專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含有螯合劑的紫杉烷類(lèi)藥物溶液及其制備方法
一種含有螯合劑的紫杉烷類(lèi)藥物溶液及其制備方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)，具體涉及一種紫杉烷類(lèi)藥物溶液及其制備方法。
背景技術(shù)：
紫杉烷(taxanes)類(lèi)藥物包括紫杉醇(paclitaxel，商名為T(mén)axol)和多西紫杉醇 (docetaxel，商品名為T(mén)axotem)，是由FDA批準(zhǔn)的兩種紫杉烷類(lèi)抗癌藥物。紫杉烷類(lèi)藥物 是一類(lèi)典型的細(xì)胞毒劑，具有廣譜抗腫瘤作用，對(duì)乳腺癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺 癌、頭頸部鱗狀上皮癌和惡性黑素瘤等原發(fā)性癌癥和轉(zhuǎn)移癌均有較強(qiáng)的作用，其抗腫瘤作 用機(jī)制是通過(guò)刺激導(dǎo)管束的聚合，促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，并致使微管超穩(wěn)定而抑制 微管網(wǎng)動(dòng)力學(xué)重組，最終使癌細(xì)胞增殖停止在有絲分裂靜止期的階段，達(dá)到抗腫瘤的目的。紫杉醇與多西紫杉醇水溶性很小，幾乎不溶于水(約4μ g/ml)，口服吸收率僅為 2% 4%，故只能靜脈給藥。為了提高紫杉醇的水溶性，臨床應(yīng)用的紫杉醇注射液是由聚氧 乙烯蓖麻油與無(wú)水乙醇(50 50, V/V)制成的無(wú)色粘稠狀濃溶液，該復(fù)合溶媒雖然解決了 紫杉醇的溶解問(wèn)題，但該注射液中含有易引起過(guò)敏反應(yīng)的聚氧乙烯蓖麻油，用藥后出現(xiàn)呼 吸困難、面紅、心跳加快、皮疹等過(guò)敏反應(yīng)，給患者帶來(lái)了安全隱患和痛苦。而多西紫杉醇臨 床制劑是吐溫-80溶液與13%的乙醇溶液兩部分組成，用藥時(shí)將其分散在生理鹽水中靜脈 點(diǎn)滴，雖然解決了多西紫杉醇的溶解問(wèn)題，但該注射液含有具有溶血作用的吐溫-80，臨床 用藥易發(fā)生溶血反應(yīng)，安全性較差。鑒于臨床現(xiàn)有制劑存在諸多不足，故人們對(duì)紫杉烷類(lèi)藥 物注射劑的研究與開(kāi)發(fā)較為活躍。近年來(lái)對(duì)紫杉烷類(lèi)藥物注射劑的研究主要是以脂質(zhì)體、 脂肪乳、納米粒、白蛋白交聯(lián)前體物、環(huán)糊精包合物等為研究熱點(diǎn)。目前的技術(shù)關(guān)鍵集中在 選用材料的生物相容性、體內(nèi)耐受性及劑型穩(wěn)定性等問(wèn)題上。盡管某些劑型研究取得突破， 但是由于載藥量低，達(dá)不到有效治療藥物濃度，其應(yīng)用仍受到限制。自 Fortner 等(Am. J. Hosp. Pharm. (1975) 32, 582-584))報(bào)道，將水難溶性藥物溶 解于適宜的注射用溶劑中制成藥物溶液，使用時(shí)分散于注射乳劑中滴注，這一給藥劑型逐 步為大家重視。B. S安德森的“紫杉醇的非腸道穩(wěn)定無(wú)毒制劑”(中國(guó)專(zhuān)利97196934. 5)中，藥物 溶液部分的藥物溶媒是由聚乙二醇400與二甲基乙酰胺以3 1的比例組成，二甲基乙酰 胺雖然能提高藥物的溶解速度，但同時(shí)也增加了藥物制劑的毒副作用。周連芳等(二甲基 乙酰胺的毒性效應(yīng)研究進(jìn)展[J].中國(guó)職業(yè)醫(yī)學(xué)，2009，36(1) 66-67)報(bào)道，指出二甲基乙 酰胺可引起大小鼠體重減輕，視網(wǎng)膜萎縮，腦電波改變，肺、胃、肝、腎等損害。武田光市等“含有水難溶性藥物的醫(yī)藥組合物”(中國(guó)專(zhuān)利200680007345. 3)中， 藥物溶液部分的藥物溶媒主要是由聚乙二醇400與油酸組成。R.C.羅等(藥用輔料手冊(cè) [M],原著第四版476)表明，油酸可導(dǎo)致血紅細(xì)胞的破裂，即具有溶血性，在英國(guó)只允許用 于非注射劑中。胡宇方的“一種含有紫杉醇類(lèi)化合物的濃縮乳化劑及其使用方法”(中國(guó)專(zhuān)利 200410025522. 3)中，藥物溶液部分中含有表面活性劑，如吐溫80、聚維酮、卵磷脂等。這些3表面活性劑都具有一定的溶血性與刺激性。為了使紫杉烷類(lèi)藥物更安全、有效、穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)地應(yīng)用于臨床，更好地發(fā)揮其抗腫 瘤作用，我們開(kāi)發(fā)了一種組合包裝，組合包裝中含有紫杉烷類(lèi)藥物的溶液包裝和藥用乳劑 包裝，兩種包裝分立，組合放在一起。用藥前將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，即可靜脈滴 注，本發(fā)明在該組合藥劑中加入了螯合劑，使得藥物溶液分散在乳劑中的分散液穩(wěn)定性顯 著提高，克服了分散液飄油的不足，提高了該給藥體系的安全性與有效性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種紫杉烷類(lèi)藥物組合物，由紫杉烷類(lèi)藥物溶液和乳劑兩部分藥劑配 制而成，其中藥物溶液或乳劑中含有螯合劑，含量為0. 05-2 % (克/毫升)優(yōu)選0. 1-1 % (克/毫升)。所述配制而成是按體積比為1 10-100的比例將藥物溶液和乳劑混合。優(yōu) 選的為1 20-50的比例混合，最優(yōu)選為1 25的比例。本發(fā)明的組合物因在配制前在紫杉烷類(lèi)藥物溶液或乳劑中加入了螯合劑，使紫杉 烷類(lèi)藥物在和注射用乳劑混合后表現(xiàn)出了強(qiáng)的穩(wěn)定性。為此本發(fā)明提供一種紫杉烷類(lèi)藥物溶液，其中含有紫杉烷類(lèi)藥物，螯合劑，溶劑。優(yōu)選的各組分的配比為紫杉烷類(lèi)藥物1-8 % (克/毫升)螯合劑0. 05-2 % (克/毫升)其余為溶劑和必要時(shí)加入的其它藥物載體。更優(yōu)選的各組分的配比為紫杉烷類(lèi)藥物1-6 % (克/毫升)螯合劑0. 1-1% (克/毫升)其余為溶劑和必要時(shí)加入的其它藥物載體。其中所述其它藥物載體是在配制溶液的過(guò)程中，根據(jù)需要加入的，如助溶劑，等 滲劑，表面活性劑，PH值調(diào)節(jié)劑等，這些載體可以加入，也可以不加，根據(jù)紫杉烷類(lèi)藥物，鰲 合劑和溶劑的性質(zhì)進(jìn)行選擇。本發(fā)明的溶液，所述紫杉烷類(lèi)藥物為任何一種紫杉烷類(lèi)藥物，優(yōu)選的是已經(jīng)上市 的紫杉醇或多西紫杉醇。本發(fā)明的溶液，其中所述的螯合劑加在藥物的溶液中，其中所述螯合劑選自乙二 胺四乙酸、檸檬酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、檸檬酸二 鈉中的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選檸檬酸、乳酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉，最 優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉。本發(fā)明的溶液，所述的溶劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙 二醇600、丙二醇、甘油、無(wú)水乙醇、注射用水中的一種或一種以上的混合物；優(yōu)選聚乙二醇 400。本發(fā)明還包括本發(fā)明溶液的制備方法，包括將紫杉烷類(lèi)藥物和螯合劑在溶劑中溶 解，必要時(shí)加入其它藥物載體的步驟。優(yōu)選的包括如下步驟稱(chēng)取紫杉醇或多西紫杉醇，螯合劑至溶劑中，在50-100°C 下加熱攪拌或剪切溶解，然后用溶劑定容至全量；加入重量體積百分含量為0. 01% -3%克/毫升的針用活性炭，在25-100°C的加熱溫度下吸附15-120分鐘，然后過(guò)濾、分裝、封口、消毒，即得。本發(fā)明還提供一種藥物組合包裝，由本發(fā)明所述的紫杉烷類(lèi)藥物溶液和乳劑組合 包裝而成，兩種藥劑分別裝載在容器中，分立放置，組合包裝在一起。本發(fā)明的組合包裝， 是將本發(fā)明的紫杉烷類(lèi)藥物溶液和藥用乳劑，分別罐裝在塑料瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以 1 10-10 1的比例組合包裝在一起，優(yōu)選1 1的比例，包裝在同一大的包裝容器中。 以一次使用量進(jìn)行包裝為宜。本發(fā)明所述的乳劑是一種油水混合的乳化制劑，是油類(lèi)藥物或藥物油溶液以液滴 狀態(tài)分散在分散介質(zhì)中所形成的非均勻分散體系，有口服乳劑、靜脈注射乳劑之分。本發(fā)明 使用靜脈注射的乳劑，優(yōu)選靜脈注射用脂肪乳劑，具體如20%中/長(zhǎng)鏈脂肪乳劑，20%長(zhǎng) 鏈脂肪乳劑等。本發(fā)明所述的乳劑為市售的注射用乳劑產(chǎn)品或根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)配制的乳劑產(chǎn)品。一 般含有注射用油、乳化劑、抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑、注射用水等。本發(fā)明的特點(diǎn)在于，本發(fā)明的乳劑中可以加入螯合劑，含量為0.05-2% (克/毫 升)優(yōu)選0.1-1% (克/毫升)，所述螯合劑選自乙二胺四乙酸、檸檬酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒 石酸、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、檸檬酸二鈉中的一種或一種以上的混合物， 優(yōu)選檸檬酸、乳酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉，最優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉。本發(fā)明的乳劑，其中所述注射用油選自辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油單酯、辛酸甘油 二酯、辛酸甘油三酯、靈芝孢子油、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘 油單酯、薏苡仁油、鴉膽子油、青蒿油、辛癸酸甘油二酯、大豆油、魚(yú)油、亞麻子油、葵花子油、 月見(jiàn)草油、沙棘油、莪術(shù)油、紅花籽油、芝麻油、玉米油、欖香烯油、大蒜油等中的一種或一種 以上的混合物，其重含量為1-30%克/毫升。優(yōu)選的注射用油選自辛癸酸甘油三酯、大豆油中的一種或一種以上的混合物，含 量為10-30%克/毫升。其中所述乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂 酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂 酰乙醇胺、泊洛沙姆188的一種或一種以上的混合物，其含量為0. 5-5%克/毫升。優(yōu)選的 乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂中的一種或一種以上的混合物，含量為0. 8-3%克/毫升。其中所述抗氧劑為生育酚，其含量為0-0. 5%克/毫升。優(yōu)選的含量為0-0. 3%克 /毫升。其中所述等滲調(diào)節(jié)劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉中的一種或多種， 優(yōu)選為甘油。其中所述pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、蘋(píng)果酸、鹽酸、醋酸、乳酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫 氧化鈉中的一種或幾種，優(yōu)選為氫氧化鈉，調(diào)節(jié)PH至6. 0-9. 0。優(yōu)選的調(diào)節(jié)pH至6. 5-8. 5。靜脈注射用乳劑的制備方法為現(xiàn)有常規(guī)技術(shù)，如將注射用油、抗氧劑混合，加熱至 50-90°C，加入乳化劑，攪拌或剪切使乳化劑溶解，得油相；將等滲調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑加入適量 注射用水中，加熱至50-90°C攪拌溶解，得水相；將油相和水相在50-90°C溫度下混合，用剪 切乳化器乳化或攪拌乳化5-60分鐘，轉(zhuǎn)速為5000-30000轉(zhuǎn)/分鐘，得初乳。將初乳進(jìn)一步 乳化，然后用注射用水定容，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為6. 0-9. 0，過(guò)濾，分裝，充氮，封口，消毒，即得?！闱闆r下乳劑的制備步驟中包括把乳化劑溶解在注射用油中或把乳化劑溶解 在水中。其中初乳進(jìn)一步乳化是采用高壓均質(zhì)機(jī)乳化，壓力為5000-25000psi。乳劑的制備 步驟中的消毒是采用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌鍋、流通蒸汽或過(guò)微孔濾膜等滅菌消毒，其中高 溫滅菌溫度100-121°C，時(shí)間8-45分鐘。乳劑的制備步驟中的過(guò)濾用裝置，包括但不限于微 孔濾膜、砂濾棒、垂溶漏斗或囊式過(guò)濾器。乳劑為白色或類(lèi)白色乳狀液體，有乳光，平均粒徑 為 100-500nm, pH 為 6. 0-9. 0。本發(fā)明還包括本發(fā)明的紫杉烷類(lèi)藥物溶液的使用方法，該方法包括將紫杉烷類(lèi)藥 物溶液和藥用乳劑按體積比為1 10-100，優(yōu)選1 25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中， 搖勻，靜脈滴注，也可將用乳劑分散后的藥物加入生理鹽水或葡萄糖溶液用于注射。以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明本發(fā)明的有益效果。1、含螯合劑(檸檬酸)與不含螯合劑的紫杉醇注射劑組合物給藥前分散液的穩(wěn)定 性比較為了進(jìn)一步體現(xiàn)本發(fā)明中含有螯合劑的實(shí)質(zhì)性的特點(diǎn)與意想不到的效果，我們將 對(duì)含螯合劑(檸檬酸)與不含螯合劑的紫杉醇注射劑組合物給藥前分散液的穩(wěn)定性作比 較。按照實(shí)施例1所述的實(shí)施方案配制含螯合劑(檸檬酸)的藥物溶液，得供試藥物 溶液；按照實(shí)施例1所述的實(shí)施方案，去除檸檬酸配制不含螯合劑的藥物溶液，得對(duì)照藥物 溶液；分別吸取上述供試藥物溶液與對(duì)照藥物溶液4毫升，分別分散在實(shí)施例1所述的100 毫升自制乳劑中，搖勻，得測(cè)試樣品。用高效液相色譜儀、粒徑測(cè)定儀，分別測(cè)定該分散液在 不同時(shí)間點(diǎn)的藥物含量、粒徑；在測(cè)定含量時(shí)，先用注射器抽取適量的分散液過(guò)0. 45 μ m的 微孔濾膜，測(cè)定濾液中藥物的含量，計(jì)算出標(biāo)示百分含量，以此含量來(lái)評(píng)價(jià)藥物是否析出結(jié) 晶；粒徑則直接測(cè)定，并且肉眼觀察外觀，結(jié)果見(jiàn)表1、表2。表1以實(shí)施例1為代表的含螯合劑(檸檬酸)的紫杉醇注射劑組合物給藥前分散 液的穩(wěn)定性考察(分散乳劑為自制乳劑)
權(quán)利要求
1.一種紫杉烷類(lèi)藥物溶液，其特征在于，含有紫杉烷類(lèi)藥物，螯合劑，溶劑。
2.權(quán)利要求1所述的紫杉烷類(lèi)藥物溶液，其特征在于各組分的配比為紫杉烷類(lèi)藥物1-8% (克/毫升)螯合劑0.05-2% (克/毫升)其余為溶劑和必要時(shí)加入的其它藥物載體。
3.權(quán)利要求2所述的紫杉烷類(lèi)藥物溶液，其特征在于各組分的配比為紫杉烷類(lèi)藥物1-6% (克/毫升)螯合劑0.1-1% (克/毫升)其余為溶劑和必要時(shí)加入的其它藥物載體。
4.權(quán)利要求1 3任意一項(xiàng)所述的紫杉烷類(lèi)藥物溶液，所述紫杉烷類(lèi)藥物為紫杉醇或 多西紫杉醇。
5.權(quán)利要求1 3任意一項(xiàng)所述的紫杉烷類(lèi)藥物溶液，所述的螯合劑選自乙二胺四乙 酸、檸檬酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、檸檬酸二鈉中的 一種或一種以上的混合物；或者，選自檸檬酸、乳酸、乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸二鈉。
6.權(quán)利要求1 3任意一項(xiàng)所述的紫杉烷類(lèi)藥物溶液，所述的溶劑選自聚乙二醇200、 聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、無(wú)水乙醇、注射用水中的一種或 一種以上的混合物；或者，聚乙二醇400。
7.權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的紫杉烷類(lèi)藥物溶液的制備方法，其特征在于將紫杉烷 類(lèi)藥物和螯合劑在溶劑中溶解，必要時(shí)加入其它藥物載體。
8.權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于包括如下步驟稱(chēng)取紫杉烷類(lèi)藥物與螯合 劑至溶劑中，在50-100°C下加熱攪拌或剪切溶解，然后用溶劑定容至全量；加入重量體積 百分含量為0. 01% -3%克/毫升的針用活性炭，在25-100°C的加熱溫度下吸附15-120分 鐘，然后過(guò)濾、分裝、封口、消毒，即得。
9.一種紫杉烷類(lèi)藥物組合物，由權(quán)利要求1 6任意一項(xiàng)所述的紫杉烷類(lèi)藥物溶液和 乳劑兩部分藥劑配制而成；所述的配制是按體積比為1 10-100的比例將紫杉烷類(lèi)藥物溶 液和乳劑混合。
10.一種藥物組合包裝，其特征在于，由權(quán)利要求1 6任意一項(xiàng)所述的紫杉烷類(lèi)藥物 溶液和乳劑組合包裝而成，兩種藥劑分別裝載在容器中，分立放置，組合包裝在一起。
11.一種藥物組合包裝，其特征在于，由紫杉烷類(lèi)藥物溶液和乳劑組合包裝而成，兩種 藥劑分別裝載在容器中，分立放置，組合包裝在一起，其中紫杉烷類(lèi)藥物溶液或乳劑中含有 螯合劑，含量為0.05-2% (克/毫升)。
12.—種含有螯合劑的乳劑，其特征在于，螯合劑含量為0.05-2% (克/毫升)，所述螯 合劑選自乙二胺四乙酸、檸檬酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸 三鈉、檸檬酸二鈉中的一種或一種以上的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有螯合劑的紫杉烷類(lèi)藥物溶液及其制備方法，以及和乳劑的應(yīng)用，用藥前將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，即可靜脈滴注，由于螯合劑的加入，意想不到的延長(zhǎng)了藥物溶液分散在乳劑中的穩(wěn)定時(shí)間，同時(shí)克服了分散液飄油的問(wèn)題，進(jìn)一步提高了臨床用藥的安全性與有效性，本發(fā)明還進(jìn)一步提供了紫杉烷類(lèi)藥物溶液的制備方法，含有紫杉烷類(lèi)藥物溶液和乳劑的組合物，由紫杉烷類(lèi)藥物溶液和乳劑組成的組合包裝，以及含有螯合劑的乳劑。
文檔編號(hào)A61K47/12GK102038636SQ20091007093
公開(kāi)日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月23日
發(fā)明者劉薇, 孫靖, 張佳良, 張瑩瑩, 楊秋霞, 鄧?yán)? 陳建明, 顧芃, 高保安 申請(qǐng)人:天津天士力集團(tuán)有限公司