反應(yīng)性衍生物可根據(jù)所使用化合物(II)的種類進行適當(dāng)選擇。
本反應(yīng)是使化合物(III)或其鹽與化合物(II)或羧基上的反應(yīng)性衍生物或其鹽反應(yīng)，生成化合物(III)與化合物(II)的混合酐之后，進行脫羧而生成化合物(I)的。
然而，本反應(yīng)中，因反應(yīng)條件而異，也可使化合物(III)脫羧、生成如下化合物，

再使之與化合物(II)或羧基上的反應(yīng)性衍生物或其鹽反應(yīng)而給出化合物(I)。此反應(yīng)也包含在本制造法中。
反應(yīng)可以在二噁烷、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、及其它對反應(yīng)不產(chǎn)生不良影響的常用溶劑中進行。
在化合物(II)以游離酸形式或其鹽形式用于反應(yīng)的情況下，較好在N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺、N-乙基-N′-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺、亞硫酰二氯、草酰氯、低級烷氧羰鹵(例如氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等)、1-(對氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑等常用縮合劑的存在下進行反應(yīng)。
反應(yīng)溫度沒有特別限制，通常在常溫乃至加熱下進行。
制造法2本反應(yīng)既可以在本反應(yīng)的步驟1中，使化合物(IV)或其鹽與次氯酸鹽或次溴酸鹽反應(yīng)，分離出如下化合物或其鹽

或如下化合物或其鹽

然后在步驟2中，與化合物(II)或羧基上的反應(yīng)性衍生物或其鹽反應(yīng)而得到化合物(I)或其鹽，也可以不分離以上化合物就與化合物(II)或其羧基上的反應(yīng)性衍生物或其鹽反應(yīng)。這些情況均包含在本制造法中。
作為次氯酸鹽或次溴酸鹽的較好鹽，可以列舉堿金屬(鈉、鉀等)或堿土金屬(鈣等)的鹽。
步驟1以霍夫曼(Hofmann)轉(zhuǎn)位的眾所周知反應(yīng)方式進行反應(yīng)，因而反應(yīng)試劑和反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度等)可以列舉已知能引進轉(zhuǎn)位的那些。
步驟1的反應(yīng)中較好的反應(yīng)溶劑是水。反應(yīng)溫度沒有特別限定，但較好在常溫乃至加熱下進行。
步驟2的反應(yīng)可以同上述制造法1一樣進行，因而，作為可以使用的試劑和反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度等)，可以原封不動地列舉制造法1所說明的那些。
用以上制造法所得到的化合物，可以用粉末化、重結(jié)晶、柱色譜法、再沉淀等常用方法分離、精制。
化合物(I)及其它化合物也包含基于不對稱碳原子的一種以上旋光異構(gòu)體，但這些異構(gòu)體及其混合物也包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
要說明的是，化合物(I)的水合物也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
目的化合物(I)及其醫(yī)藥上可接受的鹽有強力的膽堿能活性增強效果，可用于人體中樞神經(jīng)障礙、尤其健忘癥、癡呆、老年癡呆等的治療。
本發(fā)明的目的是提供如上所述的化合物(I)或其鹽的新制造法。
本發(fā)明是以目的化合物(I)或其鹽的收率、純度等方面優(yōu)異、且制造工藝流程短、制造過程中不經(jīng)由亞硝基化合物等方面比先有已知方法優(yōu)異這樣一些發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)的。
下列制造例和實施例是為更詳細地說明本發(fā)明而例示的，但對本發(fā)明無任何限制。
制造例1向水(100ml)中添加N-乙酰哌嗪(25.0g)、在室溫攪拌、溶解。然后用6N鹽酸(約33ml)把pH調(diào)整到3.0。冷卻到內(nèi)溫5～10℃，一次加入異氰酸鈉(15.2g)。此后在室溫反應(yīng)4小時，然后用冰冷卻使內(nèi)溫達到-2～2℃。在同溫度攪拌2小時，析出4-乙酰-1-哌嗪羧酰胺結(jié)晶。在同溫度濾取結(jié)晶，用冷卻的水(25ml)洗滌后、減壓干燥，給出4-乙酰-1-哌嗪羧酰胺一次結(jié)晶(17.7g)。含一次結(jié)晶的母液減壓濃縮到63ml，然后在-2～2℃攪拌2小時，析出4-乙酰-1-哌嗪羧酰胺二次結(jié)晶。在同溫度濾取結(jié)晶，用冷卻的水(13ml)洗滌后減壓干燥，得到4-乙酰-1-哌嗪羧酰胺二次結(jié)晶(9.3g)。NMR(DMSO-d6，δ)2.00(3H，s)，3.21～3.41(8H，m)，6.04(2H，Broad s)實施例1把1N氫氧化鈉水溶液(70ml)和水(30ml)冷卻到內(nèi)溫5～10℃后，添加4-乙酰-1-哌嗪羧酰胺(10.0g)、攪拌溶解。在同溫度一次加入10％次氯酸鈉水溶液(43.5ml)，在同溫度反應(yīng)1小時后，升溫到內(nèi)溫15～20℃進一步反應(yīng)2小時，含4-乙酰-1-哌嗪基氨基甲酸的反應(yīng)液用1N鹽酸(約23ml)把pH調(diào)整到6.5～7.5之后，添加四氫呋喃(100ml)。向其中在內(nèi)溫20～30℃用1小時時間滴加4-氟苯甲酰氯(11.1g)溶解在四氫呋喃(20ml)中的溶液。此時pH下降，因此用1N氫氧化鈉水溶液使pH保持在6.0～7.0。滴加結(jié)束后，在同溫度、同pH進一步反應(yīng)2小時。反應(yīng)液減壓濃縮為50ml后，用冰冷卻，在內(nèi)溫與5～10℃攪拌1小時，析出N-(4-乙酰-1-哌嗪基)-4-氟苯甲酰胺。在同溫度濾取結(jié)晶，用冷卻的水(50ml)洗滌后減壓干燥，得到N-(4-乙酰-1-哌嗪基)-4-氟苯甲酰胺(8.35g)。NMR(DMSO-d6，δ)2.03(3H，s)，2.77～2.92(4H、m)，3.50～3.52(4H、m)，7.23～7.34(2H、m)，7.82～7.89(2H、m).9.58(1H.s)
權(quán)利要求
1.下式所示化合物或其鹽
與下式所示化合物或羧基上的反應(yīng)性衍生物或其鹽反應(yīng)
得到下式所示化合物或其鹽的制造法
〔上述各式中，R1是低級烷基、芳基、芳(低級)烷氧基或雜環(huán)基，這些基團也可以分別有鹵素取代；R2是環(huán)(低級)烷基、芳基或芳(低級)烷基，這些基團也可以分別有鹵素取代〕。
2.下式所示化合物或其鹽
與次氯酸鹽或次溴酸鹽反應(yīng)后，再與下式所示化合物或羧基上的反應(yīng)性衍生物或其鹽反應(yīng)
得到下式所示化合物或其鹽的制造法
〔上述各式中，R1是低級烷基、芳基、芳(低級)烷氧基或雜環(huán)基，這些基團也可以分別有鹵素取代；R2是環(huán)(低級)烷基、芳基或芳(低級)烷基，這些基團也可以分別有鹵素取代〕。
全文摘要
通式(Ⅰ)所示化合物或其鹽的產(chǎn)品收率和純度優(yōu)異、工藝流程短、且無任何亞硝基化合物干預(yù)就能實現(xiàn)的新工業(yè)制造法。在所述式中,R
文檔編號C07D295/32GK1273582SQ98809870
公開日2000年11月15日 申請日期1998年9月28日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月9日
發(fā)明者加加良耕二, 橋本典夫, 神田篤, 馬場幸久, 古寺哲生 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社