專利名稱：含噻吩并吡啶的酯類衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說，是涉及一類具有抗血小板聚集作用的化
合物及其鹽的制備方法、含有它們的藥物組合物和作為抗血小板藥物的用途。
背景技術(shù)：
近幾年來，隨著生活水平的不斷提高和高脂肪類食物在飲食中所占比例的增加，心腦血管疾病己逐漸成為當今世界人口死亡的主要原因。據(jù)2002年世界衛(wèi)生組織對全球各種疾病的死亡統(tǒng)計，心腦血管疾病約占總數(shù)的30%。而其花費則占全球疾病負擔的10 % 。有數(shù)據(jù)顯示目前我國心腦血管病發(fā)病人數(shù)也在不斷地增加而且死亡人口也迅速增長。經(jīng)研究證實血栓是形成這些疾病的病因，故防止血栓形成是預(yù)防這類疾病的有效措施。目前抗血栓治療已不僅僅是控制凝血酶的生成及其活性，抗血小板治療已逐漸成為預(yù)防和治療動脈系統(tǒng)血栓的研究熱點。 二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效應(yīng)放大的重要激動劑，通過阻斷ADP受體
來抑制血小板作用已經(jīng)成為阻止病理性血栓形成(冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎
等)及心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、周圍血管疾病、充血性心衰等的重要手段。 噻氯匹啶(Ticlopidine)為第一個噻吩并吡啶類ADP受體拮抗劑藥物，由法國
Sanofi公司開發(fā)上市。其通過與P2Y型特殊巰基受體結(jié)合，抑制ADP受體的激活。由于噻
氯匹啶不僅抑制某一種血小板聚集激活因子，而且抑制了聚集過程本身，在臨床中得到廣
泛地應(yīng)用。 硫酸氫氯吡格雷是法國Sanofi公司于1986年研究開發(fā)成功的新一代ADP受體拮抗劑藥物，商品名為波立維。該產(chǎn)品于1998年3月率先在美國上市，隨后進入歐洲、北美、澳洲、新加坡等多國市場，并于2001年8月在中國上市。目前在國內(nèi)抗血栓暢銷藥物中，硫酸氫氯吡格雷的市場份額增長迅速，2005年達到了 24. 5% ，排名由2001年的第七位上升至2004年的第一位。氯吡格雷與噻氯匹啶相比，僅在側(cè)鏈上多一個羧甲基。與噻氯匹啶一樣，氯吡格雷原形并無活性，口服給藥后，在肝臟經(jīng)細胞色素P-450迅速代謝，噻吩環(huán)代謝后生成帶有巰基的活性代謝產(chǎn)物，此代謝產(chǎn)物選擇性地、不可逆地與血小板P2Y受體共價結(jié)合形成二硫鍵，從而產(chǎn)生藥理作用。由于結(jié)構(gòu)上的改變，氯吡格雷比噻氯匹啶的抗血小板活性高6倍。同時最近一項研究分析表明，與噻氯匹啶相比，氯吡格雷可以使缺血事件的發(fā)生率、死亡率下降，安全性卻大大提高。 美國禮來公司和日本第一制藥三共公司于2007年聯(lián)合向FDA遞交了普拉格雷(prasugrel)的新藥上市申請，并獲得FDA優(yōu)先審批。普拉格雷是一類新的噻吩并吡啶類衍生物，與氯吡格雷具有相同的作用機制。大量研究證實與氯吡格雷相比，普拉格雷活性更強，起效更快，病人間對該藥的反應(yīng)差異更小，能更加有效地降低心臟病發(fā)病率，不良反應(yīng)也更少。
CN
普拄格奮 上文所述及的噻吩并吡啶類抗血小板化合物無論是在活性副作用方面還是物化特性方面都還存在一定的不足，可以考慮在保留噻吩并吡啶母核活性基團的基礎(chǔ)上進行一些結(jié)構(gòu)方面的修飾，以期得到更優(yōu)的化合物。 關(guān)于噻吩并吡啶類化合物的合成方法及綜述可見于下列文獻CN101284838 ;CN101260112 ;CN1683373 ;US4681888 ;US4529596 ;GB1501797 ;
W002059128 ;US4174448 ;GB1561504 ;W02004094374 JP6135970 ;JP63264588。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于，為了得到一種更優(yōu)的ADP受體拮抗劑類抗血小板藥物，研制一類新型結(jié)構(gòu)的噻吩并吡啶的酯類衍生物及其藥用鹽。 本發(fā)明的另一個目的在于，公開了噻吩并吡啶的酯類衍生物及其藥用鹽的制備方法。 本發(fā)明的再一個目的在于，公開了以噻吩并吡啶的酯類衍生物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。 本發(fā)明還有一個目的在于，公開了噻吩并吡啶的酯類衍生物及其藥用鹽，作為抗
血小板藥物方面的應(yīng)用，特別是在用于制備預(yù)防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈綜
合征，心肌梗死，心肌缺血，心腦血管疾病藥物方面的用途。 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的，對本發(fā)明內(nèi)容進行詳細闡述。 本發(fā)明具體涉及通式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學上可接受的鹽 其中 m = 1，2 ; n = 0，l; R1， R2， R3同時或分別為 (a)氫； (b)鹵素、腈基、硝基；
6
R4為 (a) Q-Q直鏈或支鏈烷基，被鹵素取代的Q-Q直鏈或支鏈烷基，被芳環(huán)取代的
Q-Q直鏈或支鏈烷基；
《b)
，"r口
R7 其中R5， R6， R7為氫、C「Q烷基、C「Q鹵代烷基、鹵素、羥基、氨基、腈基、硝基、C「C2
烷氧基；
一 Y
(c ) R(x 當X為C時，Y為N;當X為N時，Y為C; 其中R8， R9為氫，C「C3烷基、C「C3鹵代烷基、鹵素、羥基、氨基、腈基、硝基、羧基、&-(:2烷氧基。 優(yōu)選以下化合物及其藥學上可接受的鹽其中
R、R2，R3同時或分別為
(a) 氫；
(b) 氟、氯、溴;尺4為
(a)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、三氟甲基、2-溴乙基、2-氯丙
二氯丁基、苯甲基、2-苯乙基；
基、2，3
其中RS，RS，f為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、2-溴乙基、2-氯丙基、氟、
氯、溴、羥基、氨基、腈基、硝基、甲氧基、乙氧基；
《G ) R(x' 其中R8，W為氫，甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、2-溴乙基、2-氯丙基、氟、氯、溴、羥基、氨基、腈基、硝基、羧基、甲氧基、乙氧基。
更優(yōu)選以下化合物及其藥學上可接受的鹽 1-1 2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7_四氫噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基)乙醇乙酸酯； 1-22-(4-氟苯基)-2-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙醇丁酸
7酯； 1-32-(2，4-二氯苯基)-2-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙醇
(2_氯)乙酸酯； 1-4 2-苯基-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙醇三氟乙酸酯；
1-5 2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基)乙醇苯乙酸酯； 1-6 2-(4-氟苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙醇(3-腈基)苯甲酸酯； 1-72-(2，4-二氯苯基)-2-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙醇
(2，6-二氟)苯甲酸酯； 1-8 2-苯基-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙醇(4-羥基)苯甲酸酯； 1-9 2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基)乙醇(3-甲
基-4-硝基)苯甲酸酯； 1-10 2-(4-氟苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙醇(3-甲
氧基)苯甲酸酯； 1-11 2-(2，4-二氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙醇
(3-氟-4-甲氧基)苯甲酸酯； 1-12 2-苯基-2-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]妣啶-5_基)乙醇(3，4，5-三
甲氧基)苯甲酸酯； 1-13 2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基)乙醇(4_三
氟甲基)苯甲酸酯； 1-14 2-(4-氟苯基)-2-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙醇(3-氟)異煙酸酯； 1-15 2-(2，4-二氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙醇
(2_氯_3-氟)異煙酸酯； 1-16 2-苯基-2-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙醇(3-氨基)異煙酸酯； 1-17 2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基)乙醇(2_羥基)煙酸酯。 通式I化合物藥學上可接受的鹽指化合物與無機酸、有機酸成鹽；與堿金屬、堿土金屬的氧化物、氫氧化物成鹽。其中優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、?；撬猁}等等。作為所述的鹽，它們還可以是與常規(guī)堿形成的鹽，堿金屬(例如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬(例如鈣鹽與鎂鹽)或衍生自氨或有機胺的銨鹽。
式I化合物的制備路線如下其中化合物2，按文獻(EP0342118， EP0465358, JP62103088)可方便制得。
82
V 取代苯乙酸類化合物(II)以甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷等為溶劑，加入催化量的
紅磷，回流，并滴加液溴，滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)5h，即可得到中間體III的油狀產(chǎn)物。向
中間體III中加入無水甲醇，同時加入適量濃硫酸作為催化劑，升溫至回流，薄層控制反應(yīng)
進程，反應(yīng)畢即得中間體IV。向裝有中間體IV的反應(yīng)瓶中加入4，5，6，7-四氫噻吩并吡啶，
以三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等為催化劑，反應(yīng)即得中間體V。
I 中間體V以無水乙醚為溶劑溶解，同時將四氫鋁鋰也溶于無水乙醚中，緩慢滴加入反應(yīng)體系，加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)，點板控制反應(yīng)進程。待反應(yīng)完成后，滴加少量稀鹽酸水溶液，水洗，乙醚層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸干得中間體VI 。 將中間體VI溶于二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯等有機溶劑中，加入W取代的羧酸和適量濃硫酸，點板控制反應(yīng)進程。待反應(yīng)完成后，大量水洗滌，有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后得油狀物，硅膠柱層析分離得化合物I。 反應(yīng)制得各種化合物或?qū)⑺卯a(chǎn)物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇或匿S0中滴加無機
酸、有機酸、堿金屬、堿土金屬的氧化物或氫氧化物制成藥學上可接受的鹽。 具體是將所得產(chǎn)物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇或匿SO中，滴加鹽酸乙醇至pH2，制
成鹽酸鹽。或?qū)⑺卯a(chǎn)物溶于DMF、丙酮、甲醇或乙醇，加入等摩爾乳酸，得其乳酸鹽。也可
將該化合物溶于DMF或乙醇中，滴加氫氧化鉀的水溶液，調(diào)至pH9，制得其鉀鹽等等。 此類化合物對于治療人類因血小板聚集而引起的疾病是有效的。盡管本發(fā)明的化合物可以不經(jīng)任何配制直接給藥，但所述的各種化合物優(yōu)選以藥物制劑的形式使用，給藥途徑可以是非腸道途徑(如靜脈、肌肉給藥)及口服給藥。 本發(fā)明化合物的藥物組合物制備方法如下使用標準和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微粒或微球。固體劑型包括片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質(zhì)，其可以充當稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質(zhì)例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。
藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份(本發(fā)明化合物)的量可以根據(jù)患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定地加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)。通常，活性化合物的量范圍為組合物的0.5 90% (重量)，另一優(yōu)選的范圍為0. 5 70%。 本發(fā)明的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽，在血小板聚集方面有明顯的抑制作用。 下面通過藥效學實驗進一步說明本發(fā)明化合物的抗血栓活性。
動靜脈旁路絲線上血栓形成試驗 藥品及制劑本發(fā)明化合物(TY 1-1 TY 1_17)，以1 % CMCNa配成混懸液供動物給藥用。 動物雄性大鼠，天津藥物研究院實驗動物室提供，動物合格證號津動物字第001號。 試驗方法雄性Wistar大鼠，體重300g左右，經(jīng)口灌胃給予本發(fā)明化合物，劑量均為100mg/kg，連續(xù)給藥3次，末次給藥后1小時麻醉(戊巴比妥鈉，54mg/kg， ip)仰臥位固定，分離右頸總動脈和左頸外靜脈。在聚四氟乙烯管的中段放入一根長6cm的絲線，以肝素生理鹽水溶液(50u/ml)充滿聚四氟乙烯管。當聚四氟乙烯管的一端插入左頸外靜脈后，由聚四氟乙烯管準確地注入50u/kg的肝素抗凝，然后再將聚四氟乙烯管的另一端插入右頸總動脈。打開動脈夾，血液從右頸總動脈流至聚四氟乙烯管內(nèi)，返回左頸外靜脈。開放血流15min后中斷血流，迅速取出絲線稱重，總重量減去絲線重量即得血栓濕重。
將受試樣品每4個分為一組，每個受試樣品做8只動物的試驗，每日做一個模型和一個陽性藥氯吡格雷。 結(jié)果為1/3能降低或增加血栓重量的加大試驗樣本1個，如能加重有效比例再進一步加大樣本，否則剔除；2/3能降低或增加血栓重量的加大試驗樣本3個。
結(jié)果以t-檢驗進行統(tǒng)計學比較，見下表。
動靜脈旁路絲線上血栓形成化合物樣品 動物數(shù)(只) 抑制率(％ )
:_ig72, 5
:-21171. 8
:-31069.4
:-468,8
-5840 J
:—fi69. 3
974, g
:-81139.6
§55.9
—101148. fi
-111066,1
—12，58, 3
I -13854, 5
I-M1169.4
I -159 . 8
I -161057. 0
I -17g62 8
氯吡4各雷1171. 2 由以上藥理實驗可見，本發(fā)明的化合物能明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。因此，
它們可以用來預(yù)防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈綜合征，心肌梗死，心肌缺血等
心腦血管疾病。
亞急性毒性初篩 動物購來正常飼養(yǎng)適應(yīng)2天后，按體重隨機分為6組，對照、氯吡格雷和TY I_l TY 1-17 (300mg/kg)組每組雌雄各3只，分盒飼養(yǎng)，每盒3只，每天上午9點灌胃，每周稱24小時攝食量和飲水量一次，以觀察藥物對大鼠進食和飲水的影響。此外，每周稱體重一次，對照組灌以等體積1%羧甲基纖維素鈉，連續(xù)兩周。于末次給藥日各組動物測定尿常規(guī)。
禁食16小時后股動脈取血，EDTA抗凝，測定臨床血液學指標，包括紅細胞(RBC)、白細胞(WBC)、白細胞分類(淋巴細胞、中性粒細胞)、血色素(HGB)、紅細胞壓積(HCT)、血小板(PLT)、凝血時間(PT)和纖維蛋白原(FIB HS)等9項指標；分離血清，測定血液生化學指標，包括谷草轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、白蛋白(ALB)、膽紅素(BiL)、血糖(Glu)、膽固醇(CH0)、總蛋白(TP)、肌酸激酶
11(CK)、鉀、鈉和氯等14項指標；此后將大鼠進行解剖，觀察臟器表面病變，主要觀察腸胃有無潰瘍，摘取主要臟器，包括心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、腦、甲狀腺、胸腺、子宮、卵巢、睪丸、前列腺，并稱重，計算每100克體重臟器重量的比值(臟器指數(shù))，然后連同胰腺、胃、十二指腸、空腸、回腸、垂體和膀胱等置于10%福爾馬林溶液中固定，進行組織病理學檢查。
由試驗結(jié)果可以看出試驗樣品組與氯吡格雷組相比較，均未見明顯異常病理學反應(yīng)。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它
以任何方式限制本發(fā)明的范圍。所述的化合物經(jīng)高效液相色譜(HPLC)，薄層色譜(TLC)進
行檢測。還可以采用諸如紅外光譜(IR)，核磁共振譜CH NMR，13C NMR)，質(zhì)譜(MS)等更進
一步確證其結(jié)構(gòu)。 參考實施例1 : 中間體III-1 在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的100mL三頸燒瓶中，加入17.0g 2_氯苯乙酸(0. lmol)，用30mL無水乙醇將其溶解，油浴升溫至回流，加入催化量的紅磷，磁力攪拌條件下緩慢滴加17. 6g用濃硫酸干燥過的液溴(0. llmol)。約2h加完，保溫繼續(xù)攪拌2h(板層顯示反應(yīng)完全)。將無水乙醇蒸干，用3X30mL水洗滌反應(yīng)液，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，即得黃色油狀物(HPLC :99. 6% ) 。 Rf = 0. 38[單點，展開劑v( 二氯甲烷)v(甲醇)=4 : l]。力NMR(DMS0-d6，400MHz) S :5.688(s，1H， -CH-) ，7. 167 7. 323(m，3H， phenyl-H) ，7. 671 7. 725 (m， 1H， phenyl-H) ， 11. 135 (s，1H，-COOH)。 參考實施例2 :
中間體III-2
<formula>formula see original document page 12</formula>
參照參考實施例1的方法，用4-氟苯乙酸代替2-氯苯乙酸，與液溴反應(yīng)，得黃色油狀物(HPLC:99.3%)。 Rf 二0.41[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲醇)二4 : 1]。
參考實施例3 :
中間體III-3
參照參考實施例1的方法，用2，4-二氯苯乙酸代替2-氯苯乙酸，與液溴反應(yīng)， 得黃色油狀物(HPLC:99.5% )。 Rf = 0.36[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲醇)二 4:1]。
參考實施例4 :
中間體III-4
參照參考實施例1的方法，用苯乙酸代替2-氯苯乙酸，與液溴反應(yīng)，得黃色油狀物 (HPLC:99.0% )。 Rf = 0.40[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲醇)二4: 1]。
參考實施例5 :
中間體IV-1
在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的100mL反應(yīng)瓶中加入12. 5g中間體III-l，然后加 入大量甲醇，滴入數(shù)滴濃硫酸，升溫至回流，點板控制反應(yīng)進程，約3小時反應(yīng)完全。將無 水甲醇蒸干，飽和碳酸鉀水溶液洗滌，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干溶劑，即 得灰白色固體(HPLC:98.3% )。 Rf = 0.52[單點，展開劑v(乙酸乙酯)v(石油醚) =3:1]。 NMR(DMS0-d6，400MHz) S :3. 659 (s， 3H， _CH3) ， 5. 135 (s， 1H， -CH-) ， 7. 156 7. 298(m， 3H， phenyl-H)， 7. 686 7. 723(m，1H， phenyl-H)。參考實施例6 :
中間體IV-2
參照參考實施例5的方法，用中間體111-2代替中間體111-1 ，進行酯化反應(yīng)，得白 色固體(HPLC :99.4%)。 Rf = 0.48[單點，展開劑v(乙酸乙酯)v(石油醚)二3 : 1]。
參考實施例7 :

<formula>formula see original document page 14</formula> 參照參考實施例5的方法，用中間體111-3代替中間體111-1 ，進行酯化反應(yīng)，得粉 色固體(HPLC :98.0%)。 Rf = 0.56[單點，展開劑v(乙酸乙酯)v(石油醚)二3 : 1]。
參考實施例8 :
中間體IV-4
參照參考實施例5的方法，用中間體111-4代替中間體III-l，進行酯化反應(yīng)，得 淡黃色固體(HPLC :98.8% )。 Rf = 0.50[單點，展開劑v(乙酸乙酯)v(石油醚)二 3:1]。 參考實施例9 :
中間體V-1
在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的250mL反應(yīng)瓶中加入26. 4g IV-1 (0. lmol) ，40mL二 氯甲烷將其溶解，再分批加入13.9g 4，5，6，7-四氫噻吩并[2，3-c]吡啶(0. lmol)及16. 6g 無水碳酸鉀(0. 12mol)，回流反應(yīng)，點板控制反應(yīng)進程，約3小時完成。過濾，濾液3X50mL 水洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，減壓蒸除二氯甲烷得淡黃色粘稠油狀物，加大量丙酮 溶解，置于冰水浴中，攪拌下緩慢滴加9. 8g濃硫酸(0. lmol)，保持溫度不超過5t:，析出大 量白色固體，過濾，丙酮洗滌濾餅，真空干燥，即得中間體V-l干燥純品(HPLC :99. 2% ) ， Rf =0.41[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲醇)二8 : l]。 ^ NMR(DMS0-d6，400MHz) S : 2. 624 2. 712 (m， 4H， _CH2_) ， 3. 604 3. 621 (m， 2H， _CH2_) ， 3. 675 (s， 3H， _CH3) ， 4. 738 (s， 1H， -CH-)， 6. 738 6. 745(d，1H， = CH-)， 7.671 7. 765(m， 4H， phenyl—H， = CH—S)， 7. 803 7. 809(d， 1H， phenyl-H) ， FAB-MS(m+l)/z :322.2。
參考實施例10 :
中間體V-2
COOCH3在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的250mL反應(yīng)瓶中加入24. 7g IV_2 (0. lmol)，50mL三 氯甲烷將其溶解，再分批加入13.9g 4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(0. lmol)及12. lg 三乙胺(0. 12mol)，回流反應(yīng)，點板控制反應(yīng)進程，約3小時完成。3X50mL水洗滌反應(yīng)液，無 水硫酸鈉干燥過夜。過濾，減壓蒸除三氯甲烷得黃色粘稠油狀物，加大量丙酮溶解，置于冰 水浴中，攪拌下緩慢滴加9. 8g濃硫酸(0. lmol)，保持溫度不超過5°C，析出大量白色固體， 過濾，丙酮洗滌濾餅，真空干燥，即得中間體V-2干燥純品(HPLC :99. 8% ) ， Rf = 0. 46[單 點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲醇)=8:1]。
參考實施例11 :
中間體V-3
參照參考實施例10的方法，用中間體IV-3代替中間體IV-2，以吡啶為縛酸劑
與4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶反應(yīng)，成鹽，得淡黃色固體(HPLC :99.3% )， Rf =
0.43[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲醇)二8 : l]。 參考實施例12 : 中間體V-4 參照參考實施例10的方法，用中間體IV-4代替中間體IV-2，以氫氧化鈉為縛酸
劑與4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶反應(yīng)，成鹽，得白色固體(HPLC :99.5% )， Rf =
0.39[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲醇)二8 : l]。 實施例1 : 中間體VI-1 在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的1 OOmL反應(yīng)瓶中加入3. 2g中間體V_ 1 (0. 0 lmo 1)，傾12/20頁
入無水乙醚20ml，置于冰水浴中攪拌，快速稱取1. 14g四氫鋁鋰(0. 03mol)溶于30ml無水 乙醚中，緩慢小心滴加，控制反應(yīng)溫度不超過5°C ，約1小時滴完，撤除冰浴，室溫下攪拌，點 板控制反應(yīng)進程，約5h反應(yīng)完全。冰浴下小心滴加稀鹽酸水溶液淬滅反應(yīng)，等沒有氣泡放 出后加入大量水洗滌，乙醚層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除乙醚后得淡黃色油狀物， 硅膠柱層析(淋洗劑二氯甲烷)，得淡黃色油狀物純品，該油狀物溶于丙酮后，冰浴下滴 加濃硫酸，析出白色固體，過濾后即得中間體VI-1 (HPLC :99. 7% ) ， Rf = 0. 45 [單點，展開 劑v(二氯甲烷)v(甲醇)=8 : l]。力NMR(DMS0-d6， 400MHz) S :2. 643 2. 916 (m， 4H， -CH2_) ， 3. 103 (br， 1H， -OH) ， 3. 532 3. 896 (m， 4H， _CH2_) ， 4. 321 4. 356 (m， 1H， -CH-)， 6. 625 7. 446(m，6H， phenyl-H) ， FAB-MS (m+1)/z :294. 0。
實施例2 :
中間體VI-2 參照實施例1的方法，用中間體V-2代替中間體V-l進行反應(yīng)，成鹽，得白色固體 (HPLC:99.3%)，Rf 二0.48[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲醇)二8 : 1]。
實施例3 :
中間體VI-3
參照實施例1的方法，用中間體V-3代替中間體V-l進行反應(yīng)，成鹽，得淺黃色固 體(HPLC :99.0%)， Rf二0.44[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲醇)二8 : 1]。
實施例4 :
中間體VI-4
參照實施例1的方法，用中間體V-4代替中間體V-1進行反應(yīng)，成鹽，得白色固體 (HPLC:99.6%)，Rf 二0.40[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲醇)二8 : 1]。
實施例5 : 2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[2，3_c]吡啶_6_基)乙醇乙酸酯(H)
<formula>formula see original document page 17</formula> 在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應(yīng)瓶中加入2.94g中間體VI-l(0.01mo1)加入 10mL 二氯甲烷，攪拌下加入冰醋酸0. 9g(0. 015mol)，再滴加數(shù)滴濃硫酸，回流反應(yīng)3小時， 反應(yīng)完畢，3 X 15mL水洗滌，有機層無水硫酸鈉干燥，蒸除二氯甲烷后得淡黃色油狀物，硅 膠柱層析[淋洗劑v(二氯甲烷)v(甲醇)二100 : l]，得淡黃色油狀物純品(HPLC: 99. 6% ) 。 Rf = 0. 62[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲醇)二8: 1] 。 ^ NMR(CDC13， 400MHz) S :2. 036 (s， 3H， _CH3) ， 2. 771 3. 075 (m， 4H， _CH2_) ， 3. 672 4. 009 (m， 4H， _CH2_)， 4. 500 4. 539 (m， 1H， -CH-) ， 6. 693 7. 508 (m， 6H， phenyl-H)。
實施例6 : 2-(4-氟苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)乙醇丁酸酯(1-2)
在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應(yīng)瓶中加入2. 77g中間體VI-2(0. Olmol)加入 15mL三氯甲烷，攪拌下加入正丁酸1.32g(0.015mol)，再滴加數(shù)滴濃硫酸，25t:反應(yīng)12小 時，反應(yīng)完畢，3 X 15mL水洗滌，有機層無水硫酸鈉干燥，蒸除三氯甲烷后得黃色油狀物，硅 膠柱層析[淋洗劑v(二氯甲烷)￥(甲醇)=100 : l]，得淡黃色油狀物純品(HPLC: 99.7% )。 Rf = 0.59[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲醇)=8 : 1]。
實施例7 : 2-(2，4-二氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶_5_基)乙醇(2_氯)
乙酸酯(1-3)<formula>formula see original document page 17</formula> 在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應(yīng)瓶中加入3. 28g中間體VI-3(0. Olmol)加入 12mL甲苯，攪拌下加入氯乙酸1.42g(0.015mol)，再滴加數(shù)滴濃硫酸，ll(TC反應(yīng)2小時，反 應(yīng)完畢，3X 15mL水洗滌，有機層無水硫酸鈉干燥，蒸除甲苯后得黃色油狀物，硅膠柱層析 [淋洗劑v(二氯甲烷)v(甲醇)二100 : l]，得淡黃色油狀物純品(HPLC:99.3%)。 Rf = 0.52[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲醇)=8 : l]。
實施例8 : 2-苯基-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙醇三氟乙酸酯(1-4)
參照實施例5的方法，用中間體VI-4與三氟乙酸進行反應(yīng)，產(chǎn)品硅膠柱層析得 黃色油狀產(chǎn)物(HPLC:99.0% )， Rf = 0. 59[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲醇)二 8 : l]。 實施例9 : 2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7_四氫噻吩并[2，3-c]吡啶_6_基)乙醇苯乙酸酯
(1-5)
參照實施例5的方法，用中間體VI-1與苯乙酸進行反應(yīng)，產(chǎn)品硅膠柱層析得黃色 油狀產(chǎn)物(HPLC:99.2%)，Rf 二0.60[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲醇)二8 : 1]。
實施例10 : 2-(4-氟苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙醇(3-腈基)
苯甲酸酯(1-6)
參照實施例5的方法，用中間體VI-2與3-腈基苯甲酸進行反應(yīng)，產(chǎn)品硅膠柱層析 得黃色油狀產(chǎn)物(HPLC:99. 7%)，Rf 二0.58[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲醇)二 8:1]。
實施例11 : 2-(2，4-二氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶_5_基)乙醇(2,6-二 氟)苯甲酸酯(1-7)
參照實施例5的方法，用中間體VI-3與2，6-二氟苯甲酸進行反應(yīng)，產(chǎn)品硅膠柱層
析得黃色油狀產(chǎn)物(HPLC:99.4%)， Rf 二0.61[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲醇)
=8:1]。 實施例12 : 2-苯基-2-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)乙醇(4_羥基)苯甲酸
酯(1-8)
OH 參照實施例5的方法，用中間體VI-4與4-羥基苯甲酸進行反應(yīng)，產(chǎn)品硅膠柱層析 得黃色油狀產(chǎn)物(HPLC :99.6%)，Rf = 0.63[單點，展開劑v( 二氯甲烷)v(甲醇)二 8:1]。 實施例13 : 2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7_四氫噻吩并[2，3-c]吡啶-6_基)乙醇(3-甲
基-4-硝基)苯甲酸酯(1-9)
N02 參照實施例5的方法，用中間體VI-1與3-甲基-4-硝基苯甲酸進行反應(yīng)，產(chǎn)品硅 膠柱層析得黃色油狀產(chǎn)物(HPLC :98.8%)，Rf = 0.69[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲 醇)=8 : 1]。
實施例14 :
19
2-(4-氟苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶_5_基)乙醇(3-甲氧基)
苯甲酸酯(i-io) 參照實施例5的方法，用中間體VI-2與3-甲氧基苯甲酸進行反應(yīng)，產(chǎn)品硅膠柱層
析得黃色油狀產(chǎn)物(HPLC:99.4%)， Rf 二0.58[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲醇)
=8:1]。 實施例15 ; 2-(2，4-二氯苯基)-2-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙醇
(3-氟-4-甲氧基)苯甲酸酯(1-11) 參照實施例5的方法，用中間體VI-3與3-氟-4_甲氧基苯甲酸進行反應(yīng)，產(chǎn)品硅 膠柱層析得黃色油狀產(chǎn)物(HPLC :99.5%)，Rf = 0.60[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲 醇)=8 : 1]。
實施例16 : 2-苯基-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙醇(3，4，5-三甲氧基)
苯甲酸酯(H2)
參照實施例5的方法，用中間體VI-4與3，4，5-三甲氧基苯甲酸進行反應(yīng)，產(chǎn)品硅 膠柱層析得黃色油狀產(chǎn)物(HPLC:99. lX)，Rf二0.63[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲
20]吡啶_6_基)乙醇(4-三氟甲
基)苯甲酸酯(H3) 參照實施例5的方法，用中間體VI-1與4-三氟甲基苯甲酸進行反應(yīng)，產(chǎn)品硅膠 柱層析得黃色油狀產(chǎn)物(HPLC :99.7%)，Rf = 0.66[單點，展開劑v( 二氯甲烷)v(甲 醇)=8 : 1]。
實施例18 : 2-(4-氟苯基)-2-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)乙醇(3-氟)異
煙酸酯(H4)
參照實施例5的方法，用中間體VI-2與3-氟異煙酸進行反應(yīng)，產(chǎn)品硅膠柱層析 得黃色油狀產(chǎn)物(HPLC :99.5% )，Rf = 0.64[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲醇)二 8:1]。 實施例19 : 2-(2，4-二氯苯基)-2-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙醇
(2-氯-3-氟)異煙酸酯(1-15)
參照實施例5的方法，用中間體VI-3與2-氯-3-氟異煙酸進行反應(yīng)，產(chǎn)品硅膠 柱層析得黃色油狀產(chǎn)物(HPLC :99.0% )，Rf = 0.57[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲 醇)=8 : 1]。
實施例20 : 2-苯基-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)乙醇(3_氨基)異煙酸
酯(H6) 參照實施例5的方法，用中間體VI-4與3-氨基異煙酸進行反應(yīng)，產(chǎn)品硅膠柱層析 得黃色油狀產(chǎn)物(HPLC :99.3%)，Rf = 0.54[單點，展開劑v( 二氯甲烷)v(甲醇)二 8:1]。 實施例21 : 2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7_四氫噻吩并[2，3_c]吡啶_6_基)乙醇(2-羥基)
煙酸酯(H7)
參照實施例5的方法，用中間體VI-1與2-羥基煙酸進行反應(yīng)，產(chǎn)品硅膠柱層析 得黃色油狀產(chǎn)物(HPLC :99.8% )，Rf = 0.32[單點，展開劑v(二氯甲烷)v(甲醇)二 8:1]。 實施例22 : 化合物1-1成鹽酸鹽取1-1黃色油狀產(chǎn)物2. 0g，用12mL無水乙醇稀釋。冰水浴 冷卻至5t:，滴加11. 1X鹽酸乙醇溶液至pH為2，繼續(xù)于冰水浴下攪拌約lh。過濾，得白色 固體，真空干燥，m.p. > 220°C。
實施例23 : 化合物1-14成硫酸鹽取1-14黃色油狀產(chǎn)物2. 5g，用15mL丙酮將其稀釋。冰浴 冷卻至0°C ，滴加濃硫酸至pH為3，繼續(xù)于冰浴下攪拌約lh。過濾，得淺黃色固體，真空干 燥，m. p. > 220°C。
實施例24 : 化合物1-16成乳酸鹽取1-16黃色油狀產(chǎn)物3. 0g，溶于20mL無水甲醇。加熱至
22酸，繼續(xù)于回流下攪拌反應(yīng)約2h。反應(yīng)完畢，于室溫下靜置24h。析出 無色結(jié)晶，過濾，真空干燥，m.p. > 220°C。
實施例25 : 化合物1-8成鉀鹽取1-8黃色油狀產(chǎn)物2. 0g，用10mL無水乙醇將其稀釋。冰浴 冷卻至_5°C ，攪拌下滴45%的氫氧化鉀水溶液至pH為9，繼續(xù)于冰水浴下攪拌約lh。于室 溫下靜置24h。析出白色結(jié)晶，過濾，真空干燥，m.p. > 220°C。
實施例26 : 化合物1-17成鈉鹽取1-17黃色油狀產(chǎn)物4. 0g，溶于20mL丙酮。冰水浴冷卻至 5°C ，攪拌下滴加25 %的氫氧化鈉水溶液至pH為10，繼續(xù)于冰水浴下攪拌約lh。于室溫下 靜置24h。析出淺黃色結(jié)晶，過濾，真空干燥，m.p. > 220°C。 為了更充分地說明本發(fā)明的含噻吩并吡啶的酯類衍生物的藥物組合物，下面提供
下列制劑實施例，所述實施例僅用于說明，而不是用于限制本發(fā)明的范圍。所述制劑可以使
用本發(fā)明化合物中的任何活性化合物及其鹽，優(yōu)選使用實施例1-26中所描述的化合物。 實施例27 : 用下述成分制備硬明膠膠囊 用量/囊 化合物1-1的鹽酸鹽 40mg 干淀粉 150mg 硬脂酸鎂 20mg 制備工藝將原輔料預(yù)先干燥，過100目篩備用。按處方量將上述成分混合后，填
充入硬明膠膠囊中。 實施例28 : 用下述成分制備片劑 用量/片 化合物1-16乳酸鹽 75mg 淀粉 45mg 羧甲基淀粉鈉鹽4. 5mg 硬脂酸鎂 0. 5mg 滑石粉 lmg 制備工藝將原輔料預(yù)先干燥，過100目篩備用。先將處方量的輔料充分混勻。將
原料藥以遞增稀釋法加到輔料中，每次加時充分混勻2-3次，保證藥與輔料充分混勻，過20
目篩，在55t:通風烘箱中干燥2h，干顆粒過16目篩整理，測定中間體含量，混合均勻，在壓
片機上壓片。 實施例29 : 注射液的制備 化合物1-14硫酸鹽50mg 丙二酉享 100mg 聚山梨酯80 適量 蒸餾水 300ml
制備方法取活性成分加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入藥用堿
調(diào)節(jié)pH值至4 8使其溶解。加入活性炭，攪拌吸附30min，除炭、精濾、灌封、滅菌。 實施例30 : 注射用凍干粉的制備 化合物1-8的鉀鹽 100mg 藥用堿 0.1-7.0% 甘露醇 55-85% 制備方法取活性成分加入注射用水，用藥用堿調(diào)節(jié)pH值至4-8使其溶解。再加 入甘露醇，按注射劑的要求進行高壓滅菌，加入活性炭，采用微孔濾膜過濾，濾液進行分裝， 采用冷凍干燥法，制得疏松塊狀物，封口 ，即得。
權(quán)利要求
具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽其中m＝1，2；n＝0，1；R1，R2，R3同時或分別為(a)氫；(b)鹵素、腈基、硝基；R4為(a)C1-C4直鏈或支鏈烷基，被鹵素取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基，被芳環(huán)取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基；其中R5，R6，R7為氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、鹵素、羥基、氨基、腈基、硝基、C1-C2烷氧基；當X為C時，Y為N；當X為N時，Y為C；其中R8，R9為氫，C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、鹵素、羥基、氨基、腈基、硝基、羧基、C1-C2烷氧基。
2.通式I化合物代表以下化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R、R2，R3同時或分別為(a) 氫；(b) 氟、氯、溴; R4為(a)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、三氟甲基、2-溴乙基、2-氯丙基、 2，3-二氯丁基、苯甲基、2-苯乙基；鏈或支鏈烷基；烷氧基。<formula>formula see original document page 2</formula>其中R5， R6， f為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、2-溴乙基、2-氯丙基、氟、氯、 溴、羥基、氨基、腈基、硝基、甲氧基、乙氧基；其中R8， R9為氫，甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、2_溴乙基、2_氯丙基、氟、氯、溴、 羥基、氨基、腈基、硝基、羧基、甲氧基、乙氧基。
3. 如權(quán)利要求1中所述的通式I化合物還代表以下化合物及其藥學上可接受的鹽 1-1 2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[2，3_c]吡啶_6_基)乙醇乙酸酯； 1-2 2-(4-氟苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)乙醇丁酸酯； 1-3 2-(2，4-二氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙醇(2_氯)乙酸酯；1-4 2-苯基-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)乙醇三氟乙酸酯； 1-5 2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[2，3_c]吡啶_6_基)乙醇苯乙酸酯； 1-6 2-(4-氟苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)乙醇(3-腈基) 苯甲酸酯；1-7 2-(2，4-二氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基)乙醇(2， 6-二氟)苯甲酸酯；1-8 2-苯基-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)乙醇(4-羥基)苯甲酸酯；1-9 2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[2，3_c]吡啶-6-基)乙醇(3-甲 基-4-硝基)苯甲酸酯；1-10 2-(4-氟苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)乙醇(3-甲氧 基)苯甲酸酯；1-112-(2，4-二氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙醇(3-氟_4-甲氧基)苯甲酸酯；1-12 2-苯基-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)乙醇(3，4，5_三甲氧 基)苯甲酸酯；1-13 2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[2，3_c]吡啶-6-基)乙醇(4-三氟甲基)苯甲酸酯；1-14 2-(4-氟苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)乙醇(3-氟) 異煙酸酯；1-15 2-(2，4-二氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙醇 (2-氯-3-氟)異煙酸酯；1-16 2-苯基-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)乙醇(3-氨基)異煙 酸酯；1-17 2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[2，3_c]吡啶_6_基)乙醇(2_羥基) 煙酸酯。
4. 如權(quán)利要求1 3所述的通式I化合物，藥學上可接受的鹽指化合物與無機酸、有機酸成鹽；與堿金屬、堿土金屬的氧化物、氫氧化物成鹽。
5. 如權(quán)利要求4所述的通式I化合物藥學上可接受的鹽優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫 碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽，對甲苯磺酸 鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、擰檬酸鹽、富馬酸鹽、?；撬猁}。作為所述的 鹽，它們還可以是與常規(guī)堿形成的鹽，堿金屬(例如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬(例如鈣鹽與鎂 鹽)或衍生自氨或有機胺的銨鹽。
6. 權(quán)利要求1中式I化合物的制備方法，其特征在于中間體V以無水乙醚為溶劑溶 解，同時將四氫鋁鋰也溶于無水乙醚中，緩慢滴加入反應(yīng)體系。待反應(yīng)完成后，滴加少量稀 鹽酸水溶液，水洗，乙醚層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸干得中間體VI。中間體VI溶于二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中，加入R4取代的羧酸和濃硫酸，25 12(TC反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，大量水 洗滌，有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后得油狀物，硅膠柱層析后得油狀物純品I 。反應(yīng)過程見下圖<formula>formula see original document page 4</formula>
7. —種抗血小板聚集的藥物組合物，它包含治療有效量的式I化合物或其鹽及一種或 多種藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
8. 權(quán)利要求1 5中式I化合物及其鹽在用于制備抗血小板聚集藥物方面的應(yīng)用。
9. 如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，在用于制備治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈綜合 征，心肌梗死，心肌缺血，心腦血管疾病藥物方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于抗血小板聚集作用藥物技術(shù)領(lǐng)域，提供具有通式(I)結(jié)構(gòu)的含噻吩并吡啶的酯類衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中R1，R2，R3同時或分別為氫、鹵素、腈基、硝基；R4為C1-C4直鏈或支鏈烷基，被鹵素取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基，被芳環(huán)取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基，其中R5～R9的定義同說明書中所述。本發(fā)明還涉及上述化合物的制備方法，并同時公開了以該化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為抗血小板聚集藥物方面的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/4353GK101693718SQ20091007100
公開日2010年4月14日 申請日期2009年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月28日
發(fā)明者劉冰妮, 劉登科, 劉穎, 劉默, 張士俊, 成碟, 湯立達 申請人:天津藥物研究院;