專利名稱：：含有具血小板生成素受體激動作用的光學(xué)活性化合物的藥物組合物及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物含有具血小板生成素受體激動作用的光學(xué)活性4-苯基噻唑衍生物作為有效成分。
背景技術(shù)：
：血小板生成素是由332個氨基酸組成的多肽細(xì)胞因子，經(jīng)受體刺激巨核細(xì)胞的分化、增殖，由此使血小板生成亢進(jìn)，因此有望作為針對血小板減少癥等伴隨血小板數(shù)量異常的血液疾病的病態(tài)的藥物。編碼血小板生成素受體的基因的堿基序列記載于非專利文獻(xiàn)1中。專利文獻(xiàn)1和專利文獻(xiàn)2中已知對血小板生成素受體具有親和性的低分子肽，但是這些肽衍生物的經(jīng)口給予通常無法實際應(yīng)用。作為對血小板生成素受體具有親和性的低分子化合物，專利文獻(xiàn)3和專利文獻(xiàn)4中記載了1，4_苯并硫氮雜罩衍生物，專利文獻(xiàn)5中記載了1-偶氮萘衍生物，專利文獻(xiàn)6-22中記載了1，3-噻唑衍生物。專利文獻(xiàn)1日本特開平10-72492號公報專利文獻(xiàn)2國際公開第96/40750號小冊子專利文獻(xiàn)3日本特開平11-1477號公報專利文獻(xiàn)4日本特開平11-152276號公報專利文獻(xiàn)5國際公開第00/35446號小冊子專利文獻(xiàn)6日本特開平10-287634號公報專利文獻(xiàn)7國際公開第01/07423號小冊子專利文獻(xiàn)8國際公開第01/53267號小冊子專利文獻(xiàn)9國際公開第02/059099號小冊子專利文獻(xiàn)10國際公開第02/059100號小冊子專利文獻(xiàn)11國際公開第02/059100號小冊子專利文獻(xiàn)12國際公開第02/062775號小冊子專利文獻(xiàn)13國際公開第2003/062233號小冊子專利文獻(xiàn)14國際公開第2004/029049號小冊子專利文獻(xiàn)15國際公開第2005/007651號小冊子專利文獻(xiàn)16國際公開第2005/014561號小冊子專利文獻(xiàn)17日本特開2005-47905號公報專利文獻(xiàn)18日本特開2006-219480號公報專利文獻(xiàn)19日本特開2006-219481號公報專利文獻(xiàn)20國際公開第2007/004038號小冊子專利文獻(xiàn)21國際公開第2007/036709號小冊子專利文獻(xiàn)22國際公開第2007/054783號小冊子非專利文獻(xiàn)1:Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1992年，第89卷，5640-5644頁
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明制備含有具血小板生成素受體激動作用的光學(xué)活性4-苯基噻唑衍生物作為有效成分的藥物組合物，提供可經(jīng)口給予的血小板生成調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明人針對以上問題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了顯示優(yōu)異的血小板生成素受體激動活性、顯示高經(jīng)口吸收性和/或高體內(nèi)活性、含有以下所示的光學(xué)活性4-苯基噻唑衍生物作為有效成分的藥物組合物，穩(wěn)定性高和/或純度高的晶體，以及有用的中間體及其晶體。S卩，本發(fā)明涉及1)藥物組合物，該藥物組合物含有式(I)所示的光學(xué)活性化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(式中，R1表示鹵素原子或C1-C3烷基氧基，R2表示C1-C8烷基，R3表示C1-C8烷基，R4和R5分別獨立表示氟原子或氯原子，R6表示C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基，*表示帶該符號的碳原子是不對稱碳)。本發(fā)明進(jìn)一步涉及以下所示的2)_23)。2)1)所述的藥物組合物，其中，R1是甲基氧基。3)1)或2)所示的藥物組合物，其中，R4和R5均為氯原子。4)1)-3)中任一項所述的藥物組合物，其中，R6是甲基。5)1)所述的藥物組合物，其中，R1是甲基氧基，R4和R5均為氯原子，R6為甲基。6)1)-5)中任一項所述的藥物組合物，該藥物組合物是血小板生成素受體作用藥。7)1)-5)中任一項所述的藥物組合物，該藥物組合物是血小板生成調(diào)節(jié)劑。8)式(I)所示的光學(xué)活性化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的溶劑合物在制備用于調(diào)節(jié)血小板生成的藥物中的應(yīng)用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(式中，R1表示鹵素原子或C1-C3烷基氧基，R2表示C1-C8烷基，R3表示C1-C8烷基，R4和R5分別獨立表示氟原子或氯原子，R6表示C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基，*表示帶該符號的碳原子是不對稱碳)。9)調(diào)節(jié)哺乳動物的血小板生成的方法，該方法包括將式(I)所示的光學(xué)活性化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的溶劑合物的顯示治療效果的量給予包括人在內(nèi)的哺乳動物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(式中，R1表示鹵素原子或C1-C3烷基氧基，R2表示C1-C8烷基，R3表示C1-C8烷基，R4和R5分別獨立表示氟原子或氯原子，R6表示C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基，*表示帶該符號的碳原子是不對稱碳)。10)(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基_3-(1_甲基氧基庚基)苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2_甲基丙烯酸的晶體，其粉末X射線衍射的主要峰的衍射角2θ為4.2,6.4,12.3,13.2,23.6,23.8,24.7度。11)(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-己基氧基乙基)-2-甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2_甲基丙烯酸的晶體，其粉末X射線衍射的主要峰的衍射角2θ為17.8,21.1,22.5,23.3,24.1,24.4度。12)(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(2，2-二甲基-1-丙基氧基丙基)-2-甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2_甲基丙烯酸的晶體，其粉末X射線衍射的主要峰的衍射角2θ為13.6、16.1,21.2,23.4,24.5度。13)藥物組合物，該藥物組合物含有10)-12)中任一項所述的光學(xué)活性化合物的晶體、其藥學(xué)上可接受的鹽的晶體、或它們的溶劑合物的晶體作為有效成分。14)13)所述的藥物組合物，該藥物組合物是血小板生成素受體作用藥。15)14)所述的藥物組合物，該藥物組合物是血小板生成調(diào)節(jié)劑。16)10)-12)中任一項所述的晶體在制備用于調(diào)節(jié)血小板生成的藥物中的應(yīng)用。17)調(diào)節(jié)哺乳動物的血小板生成的方法，該方法包括將10)-12)中任一項所述的晶體的顯示治療效果的量給予包括人在內(nèi)的哺乳動物。18)(S)-4-[2-甲基氧基_3_(1_甲基氧基庚基)苯基]噻唑_2_基胺的晶體，其粉末X射線衍射的主要峰的衍射角2θ為10.3、17.7、18.2、18.5,23.1度。19)(S)-(-)-4-[3-(l-己基氧基乙基)_2_甲基氧基苯基]噻唑_2_基胺的晶體，其粉末X射線衍射的主要峰的衍射角2θ為12.5、13.0、13.6、16.4、23.0、24.3度。20)3-(4-羧基-2，6-二氯苯基)_2_甲基丙烯酸乙酯的晶體，其粉末X射線衍射的主要峰的衍射角2θ為8.1,16.3、19.2,20.0,24.8、39.0度。21)作為血小板生成調(diào)節(jié)劑的式(I)所示的光學(xué)活性化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的溶劑合物。22)用于調(diào)節(jié)血小板生成的式(I)所示的光學(xué)活性化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的溶劑合物。23)21)或22)所述的光學(xué)活性化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中，R1是甲基氧基。24)21)或22)所述的光學(xué)活性化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中，R4和R5均為氯原子。25)1)-3)中任一項所述的光學(xué)活性化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中，R6為甲基。26)21)所述的光學(xué)活性化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中，R1是甲基氧基，R4和R5均為氯原子，R6為甲基。下面說明各術(shù)語的含義。各術(shù)語在本說明書中以統(tǒng)一的含義使用，單獨使用時或與其它術(shù)語組合使用時均以相同的含義使用。本說明書中，“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。優(yōu)選氟原子、氯原子和溴原子。本說明書中，“烷基”包含碳原子數(shù)1-8的直鏈或支鏈一價烴基。例如有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基等。優(yōu)選C1-C6烷基。進(jìn)一步優(yōu)選C1-C4烷基。特別指定碳原子數(shù)時，是指具有該數(shù)值范圍的碳原子數(shù)的“烷基”。本說明書中，“烷基氧基”有甲基氧基、乙基氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、正丁基氧基、異丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、正戊基氧基、異戊基氧基、2-戊基氧基、3-戊基氧基、正己基氧基、異己基氧基、2-己基氧基、3-己基氧基、正庚基氧基、正辛基氧基等。優(yōu)選C1-C6烷基氧基。進(jìn)一步優(yōu)選C1-C4烷基氧基。特別指定碳原子數(shù)時，是指具有該數(shù)值范圍的碳原子數(shù)的“烷基氧基”。本說明書中，在化學(xué)式中，帶有*的碳原子表示不對稱碳。帶有*的化合物表示帶有*的碳原子的絕對構(gòu)型是R構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體或S構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體。例如，式(I)所示的光學(xué)活性化合物包含R構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體((R)-I))或S構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體((S)-I))。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本說明書中，“血小板生成調(diào)節(jié)劑”包含針對血小板減少癥(造血干細(xì)胞移植(骨髓移植等)等后的血小板減少、化療后的血小板減少、再生障礙性貧血、骨髓形成異常綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜等后天性血小板減少癥，血小板生成素缺損癥等先天性血小板減少癥，病毒性肺炎(丙型肝炎等)、其它肝臟疾病(肝硬化等))等伴隨血小板數(shù)量異常的血液疾病的病態(tài)的藥物。例如可以用于治療和/或預(yù)防對造血器官腫瘤、實體腫瘤等給予抗癌藥導(dǎo)致的血小板數(shù)量異常。對于給予抗癌藥導(dǎo)致血小板數(shù)減少時可作為治療藥，預(yù)測給予抗癌藥會導(dǎo)致血小板數(shù)減少時可作為預(yù)防藥使用。在心血管系統(tǒng)(心臟血管等)外科手術(shù)時預(yù)測血小板可能減少時，可作為治療藥和/或預(yù)防藥使用。本說明書中，“調(diào)節(jié)血小板生成”包含1)使減少的血小板數(shù)增加、2)保持可能要減少的血小板數(shù)、3)使血小板減少程度降低。式(I)所示化合物的R1-R6的優(yōu)選取代基組由(Ia)-(In)表示。優(yōu)選它們的可能的組合的化合物。R1優(yōu)選為(Ia)鹵素原子或C1-C3烷基氧基，進(jìn)一步優(yōu)選為(Ib)氟原子或甲基氧基，最優(yōu)選為(Ic)甲基氧基。R2優(yōu)選為(Id)C1-C8烷基，進(jìn)一步優(yōu)選為(Ie)C1-C6烷基。R3優(yōu)選為(If)C1-C8烷基，進(jìn)一步優(yōu)選為(Ig)C1-C6烷基。R4和R5同樣，均優(yōu)選為(Ih)氟原子或氯原子，進(jìn)一步優(yōu)選為(Ii)氯原子。R6優(yōu)選為(Ij)C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基，進(jìn)一步優(yōu)選為(Ik)C1-C3烷基，最優(yōu)選為(II)甲基。光學(xué)異構(gòu)體的旋光度優(yōu)選為(Im)⑴或(_)，進(jìn)一步優(yōu)選為(In)㈠。式(I)所示的光學(xué)活性化合物優(yōu)選以下的光學(xué)活性化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(式中，Me為甲基，*表示帶有該符號的碳原子為不對稱碳)。具有強的血小板生成素受體激動作用的光學(xué)活性4-苯基噻唑衍生物顯示高經(jīng)口吸收性和/或高體內(nèi)活性，安全性也高，因此，含有光學(xué)活性4-苯基噻唑衍生物作為有效成分的藥物組合物作為血小板生成調(diào)節(jié)劑特別有用。另外，晶體的穩(wěn)定性高和/或純度高，并且中間體的穩(wěn)定性高，在4-苯基噻唑衍生物的制備和/或藥物組合物的制備中是有用的。t0081]式(I)的光學(xué)活性化合物可通過以下的制備方法A-F等合成。制備方法A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6與1)中含義相同，R7和R8各自獨立為氯原子、溴原子或碘原子，R9為氟原子、氯原子或溴原子，R10為C1-C6烷基)。作為起始化合物的式(II)所示的化合物可以使用市售商品。制備方法A是由式(II)所示的化合物經(jīng)由步驟1-步驟6來制備式(I)所示的光學(xué)活性化合物的方法。步驟1是在溶劑中將式(II)所示的化合物用鎂進(jìn)行處理，生成格利雅試劑，然后與式R2CHCK式中，R2與1)中含義相同)所示的化合物反應(yīng)，由此制備式(IV)所示化合物的步驟。相對于式(II)所示的化合物，鎂可以使用0.5-2摩爾當(dāng)量，式R2CHO所示的化合物可以使用0.5-3摩爾當(dāng)量。溶劑可以使用四氫呋喃等。反應(yīng)溫度可以在0°C溶劑的回流溫度、反應(yīng)時間可以在0.5-12小時之間進(jìn)行。步驟2是在溶劑中、在堿存在下、使用烷基化劑使式(IV)所示的化合物烷基化，由此制備式(V)所示的化合物的步驟。相對于式(IV)所示的化合物，烷基化劑可以使用0.5-2摩爾當(dāng)量，堿可以使用0.5-5摩爾當(dāng)量。溶劑可以將N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等單獨或混合使用。堿可以將氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸銫等單獨或混合使用。反應(yīng)溫度可在-10°C溶劑的回流溫度、反應(yīng)時間可在0.5-12小時之間進(jìn)行。步驟3是在溶劑中將式(V)所示的化合物用異丙基氯化鎂處理，生成格利雅試劑，然后與式X-C(=0)-CH2-R9(式中，R9與上述含義相同，X為鹵素原子)所示的化合物反應(yīng)，由此制備式(VI)所示的化合物的步驟。相對于式(V)所示的化合物，異丙基氯化鎂可以使用0.5-2摩爾當(dāng)量，式R9-CH2-C(=0)-X(式中，R9和X與上述含義相同)或式R9-CH2-C(=O)-N(Me)(OMe)(式中，R9與上述含義相同，Me為甲基)所示的化合物可以使用0.5-3摩爾當(dāng)量。溶劑可以使用四氫呋喃等。反應(yīng)溫度可以在0°C溶劑的回流溫度、反應(yīng)時間可以在0.5-12小時之間進(jìn)行。步驟4是在溶劑中，使式(VI)所示的化合物與硫脲反應(yīng)，由此制備式(VII)所示的化合物的步驟。相對于式(VI)所示的化合物，硫脲可以使用0.5-2摩爾當(dāng)量。溶劑可以將甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等單獨或混合使用。反應(yīng)溫度可在20°C溶劑的回流溫度、反應(yīng)時間可在0.5-48小時之間進(jìn)行。步驟5是在溶劑中使式(VII)所示的化合物與制備方法B所得的式(IX)所示的化合物反應(yīng)，由此制備式(X)所示的化合物的步驟。本步驟可以采用與國際公開第2005/014561號小冊子中A法的步驟4所述的方法同樣的方法進(jìn)行。步驟6是在溶劑中使式⑴所示的化合物水解，由此制備式⑴所示的化合物的步驟。本步驟可以采用與國際公開第2005/014561號小冊子中A法的步驟5所述的方法同樣的方法進(jìn)行。需說明的是，各步驟所得的化合物可通過硅膠柱層析、重結(jié)晶和/或蒸餾等常規(guī)方法分離純化。還可以不純化即用于后面的反應(yīng)。各步驟所得的化合物為外消旋體時，可以通過使用手性柱的柱層析獲得光學(xué)活性化合物，使用該化合物進(jìn)行各步驟。制備方法BR*R4O(VIII)°(IX)(式中，R4、R5和R6與1)中含義相同，Rltl與制備方法A中含義相同)。作為起始化合物的式(VIII)所示的化合物可以使用市售商品。制備方法B是由式(VIII)所示的化合物制備式(IX)所示的化合物的方法。通過使式(IX)所示的化合物經(jīng)制備方法A的步驟5，再經(jīng)步驟6，可以制備式(I)所示的化合物。本步驟可以采用與國際公開第2005/014561號小冊子中A法的步驟2所述的方法同樣的方法進(jìn)行。需說明的是，各步驟所得的化合物可通過硅膠柱層析、重結(jié)晶和/或蒸餾等常規(guī)方法分離純化。還可以不純化即用于后面的反應(yīng)。制備方法C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6與1)中含義相同，R10與制備方法A中含義相同)。作為起始化合物的式(VII)所示的化合物可以使用制備方法A中制備的化合物。制備方法C是由式(VII)所示的化合物經(jīng)由步驟1和步驟2制備式(X)所示的化合物的方法。式(X)所示的化合物經(jīng)制備方法A的步驟6可以獲得式(I)所示的化合物。步驟1可以采用與制備方法A的步驟5同樣的方法，使式(VII)所示的化合物與式(VIII)所示的化合物反應(yīng)，由此獲得式(XI)所示的化合物。步驟2可以采用與制備方法B同樣的方法，由式(XI)所示的化合物獲得式(X)所示的化合物。需說明的是，各步驟所得的化合物可通過硅膠柱層析、重結(jié)晶和/或蒸餾等常規(guī)方法分離純化。也可以不純化即用于后面的反應(yīng)。各步驟所得的化合物為外消旋體時，可通過使用手性柱的柱層析獲得光學(xué)活性化合物，使用該化合物進(jìn)行各步驟。制備方法D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(式中，R1和R2與1)中含義相同，R7和R8與制備方法A中含義相同)作為起始化合物的式(II)所示的化合物可以使用市售商品。制備方法D是由式(II)所示的化合物經(jīng)由步驟1、步驟2制備式(IV)所示的光學(xué)活性化合物的方法。通過使式(IV)所示的光學(xué)活性化合物經(jīng)制備方法A的步驟2-步驟6，可以獲得式(I)所示的光學(xué)活性化合物。步驟1是在溶劑中將式(II)所示的化合物用鎂進(jìn)行處理，生成格利雅試劑，然后與式R2-C(=0)-X(式中，R2與1)中含義相同，X與上述含義相同)或式R2-C(=0)-N(Me)(OMe)(式中，R2與1)中含義相同，Me為甲基)所示的化合物反應(yīng)，由此制備式(IV)所示化合物的步驟。相對于式(II)所示的化合物，鎂可以使用0.5-2摩爾當(dāng)量，式R2-C(=0)-X(式中，R2與1)中含義相同，X與上述含義相同)或式R2-C(=O)-N(Me)(OMe)(式中，R2與1)中含義相同，Me為甲基)所示的化合物可以使用0.5-3摩爾當(dāng)量。溶劑可以使用四氫呋喃等。反應(yīng)溫度可以在0°C溶劑的回流溫度、反應(yīng)時間可以在0.5-12小時之間進(jìn)行。步驟2是在溶劑中將式(III)所示的化合物用不對稱還原試劑進(jìn)行不對稱還原，由此制備(IV)所示的化合物的步驟。通過使式(IV)所示的化合物經(jīng)制備方法A的步驟3-步驟6，可以獲得式(I)所示的化合物。相對于式(III)所示的化合物，不對稱還原試劑可以使用0.5-2摩爾當(dāng)量。溶劑可以將甲苯、四氫呋喃等單獨或混合使用。不對稱還原試劑可以使用R-CBS等。R-CBS是式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(式中，Me為甲基，Ph為苯基)所示的光學(xué)活性化合物。反應(yīng)溫度可在_20°C溶劑的回流溫度、反應(yīng)時間可在0.5-12小時之間進(jìn)行。需說明的是，各步驟所得的化合物可通過硅膠柱層析、重結(jié)晶和/或蒸餾等常規(guī)方法分離純化。還可以不純化即用于后面的反應(yīng)。制備方法E<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(XII)(XIII)(XIV)(式中，R4和R5與1)中含義相同，Rki與制備方法A中含義相同，R11表示溴原子或碘原子)。作為起始化合物的式(XII)所示的化合物可以使用市售商品。制備方法E是由式(XII)所示的化合物經(jīng)由步驟1、步驟2制備式(XIV)所示的化合物的方法。步驟1是在溶劑中、在酸存在下，將式(XII)所示的化合物用亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化，然后與丙烯酸烷基酯反應(yīng)，使所得化合物臭氧分解，由此制備式(XIII)所示的化合物的步驟。相對于式(XII)所示的化合物，亞硝酸鈉可以使用0.5-3摩爾當(dāng)量，丙烯酸烷基酯可以使用0.5-3摩爾當(dāng)量。重氮化中的溶劑可以使用丙酮等。臭氧分解中的溶劑可以使用二氯甲烷等。重氮化和臭氧分解中，各自的反應(yīng)溫度可以在_78°C溶劑的回流溫度、各自的反應(yīng)時間可以在0.5-12小時之間獨立地進(jìn)行。步驟2可以采用與制備方法B同樣的方法，由式(XIII)所示的化合物獲得式(XIV)所示的化合物。需說明的是，各步驟所得的化合物可通過硅膠柱層析、重結(jié)晶和/或蒸餾等常規(guī)方法分離純化。也可以不純化即用于后面的反應(yīng)。制備方法F<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(VII)(X)(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6與1)中含義相同，R10與制備方法A中含義相同，Rn為溴原子或碘原子)。作為起始化合物的式(VII)所示的化合物可以使用制備方法A中制備的化合物。制備方法F是將式(VII)所示的化合物與式(XIV)所示的化合物縮合，制備式(X)所示的化合物的方法。通過使式(X)所示的化合物經(jīng)制備方法A的步驟6，可以獲得式(I)所示的化合物。本步驟可以采用與國際公開第2005/014561號小冊子中C法的步驟2所述的方法同樣的方法進(jìn)行。需說明的是，各步驟所得的化合物可通過硅膠柱層析、重結(jié)晶和/或蒸餾等常規(guī)方法分離純化。也可以不純化即用于后面的反應(yīng)?；蛘呖梢酝ㄟ^使用手性柱的柱層析獲得光學(xué)活性化合物，使用該化合物進(jìn)行各步驟。上述制備方法中生成的式(I)所示光學(xué)活性化合物的晶體、式(VII)所示光學(xué)活性化合物的晶體和式(IX)所示化合物的晶體可通過粉末X射線衍射獲得X射線衍射圖譜。該晶體穩(wěn)定，容易用來進(jìn)行上述制備步驟或者制備含有式(I)所示的光學(xué)活性化合物作為有效成分的藥物組合物，而且純度高，是制備藥物組合物有用的晶體。對于式(I)所示的光學(xué)活性化合物的晶體、式(VII)所示的光學(xué)活性化合物的晶體和式(IX)所示的化合物的晶體，在后述實施例3-5中給出X射線衍射圖譜(X射線衍射測定條件真空管CuKa射線，管電壓40Κν，管電流40mA或50mA，dsine=ηλ(η為整數(shù)，d為晶面間距(單位埃)，θ為衍射角(單位度)))。這些晶體通過各衍射角或晶面間距的值來表征。本說明書，“藥學(xué)上可接受的鹽”例如有與堿金屬(鋰、鈉、鉀等)、堿土類金屬(鎂、鈣等)、銨、有機堿以及氨基酸的鹽，或與無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等)以及有機酸(乙酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等)的鹽。這些鹽可按通常的方法形成。本說明書中，“溶劑合物”例如包含與有機溶劑的溶劑合物、水合物等。形成溶劑合物時，可以與任意數(shù)目的溶劑分子配位。如后述實驗例所述，本藥物組合物顯示優(yōu)異的血小板生成素受體激動活性，可以作為針對血小板減少癥(造血干細(xì)胞移植(骨髓移植等)等后的血小板減少、化療后的血小板減少、再生障礙性貧血、骨髓形成異常綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜等后天性血小板減少癥，血小板生成素缺損癥等先天性血小板減少癥，病毒性肺炎(丙型肝炎等)、其它肝臟疾病(肝硬化等))等伴隨血小板數(shù)量異常的血液疾病的病態(tài)的藥物(血小板生成調(diào)節(jié)劑)使用?？梢杂糜谥委熀?或預(yù)防對造血器官腫瘤、實體腫瘤等給予抗癌藥導(dǎo)致的血小板數(shù)量異常。也可以用于治療和/或預(yù)防心血管系統(tǒng)(心臟血管等)等外科手術(shù)時的血小板減少。為了治療上述疾病而將本藥物組合物給予人時，可以以散劑、顆粒劑、片劑、膠囊齊U、丸劑、液體制劑等形式經(jīng)口給予，或以注射劑、栓劑、透皮吸收劑、吸入劑等形式非經(jīng)口給予。還可以根據(jù)需要向有效量的本化合物中混合適合其劑型的賦型劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、潤滑劑等藥用添加劑，制成藥物制劑。采用注射劑時形式，可以與適當(dāng)?shù)妮d體一起進(jìn)行滅菌處理，然后制成制劑。給予量根據(jù)疾病的狀態(tài)、給予途徑、患者的年齡或體重而不同，對成人經(jīng)口給予時，通常為0.Ol-lOOmg/kg/天，優(yōu)選0.02-10mg/kg/天，最優(yōu)選0.05_5mg/kg/天。以下給出實施例和試驗例，進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限定。實施例中使用以下縮寫。R-CBS式B-OMex(式中，Me為甲基，Ph為苯基)所示的光學(xué)活性化合物Me:甲基DMF:N，N-二甲基甲酰胺THF:四氫呋喃DMSO二甲基甲酰胺HPLC高速液相色譜實施例參考例I(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基-3-(1-甲基氧基庚基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(B-I)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>步驟1(RS)-2-溴-6-(l-羥基庚基)茴香醚⑴的合成向IOg(37.6mmol)2，6-二溴茴香醚的THF溶液中加入0.90g(37.6mmol)Mg,在40°C下加熱攪拌。冰冷卻下滴加47.2g(41.3mm0l)正庚醇。向反應(yīng)混合物中加入鹽酸水，用乙酸乙酯萃取，餾去溶劑后得到8.95g化合物(1)。NMR(CDCl3)δppm7.45-7.48(m,1H),7.35-7.38(m,1H)，7.01(t,1Η，8·1Hz)，4.96-5.00(m,1H)，3.88(s,3H)，1.70-1.80(m,2H)，1.25-1.63(m,8H)，0.85-0.90(m,3H)步驟2(RS)-I-溴-2-甲基氧基3_(1_甲基氧基庚基)苯(2)的合成將5.36g(17.8mm0l)步驟1所得的(RS)_2_溴_6_(1_羥基庚基)茴香醚(1)、3.Og(21.3mmol)碘甲烷溶解于THF中，冰冷卻下加入0.78g(19.6mmol)氫化鈉。冰冷卻下加入鹽酸，用乙酸乙酯萃取。餾去溶劑后將殘余物通過硅膠層析純化，得到4.92g化合物⑵。NMR(CDCl3)δppm7.46(d,1H,J=8.IHz)，7.33(d,1H,J=4.5Hz)，7.02(t,1H,J=7.5Hz)，4.52(dd,1H,J=7.5Hz,J=4.8Hz)，3.85(s,3H)，3.21(s，3H)，1.27-1.80(m,10H),0.84-0.90(m,3H)步驟3(RS)-2_氯-l-[2-甲基氧基-3-(l-甲基氧基庚基)苯基]乙酮(3)的合成向6.3g(20mmol)步驟2所得的(RS)-I-溴_2_甲基氧基_3_(1_甲基氧基庚基)苯⑵的THF溶液中滴加20mL2M異丙基氯化鎂。加入5.5g2_氯-N-甲基氧基-N-甲基乙酰胺，在室溫下攪拌。向反應(yīng)溶液中加入鹽酸水，用乙酸乙酯萃取。餾去溶劑后將殘余物通過硅膠層析純化，得到2.80g化合物(3)。NMR(CDCl3)δppm7.58-7.61(m,1H),7.51-7.54(m,1H),7.22-7.27(m,1H)，4.72(dd,2H,J=20.8Hz,15.9Hz)，4.54(dd,1H,J=8.1Hz，4.8Hz)，3.78(s,3H)，3.22(s,3H)，1.14-1.77(m,10H)，0.84-0.90(m,3H)步驟4(RS)-4_[2-甲基氧基_3_(1_甲基氧基庚基)苯基]噻唑_2_基胺(A_l)的合成將0.28g(0.89mmol)步驟3所得的(RS)_2_氯_1-[2_甲基氧基_3-(1_甲基氧基庚基)苯基]乙酮(3)、0.IOg(0.89mmol)硫脲溶解于乙醇，加熱攪拌。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。餾去溶劑后將殘余物通過硅膠層析純化，得到0.23g化合物(A-I)。NMR(CDCl3)δppm7.75(dd,1H,J=L8Ηζ，7·5Ηζ)，7·34(dd,J=L8Ηζ，7·5Hz,1Η)，7.19(t,1Η,J=7.5Ηζ)，7.08(s,1Η)，5.41(brs,2Η)，4.57-4.61(m,1H)，3.65(s,3H)，3.23(s，3H)，1.24-1.77(m,10H)，0.84-0.89(m,3H)步驟5(RS)-(E)-3-(2,6-二氯_4_{4_[2-甲基氧基_3_(1_甲基氧基庚基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(B-I)的合成向330mg步驟4所得的(RS)-4_[2_甲基氧基_3-(1_甲基氧基庚基)苯基]噻唑-2-基胺(A-I)、338mg下述參考例18中合成的3-(4-溴-2，6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯⑷和42mg二氯雙(三苯基膦)合鈀的6mLDMF溶液中加入0.56mL三乙胺，在一氧化碳?xì)夥障隆⒃?5°C下攪拌16小時。將反應(yīng)液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。將有機層水洗，用飽和食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。餾去溶劑后通過柱層析(己烷乙酸乙酯=41)純化，得到540mg固體。將該固體溶解于3mLTHF中，加入3mL甲醇、3mL2mol/L的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌。將反應(yīng)液用鹽酸制成酸性，用乙酸乙酯萃取。將有機層水洗，用飽和食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。餾去溶劑后用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到370mg化合物(B-I)。NMR(DMS0-d6)δppm12.99(brs,1H),8.29(s,2H),7.91(dd,1H,J=2.1Hz,7.2Hz)，7·72(s,1Η)，7.41(d,1H,J=L5Hz)，7.24-7.33(m，2H)，4·55-4.60(m,1Η)，3.62(s，3Η)，3.16(s,3H)，1.69(s,3H)，1.25-1.69(m,10H)，0.83-0.87(m,3H)使用與參考例1所述的合成方法同樣的方法，合成化合物(A-2)-(A_16)以及化合物(B-2)-(B-16)。參考例2(RS)-(E)-3_(2，6-二氯-4-{4_[2-甲基氧基-3-(l-戊基氧基乙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2_甲基丙烯酸(Β-2)的合成(RS)-4-[2-甲基氧基-3-(1-戊基氧基乙基)苯基]噻唑_2_基胺(Α_2)NMR(CDCl3)δppm7.74(dd，1Η，J=2.1Hz，7.8Hz)，7·41(dd，1H，J=2.IHz,7.8Hz,),7.19(t,1H,J=7.8Hz)，7.07(s，1H)，5.49(brs,2H)，4.85(q，1H，J=6.3Hz)，3.65(s，3H)，3.28-3.33(m,2H)，1.54-1.58(m,1H)，1.45(d.3H,J=6.6Hz)，1.24-1.30(m,4H)，0.85-0.90(m,3H)化合物(B-2)NMR(DMS0-d6)δppm:8·32(s，2H)，7·65(s，1Η)，7·48-7.60(m，2Η)，7·43(s,1H)，7.23-7.27(m,1H)，4.87(q,1H,J=6.3Hz)，3.55(s，3H)，1·87(s,3H)，1.55-1.62(m,2H)，1.48(d,3H,J=6.3Hz)，1.26-1.38(m,4H)，0.86-0.90(m,3H)參考例3(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-己基氧基乙基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(B-3)的合成(RS)-4-[3-(1-己氧基乙基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基胺(A_3)NMR(CDCl3)δppm:7·75(dd，1H，J=1.2Hz,7.8Hz),7.41(dd,1H,J=1.2Hz,7.8Hz,),7.20(t,1H,J=7.8Hz)，7.08(s，1H)，5.48(brs，2H)，4.85(q，1H，J=6.0Hz)，3.66(s，3H)，3.28-3.33(m,2H)，1.52-1.59(m,1H)，1.45(d,3H,J=6.3Hz，)，1.24-1.34(m,6H)，0.85-0.89(m,3H)化合物(B-3)NMR(DMS0-d6)δppm12.97(brs,1H),8.29(s,2H),7.90(dd,1H,J=1.8Hz,7.5Ηζ)，7.72(s，1Η)，7.35-7.40(m,2Η)，7.26(t,1Η,J=7.5Ηζ)，4.82(q,1H,J=6.3Hz)，3.62(s，3H)，3.16-3.37(m,2H)，1.69(s,3H)，1.18-1.51(m,11H)，0.82-0.87(m,3H)參考例4(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基_3-(1_甲基氧基己基)苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2_甲基丙烯酸(B-4)的合成(RS)-4-[2-甲基氧基-3-(l-甲基氧基己基)苯基]噻唑_2_基胺(Α_4)NMR(CDCl3)δppm:7·75(dd，1Η，J=1.8Hz,7.8Hz),7.34(dd,1H,J=1.8Hz,7.8Hz)，7.19(t,1H,J=7.8Hz)，7.08(s,1H)，5.48(brs,2H)，4.57-4.61(m,1H)，3.65(s,3H)，3.23(s，3H)，1.26-1.77(m,8H)，0.85-0.90(m,3H)化合物(B-4)NMR(DMS0-d6)δppm12.98(brs,1H),8.29(s,2H),7.91(dd,1H,J=2.4Hz,7.5Hz)，7.72(s，1H)，7.40(s,1H)，7.24-7.33(m,2H)，4.56-4.60(m,1H)，3.62(s,3H)，3.16(s，3H)，1.69(s,3H)，1.25-1.69(m,8H)，0.83-0.88(m,3H)參考例5(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-乙基氧基己基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2_甲基丙烯酸(B-5)的合成(RS)-4-[3-(1-乙基氧基己基)_2_甲基氧基苯基]噻唑_2_基胺(A_5)NMR(CDCl3)δppm:7·73(dd，1H，J=1.8Hz,7.5Hz),7.38(dd,1H,J=1.8Hz,7.5Hz)，7.18(t,1H,J=7.5Hz)，7.07(s,1H)，5.48(brs,2H)，4.66-4.70(m,1H)，3.64(s,3H)，3.31-3.42(m，2H)，1.16-1.78(m,11H)，0.85-0.90(m,3H)化合物(B-5)NMR(DMS0-d6)δppm12.97(brs,1H),8.29(s,2H),7.89(dd,1H,J=1.8Hz,7.8Hz)，7.71(s，1H)，7.22-7.40(m,4H)，4.65-4.69(m,1H)，3.58(s,3H)，3.17(d,2H,J=4.5Hz)，1.69(s，3H)，1.03-1.69(m,11H)，0·84-0.88(m,3Η)參考例6(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-乙基氧基戊基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2_甲基丙烯酸(B-6)的合成(RS)-4-[3-(1-乙基氧基戊基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基胺(A_6)NMR(CDCl3)δppm:7·75(dd，1H，J=7.5Hz,1.8Hz),7.34(dd,1H,J=7.5Hz,1.8Hz)，7.15(t,1H,J=7.5Hz)，7.08(s,1H)，5.26(brs,2H)，4.67-4.70(m,1H)，3.64(s,3H)，3.27(q,2H,J=7.OHz)，1.56-1.68(m,2H)，1.20-1.50(m,4H)，1.10(t,3H,J=7.OHz)，0.85(t，3H，J=7.0Hz)化合物(B-6)NMR(DMS0-d6)δppm12.98(brs,1H),8.28(s,2H),7.92(d,1H,J=7.5Hz)，7.71(s，lH)，7.41(s，lH)，7.33(d，lH，J=7.6Hz)，7.25(t，1H，J=7.6Hz),4.67(t,1H,J=6.5Hz)，3.60(s，3H)，3.26(q，2H，J=7.OHz)，1.68(s，3H)，1.56-1.68(m，2H)，1.20-1.50(m,4H)，1.10(t,3H,J=7.OHz)，0.85(t,3H,J=7.OHz)·參考例7(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基-3-(1-丙基氧基戊基)苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2_甲基丙烯酸(B-7)的合成(RS)-4-[2-甲基氧基3_(1_丙基氧基戊基)苯基]噻唑_2_基胺(A_7)NMR(CDCl3)δppm:7·75(dd，1H，J=7.5Hz,1.8Hz),7.34(dd,1H,J=7.5Hz,1.8Hz)，7.15(t,1H,J=7.5Hz)，7.08(s,1H)，5.26(brs,2H)，4.67-4.70(m,1H)，3.64(s,3H)，3.27(q,2H,J=7.OHz),1.56-1.68(m,2Η)，1·50-1.60(m,2Η)，1·20-1.50(m,4Η)，0.87(t,3Η,J=7.OHz)，0.85(t,3Η,J=7.OHz)·化合物(B-7)NMR(DMS0-d6)δppm12.98(brs,1H),8.28(s,2H),7.90(d,1H,J=7.5Hz)，7·71(s，1H)，7·41(s，1H)，7·33(d，1H，J=7·6Hz)，7·25(t，1Η，J=7.6Hz),4.67(t,1Η,J=6.5Ηζ)，3.61(s，3H)，3.20(t，2H，J=7.OHz)，1.68(s，3Η)，1.56-1.68(m，2Η)，1.50-1.60(m,2Η)，1.20-1.50(m,4Η)，0.90(t,3H,J=7.OHz)，0.85(t,3H,J=7.OHz)·參考例8(RS)-(E)-3-(2，6-二氯_4-{4-[3_(2，2_二甲基丙基乙基氧基)-2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(B-8)的合成(RS)-4-[3_(2，2-二甲基丙基-1-乙基氧基)-2_甲基氧基苯基]噻唑_2_基胺(A-8)NMR(CDCl3)δppm7.73(dd,1H,J=7.5Hz,1.8Hz),7.34(dd,1H,J=7.5Hz,1.8Ηζ)，7·13(t，1H,J=7.5Hz)，7·08(s，1H)，5·26(brs,2H),4.37(s,1H)，3·60(s，3H)，3.22-3.38(m,2H)，1.08(t,3H,J=7.OHz)，0.90(s,9H)·化合物(B-8)NMR(DMS0-d6)δppm12.98(brs,1H),8.28(s,2H),7.90(d,1H,J=7.5Hz)，7.68(s，1H)，7.40(s,1H)，7.29(d,1H,J=7.6Hz)，7.25(t,1H,J=7.6Hz)，4.40(s,1H)，3.61(s，3H)，3.30(q,2H,J=7.OHz)，1.68(s,3H)，1.15(t,3H,J=7.OHz)，0.89(s,9H)·參考例9(RS)-(E)-3-(2，6-二氯_4-{4-[3_(2，2_二甲基丙基氧基丙基)-2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2_甲基丙烯酸(B-9)的合成(RS)-4-[3_(2，2-二甲基-1-丙基氧基丙基)-2_甲基氧基苯基]噻唑_2_基胺(A-9)NMR(CDCl3)δppm7.74(dd，1H，J=7.5Hz,1.8Hz),7.32(dd,1Η,J=7.5Hz,1.8Ηζ)，7·13(t，1Η,J=7.5Ηζ)，7·08(s，1Η)，5·26(brs,2H),4.37(s,1Η)，3·60(s，3H)，3.22-3.38(m,2Η)，1.56-1.66(m,2Η)，0.93(t,3H,J=7.OHz)，0.90(s,9H)·化合物(B-9)NMR(DMS0-d6)δppm12.98(brs,1H),8.28(s,2H),7.92(d,1H,J=7·5Hz)，7.68(s，1Η)，7.40(s,1Η)，7.31(d,1Η,J=7.6Ηζ)，7.27(t,1Η,J=7.6Ηζ)，4.40(s,1Η)，3.61(s，3H)，3.20(t，2H，J=7.0Hz)，1.68(s，3H)，1.55-1.65(m，2H)，0.90(t，3H，J=7.0Hz),0.87(s,9H).參考例10(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基_3_(1_丙基氧基丁基)苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2_甲基丙烯酸(B-IO)的合成(RS)-4-[2-甲基氧基3-(1-丙基氧基丁基)苯基]噻唑_2_基胺(A_10)NMR(CDCl3)δppm7.74(d,J=7.5Hz,1H)，7·36(d,1H,J=7.8Ηζ，)，7·20(t,1Η,J=7.5Ηζ)，7.08(s，1Η)，5.15(brs,2Η)，4.67-4.74(m,1H)，3.64(s,3H)，3.19-3.36(m,2H)，1.50-1.80(m,6H)，0.86-0.98(m,6H)化合物(B-10)NMR(DMS0-d6)δppm13.00(brs,2H),8.29(s,2H),7.90(d,1H,J=7.5Hz)，7.72(s，1H)，7.24-7.43(m,3H)，4.65-4.72(m,1H)，3.61(s,3H)，3.23(t,2H,J=6.3Hz)，1.30-1.80(m,9H)，0.84-0.98(m,6H)參考例ll(RS)-(E)-3-(4-{4-[3_(l-丁基氧基丁基)-2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀-2，6_二氯苯基)-2_甲基丙烯酸(B-Il)的合成(RS)-4-[3-(1-丁基氧基丁基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基胺(A-11)NMR(CDCl3)δppm7.74(d,J=7.5Hz,1H)，7.36(d,1H,J=7.8Hz)，7.20(t,1H,J=7.5Hz)，7.08(s，1H)，5.15(brs,2H)，4.67-4.74(m,1H)，3.64(s,3H)，3.19-3.36(m,2H)，1.50-1.80(m,8H)，0.86-0.98(m,6H)化合物(B-Il)NMR(DMS0-d6)δppm13.01(brs,2H),8.29(s,2H),7.90(d,1H,J=7.5Hz)，7.72(s，1H)，7.23-7.44(m,3H)，4.65-4.72(m,1H)，3.61(s，3H)，3.27(t,2H,J=6.3Hz)，1.30-1.78(m,11H)，0.83-0.98(m,6H)參考例12(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-乙基氧基-3-甲基丁基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2_甲基丙烯酸(B-12)的合成(RS)-4-[3-(1-乙基氧基_3_甲基氧基丁基)_2_甲基氧基苯基]噻唑_2_基胺(A-12)NMR(CDCl3)δppm7.74(d,1H,J=7.5Hz)，7.36(d,1H,J=7.8Hz)，7.20(t,1H,J=7.5Hz)，7.08(s，1H)，5.15(brs,2H)，4.76-4.84(m,1H)，3.64(s,3H)，3.30-3.42(m,2H)，1.50-1.80(m,6H)，0.92-1.02(m,6H)化合物(B-13)NMR(DMS0-d6)δppm13.00(brs,2H),8.29(s,2H),7.90(d,1H,J=7.5Hz)，7.72(s，1H)，7.23-7.44(m,3H)，4.65-4.72(m,1H)，3.62(s,3H)，3.27(t,2H,J=6.3Hz)，1.78-1.90(m,1H)，1.60-74(m,4H)，1.30-1.40(m,1H)，1.11(t，3H，J=6.9Hz)，0.97(d,3H,J=6.3Hz)，0.93(d,3H,J=6.3Hz)參考例13(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基_3-(2_甲基-1-丙基氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(B-13)的合成(RS)-4-[2-甲基氧基-3-(2-甲基-1-丙基氧基丙基)苯基]噻唑_2_基胺(A_13)NMR(CDCl3)δppm:7·74(d,1H,J=7.5Hz)，7·36(d,1Η,J=7.8Hz)，7·20(t,1Η,J=7.5Ηζ)，7.08(s，1Η)，5.20(brs,2Η)，4.36(d,1Η,J=6.9Ηζ)，3.60(s,3Η)，3.15-3.34(m,2H)，1.90-2.02(m,1H)，1.50-1.63(m,2H)，1.02(d,3H,J=6.6Hz)，0.91(t，3H，J=7.5Hz)，0.83(d，3H，J=6.6Hz)化合物(B-13)NMR(DMS0-d6)δppm13.00(brs,2H),8.29(s,2H),7.88(d,1H,J=7·5Hz)，7.70(s，1Η)，7.20-7.42(m,3Η)，4.38(dz,1H,J=5.1Hz)，3.60(s,3H)，3.20-3.27(m,2H)，1.85-1.95(m,1H)，1.69(s,3H)，1.44-·55(m,2H)，0.96(d,3H,J=4.8Hz)，0.88(t,3H,J=5.7Hz)，0.81(d，3H，J=5.1Hz)參考例14(RS)-(E)-3-(4-{4-[3_(l-丁基氧基丙基)-2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2，6_二氯苯基)-2_甲基丙烯酸(B-14)的合成(RS)-4-[3-(1-丁基氧基丙基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基胺(A-14)NMR(CDCl3)δppm:7·73(dd，1H，J=1.8Hz,7.8Hz),7.36(dd,1Η,J=1.8Hz,7.8Ηζ)，7.17(t,1Η,J=7.8Ηζ)，7.07(s,1Η)，5.39(brs,2Η)，4.58-4.62(m,1Η)，3.64(s,3H)，3.24-3.37(m,2H)，1.30-1.86(m,6H)，0.98(t,3H,J=7.5Hz)，0.89(t,3H,J=7.5Hz)化合物(B-14)NMR(DMS0-d6)δppm13.00(brs,1H)，8·29(s，2H)，7·89-7.92(m,1Η)，7·72(s，1Η)，7.40(s，1H)，7.23-7.34(m,2H)，4.57-4.61(m,1H)，3.61(s，3H)，3.26-3.30(m,3H)，1.69(s，3H)，1.26-1.78(m,6H)，0.92(t,3H,J=7.2Hz)，0.86(t,3H,J=7.2Hz)參考例15(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基_3_(1_戊基氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2_甲基丙烯酸(B-15)的合成(RS)-4-[2-甲基氧基_3_(1_戊基氧基丙基)苯基]噻唑_2_基胺(A_15)NMR(CDCl3)δppm:7·73(dd，1H，J=1.8Hz,7.8Hz),7.36(dd,1H,J=1.8Hz,7.8Hz)，7.17(t,1H,J=7.8Hz)，7.07(s,1H)，5.33(brs,2H)，4.58-4.62(m,1H)，3.64(s,3H)，3.23-3.37(m,2H)，1.22-1.86(m,8H)，0.98(t,3H,J=7.2)，0.85-0.90(m,3H)化合物(B-15)NMR(DMS0-d6)δppm13.00(brs,1H)，8·29(s，2H)，7·89-7.92(m,1Η)，7·72(s，1Η)，7.40(s，1H)，7.23-7.34(m,2H)，4.56-4.61(m,1H)，3.61(s，3H)，3.25-3.39(m,3H)，1.69(s，3H)，1.18-1.77(m,8H)，0.92(t,3H,J=7.2Hz)，0.85(t,3H,J=7.2Hz)參考例16(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基_3-(1_甲基氧基_5_甲基己基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(B-16)的合成化合物(B-16)NMR(DMS0-d6)δppm12.98(brs,2H),9.29(s，1H)，7·89-7.92(m,1H)，7·72(s，1H),7.41(s,1Η),7.24-7.37(m,3Η),4.53-4.57(m,1Η),3.61(s,3Η),3.16(s,3Η)，0.87-1.72(m,16Η).參考例17(E)-3-(4-溴-2，6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(4)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>步驟14-溴-2，6-二氯苯甲醛(6)的合成將80g4-溴-2，6-二氯苯胺(5)溶解于640mL丙酮中，加入120mL48%溴化氫水溶液，在0°C下攪拌。向其中滴加32g亞硝酸鈉的水溶液(160mL)，攪拌30分鐘，然后加入200mL丙烯酸甲酯、200mL水，攪拌1小時。在室溫下加入2g氧化亞銅，攪拌2小時。將反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，通過柱層析純化，得到48.5g(E)-3-(4-溴-2，6-二氯苯基)丙烯酸甲酯。將48.5g(E)-3-(4-溴-2，6-二氯苯基)丙烯酸甲酯溶解于二氯甲烷中，在-70°C下導(dǎo)入臭氧氣體，進(jìn)行臭氧氧化。向反應(yīng)液中加入40mL二甲硫，用乙酸乙酯萃取，得到37.2g4-溴-2，6-二氯苯甲醛(6)。NMR(CDCl3)δppm10.42(s,1H),7.58(s,2H)步驟2(E)-3-(4-溴-2，6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(4)的合成將26.3g膦酰丙酸三乙酯溶解于150mLTHF,滴加6.3g氫化鈉、20g步驟1所得的4-溴-2，6-二氯苯甲醛(6)的THF溶液，攪拌2小時。將反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，通過柱層析純化后得到21.2g(E)-3-(4-溴-2，6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(6)。融點32°CNMR(CDCl3)δppm:7·52(s,2H)，7.35(s,1H)，4.28(q,2H,J=7.OHz)，1·76(s，3H)，1.33(t，3H，J=7.0Hz)實施例I(R)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基-3-(1-甲基氧基庚基)苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2_甲基丙烯酸(C-IA)以及(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基-3-(1-甲基氧基庚基)苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2_甲基丙烯酸(C-IB)的合成通過DAICEL制備的HPLC柱OJ-RH(注冊商標(biāo))(使用乙腈、水、三氟乙酸的混合溶劑作為洗脫溶劑)分離參考例1所得的(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基-3-(l-甲基氧基己基)苯基]噻唑-2-基羰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B-I)，得到光學(xué)活性化合物(C-IA)和光學(xué)活性化合物(C-IB)。光學(xué)活性化合物(C-IA)融點162_164°CNMR(DMS0-d6)δppm12.99(brs,1H),8.29(s,2H),7.91(dd,1H,J=2.1Hz,7.2Ηζ)，7·72(s,1Η)，7.41(d,1Η,J=L5Hz)，7.24-7.33(m，2H)，4·55-4.60(m,1H)，3.62(s，3H)，3.16(s,3H)，1.69(s,3H)，1.25-1.69(m,10H)，0.83-0.87(m,3H)旋光度+25.6度(DMSO,c=l.000，25°C)光學(xué)活性化合物(C-IB)融點161_164°CNMR(DMS0-d6)δppm12.99(brs,1H),8.29(s,2H),7.91(dd,1H,J=2.1Hz,7.2Hz)，7.72(s，1H)，7.41(d,1H,J=L5Hz)，7.24-7.33(m,2H)，4.55-4.60(m,1H)，3.62(s，3H)，3.16(s,3H)，1.69(s,3H)，1.25-1.69(m,10H)，0.83-0.87(m,3H)旋光度-25.6度(DMSO,c=l.000，25°C)實施例2(R)-(E)-3_(2，6-二氯-4-{4-[3-(l-己基氧基乙基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2_甲基丙烯酸(C-3A)以及(S)-(-)-(E)-3-(2，6_:氯-4-{4-[3-(1-己基氧基乙基)-2-甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2-甲基丙烯酸(C-3B)的合成按照與實施例1同樣的方法，由參考例3所得的(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-己基氧基乙基)-2-甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2-甲基丙烯酸(B-3)合成光學(xué)活性化合物(C-3A)和光學(xué)活性化合物(C-3B)。光學(xué)活性化合物(C-3A)融點139_141°CNMR(DMS0-d6)δppm12.97(brs,1H),8.29(s,2H),7.90(dd,1H,J=1.8Hz,7.5Ηζ)，7.72(s，1Η)，7.35-7.40(m,2Η)，7.26(t,1Η,J=7.5Ηζ)，4.82(q,1H,J=6.3Hz)，3.62(s，3H)，3.16-3.37(m,2H)，1.69(s,3H)，1.18-1.51(m,11H)，0.82-0.87(m,3H)旋光度+4.5度(DMSO,c=1.001,25°C)光學(xué)活性化合物(C-3B)融點142-145°CNMR(DMS0-d6)δppm12.97(brs,1H),8.29(s,2H),7.90(dd,1H,J=1.8Hz,7.5Ηζ)，7.72(s，1Η)，7.35-7.40(m,2Η)，7.26(t,1Η,J=7.5Ηζ)，4.82(q,1H,J=6.3Hz)，3.62(s，3H)，3.16-3.37(m,2H)，1.69(s,3H)，1.18-1.51(m,11H)，0.82-0.87(m,3H)旋光度-4.5度(DMSO,c=l.001，25°C)實施例3(C-IB)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>步驟1⑶-1-(3-溴-2-甲基氧基苯基)庚烷-1-醇⑶的合成在室溫下，向120mLR-CBS的IM甲苯溶液中加入48mLIM硼烷的THF溶液。加入13gl-(3-溴-2-甲基氧基苯基)庚烷-1-酮(7)，攪拌1小時。加入甲醇，餾去溶劑，將殘余物通過色譜純化，得到12.86g(S)-I-(3-溴-2-甲基氧基苯基)庚烷-1-醇(8)(收率75%)。旋光度-22.7士0.6度(CHCl3,c=l.008，21°C)匪R(CDCl3)δppm0.87(3H,t，J=6.8Hz)，1.2-1.6(8H,m)，1.74(2H,m)，2.09(1H,brs)，3.88(3H,s)，4.97(1H,m)，7.01(1H,t,J=7.8Hz)，7.37(1H,dd,J=7.9Hz,J=1.3Hz)，7.46(1H,dd,J=7.9Hz,J=L7Hz)步驟2⑶-1-溴-2-甲基氧基-3-(1-甲基氧基庚基)苯(9)的合成將IOg步驟1所得的(S)-l_(3-溴-2-甲基氧基苯基)庚烷醇⑶溶解于42.ImLDMSO中，加入4.2ImL50%KOH水溶液、3.ImL碘化甲烷，攪拌4小時。反應(yīng)液用異丙醚萃取，通過硅膠層析純化，得到8.77g(S)-l-溴-2-甲基氧基-3-(1-甲基氧基庚基)苯(9)(83%)ο旋光度-70.2士0.9度(CHCl3,c=l.050，21°C)NMR(CDCl3)δppm:0·87(3H，t，J=6.8Hz)，1·2_1·5(8H，m)，1·5_1·8(2H，m)，3.22(3Η,s)，3.85(3Η,s)，4.51(1H,m)，7.02(1H,t,J=7.8Hz)，7.33(1H,dd,J=7.8Hz,J=1.7Hz)，7.46(1H,dd,J=7.9Hz,J=L7Hz)步驟3(S)-2-氯-1-(2-甲基氧基-3-(1-甲基氧基庚基)苯基)乙酮(11)的合成在冰冷卻下，向12.5g步驟2所得的(S)-I-溴_2_甲基氧基_3_(1_甲基氧基庚基)苯(9)的THF溶液中滴加44mL2M異丙基氯化鎂的THF溶液。將反應(yīng)液在45°C下攪拌3小時，然后在冰冷卻下加入3.5gN-甲基氧基-N-甲基-2-氯乙酰胺(10)，在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，然后通過硅膠層析純化，得到(S)-2-氯-l-(2-甲基氧基-3-(l-甲基氧基庚基)苯基)乙酮(11)。NMR(CDCl3)δppm:0.87(3Η，t，J=6.8Hz)，1.2—1.82(10H，m)，3.22(3H，s)，3.78(3H,s)，4.53(1H,m)，4.73(2H,m)，7.24(1H,t,J=7.6Hz)，7.52(1H,dd,J=7.6Hz,J=1.8Hz)，7.60(1H,dd,J=7.7Hz,J=L8Hz)步驟4(S)-4_(2-甲基氧基-3-(l-甲基氧基庚基)苯基)噻唑_2_胺(12)的合成將步驟3所得的(S)-2_氯-1-(2-甲基氧基_3_(1_甲基氧基庚基)苯基)乙酮(11)溶解于30mL乙醇中，加入1.4g硫脲，在100°C下攪拌3小時。用甲苯萃取，通過硅膠層析純化，得到4.22g(S)-4-(2-甲基氧基-3-(1-甲基氧基庚基)苯基)噻唑_2_胺(12)(收率32%)。旋光度-54.8士0.9度(DMSO,c=1.045，21°C)NMR(DMS0-d6)δppm0.84(3H,t,J=6.5Hz)，1.2—1.5(8H，m)，1.5—1.8(2H，m)，3.13(3H,s)，3.62(3H,s)，4.54(1H,m)，6.99(2H,brs)，7.05(1H,s)，7.16(1H,t,J=7.6Hz)，7.22(1H,dd,J=7.5Hz,J=2.OHz)，7.81(1H,dd,J=7.4Hz,J=2.OHz)粉末X射線衍射的結(jié)果如圖1和表所示。[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>主要峰的衍射角2θ=10.3，17.7，18.2，18.5，23.1度步驟5(S)-(E)-3-(2,6-二氯_4_(4_(2-甲基氧基_3_(1_甲基氧基庚基)苯基)噻唑-2-基氨基甲?；?苯基)-2_甲基丙烯酸乙酯(14)的合成將3.82g下述步驟A所得的(E)_3，5_二氯_4_(2-乙基氧基羰基苯基丙基)苯甲酸(13)溶解于40mL乙酸乙酯中，加入3g氯化二苯氧基磷酸、4.2mL三乙胺，進(jìn)一步加入4g步驟3所得的(S)-4-(2-甲基氧基-3-(1-甲基氧基庚基)苯基)噻唑-2-胺(12)，在室溫下攪拌6小時。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，用硅膠層析純化后得到7.0g(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-(4-(2-甲基氧基-3-(1-甲基氧基庚基)苯基)噻唑-2-基氨基甲?；?苯基)-2_甲基丙烯酸乙酯(14)(收率95%)。旋光度-24.1士0.6度(CHCl3,c=l.040，21°C)NMR(CDCl3)δppm:0·88(3H，t，J=6.5Hz)，1·2_1·8(10H，m)，1·37(3H，t，J=7.1Hz)，1.77(3H,d,J=1.4Hz)，3.23(3H,s)，3.59(3H,s)，4·31(2Η,q,J=7.1Hz)，4.56(1H,m)，7.15(1H,t,J=7.6Hz)，7.35(1H,dd,J=7.6Hz，J=1.7Hz)，7.41(1H,d,J=1.2Hz)，7.52(1H,s)，7.67(1H,dd,J=7.6Hz,J=1.7Hz)，7.88(2H,s)，10.42(1H,brs)步驟6(S)-(E)-3-(2,6-二氯_4_(4_(2-甲基氧基_3_(1_甲基氧基庚基)苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2_甲基丙烯酸(C-IB)的合成將6.76g步驟5所得的(S)-(E)_3_(2，6_二氯_4_(4_(2-甲基氧基_3_(1_甲基氧基庚基)苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2_甲基丙烯酸乙酯(14)溶解于20mLTHF、20mL乙醇，然后加入13.5mL4mol/L氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)液用鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取。萃取殘余物用甲醇重結(jié)晶，得到5.8g(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-(4-(2-甲基氧基-3-(1-甲基氧基庚基)苯基)噻唑-2-基氨基甲?；?苯基)-2_甲基丙烯酸(C-IB)(收率88%)。旋光度-33.3士0.6度(CHCl3,c=l.067，21°C)NMR(CDCl3)δppm:0.86(3H，t，J=6.7Hz)，1·22—1.82(10H，m)，1·86(3H，d，J=1.2Hz)，3.27(3H,s)，3.54(3H,s)，4.61(1H,m)，7.25(1H,t,J=7.8Hz)，7.41(1H,s)，7.43(1H,dd,J=7.9Hz，J=1.8Hz)，7.52(1H,dd,J=7.5Hz，J=1.7Hz)，7.41(1H,d,J=1.4Hz)，8.32(2H,s)，13.3(2H,brs)粉末X射線衍射的結(jié)果如圖2所示。主要峰的衍射角2θ=4.2,6.4,12.3,13.2,23.6,23.8,24.7度步驟A(E)-3，5-二氯-4-(2-乙基氧基羰基苯基丙基)苯甲酸(13)的合成將4.5g膦酰丙酸三乙酯溶解于15mLTHF中，在冰冷卻下加入1.59g氫化鈉，攪拌30分鐘。向該溶液中加入將3.9g3，5-二氯-4-甲?；?苯甲酸溶解于IOmLTHF所得的溶液，進(jìn)一步攪拌1小時20分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，然后餾去溶劑，直至包括溶劑在內(nèi)的重量為11.7g。過濾出析出的晶體，用乙酸乙酯/正庚烷(12)的混合溶劑洗滌，得到3.98g3(E)-3，5-二氯-4-(2-乙基氧基羰基苯基丙基)苯甲酸(13)。融點145°CNMR(CDCl3)δppm:8·07(s,2H)，7.47(s,1H)，4.32(q,2H,J=7.OHz)，1.79(s,3H)，1.38(t，3H，J=7.0Hz)粉末X射線衍射的結(jié)果如圖3所示。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>主要峰的衍射角2θ=8·1，16.3，19.2，20.0，24.8，39.O度實施例4(C_3B)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>步驟1⑶-1-(3-溴-2-甲基氧基苯基)乙烷-1-醇(17)的合成采用與實施例3的步驟1同樣的方法，以收率77%由化合物(16)得到化合物(17)。旋光度-23.5士0.6度(CHCl3,c=l.050，21°C)匪R(CDCl3)δppm1.49(3H,d,J=6.6Hz)，2.33(1H,brs)，3.88(3H,s)，5.19(1H,q,J=6.4Hz)，7.01(1H,t,J=7.9Hz)，7.40(1H,dd,J=7.7Hz,J=1.1Hz)，7.46(1H,dd,J=8.OHz,J=L4Hz)步驟2(S)-I-溴-3-(1-己基氧基乙基)_2_甲基氧基苯(18)的合成采用與實施例3的步驟2同樣的方法，以收率96%由化合物(17)得到化合物(18)。旋光度-29.8士0·6度(CHCl3,c=1.055，21°C)NMR(CDCl3)δppm:0·87(3H，t，J=6·8Hz)，1·2_1·4(6Η，m)，1·42(3Η，d，J=6.5Ηζ)，1.54(2Η,m)，3.29(2Η,m)，3.85(3H,s)，4.78(1H,q,J=6.4Hz)，7.02(1H,t,J=7.9Hz)，7.39(1H,dd,J=7.8Hz,J=L7Hz)，7.45(1H,dd,J=7.9Hz,J=L7Hz)步驟3和步驟4(S)-4-(3-(1-己基氧基乙基)-2-甲基氧基苯基)噻唑_2_胺(20)的合成采用與實施例3的步驟4同樣的方法，由化合物(18)得到化合物(19)，接著按照與步驟4同樣的方法得到化合物(20)?；衔?19)NMR(CDCl3)δppm:0·87(3H，t，J=6.9Hz)，1.2—1.4(6H，m)，1.45(3H，d，J=6.6Hz)，1.55(2H,m)，3.29(2H,m)，3.78(3H,s)，4.73(2H,m)，4.80(1H,q,J=6.4Hz)，7.24(1H,t,J=7.8Hz)，7.52(1H,dd,J=7.7Hz，J=1.8Hz)，7.65(1H,dd,J=7.7Hz,J=1.8Hz)化合物(20)旋光度-4.2士0·4度(DMSO,c=1.025，21°C)NMR(CDCl3)δppm:0·84(3H，t，J=7·OHz)，1·2_1·3(6Η，m)，1·35(3Η，d，J=6.5Ηζ)，1.48(2Η,m)，3.25(2Η,m)，3.61(3H,s)，4.78(1H,q,J=6.4Hz)，6.99(2H,brs)，7.05(1H,s)，7.16(1H,t,J=7.7Hz)，7.27(1H,dd,J=7.5Hz，J=1.8Hz)，7.81(1H,dd,J=7.6Hz,J=1.9Hz)粉末X射線衍射的結(jié)果如圖4所示。[表3]Τθr^rns相對強度8.17310.808732263~10.158.70733\9923~12.0447.3422610329~12.5267.0608529785~12.966.8251925573~13.6336.48972302O~15.4555.7284922765~16.3995.401350100<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>主要峰的衍射角2θ=12.5，13.0，13.6，16.4，23.0，24.3度步驟5(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-(4-(3-(1-己基氧基乙基)_2_甲基氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲?；?苯基)-2_甲基丙烯酸乙酯(21)的合成采用與實施例3的步驟5同樣的方法，以收率94%由化合物(20)得到化合物(21)。旋光度+4·7士0.4度(CHCl3,c=L07，21°C)NMR(CDCl3)δppm:0·87(3H，t，J=6.9Hz)，1·2_1·35(6H，m)，1·38(3H，t，J=7.1Hz)，1.44(3H,d,J=6.4Hz)，1.57(2H,m)，1.77(3H,d,J=1.4Hz)，3.30(2H,m)，3.59(3H,s),4.31(2H,q,J=7.1Hz)，4.83(1H,q,J=6.4Hz)，7.17(1H,t,J=7.7Hz)，7.42(1H,d,J=1.7Hz)，7.42(1H,dd,J=7.7Hz，J=1.8Hz)，7.51(1H,s)，7.67(1H,dd,J=7.6Hz,J=1.7Hz)，7.89(2H,s)，10.30(1H,brs)步驟6(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-(4-(3-(1-己基氧基乙基)_2_甲基氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲?；?苯基)-2_甲基丙烯酸(C-3B)的合成采用與實施例3的步驟6同樣的方法，以收率80%由化合物(21)得到化合物(C-3B)。旋光度-7.0士0.5度(CHCl3,c=l.040，21°C)NMR(CDCl3)δppm:0·87(3H，t，J=6.8Hz)，1·2_1·4(6H，m)，1·48(3H，d，J=6.4Ηζ)，1.52-1.64(2Η,m)，1.86(3H,d,J=1.4Hz)，3.35(2H,t,J=6.7Hz)，3.55(3H,s)，4.87(1H,q,J=6.3Hz)，7.25(1H,t,J=7.7Hz)，7.41(1H,s)，7.49(1H,dd,J=7.9Hz,J=L6Hz)，7.51(1H,dd,J=7.5Hz，J=1.8Hz)，7.65(1H,d,J=1.4Hz)，8.33(2H,s)，13.4(2H,brs)粉末X射線衍射的結(jié)果如圖5所示。主要峰的衍射角2θ=17.8，21.1，22.5，23.3，24.1，24.4度實施例5(C-9B)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>步驟I(S)-I-(3-溴-2-甲基氧基苯基)-2，2-二甲基-丙基-1-醇(23)的合成采用與實施例3的步驟1同樣的方法，以收率86%由化合物(22)得到化合物(23)。旋光度-6.1士0.4度(CHCl3,c=1.070,21°C)NMR(CDCl3)δppm0.92(9Η,s)，2.06(1H,brs)，3.83(3H,s)，4.78(1H,s)，6.99(1H,t,J=7.8Hz)，7.38(1H,dd,J=7.8Hz，J=1.6Hz)，7.46(1H,dd,J=7.9Hz,J=1.7Hz)步驟2(S)-I-溴-3-(2，2-二甲基-1-丙基氧基丙基)-2-甲基氧基苯(24)的合成采用與實施例3的步驟2同樣的方法，以收率84%由化合物(23)得到化合物(24)。+3.2士0.4度(CHCl3,c=l.080，21°C)匪R(CDCl3)δppm0.89(9H,s)，0.92(3H,t，J=7.2Hz)，1.56(2H,m)，3.19(2H,m)，3.83(3H,s)，4.30(1H,s)，6.98(1H,t,J=7.9Hz)，7.34(1H,dd,J=7.9Hz，J=1.6Hz)，7.45(1H,dd,J=7.8Hz,J=L6Hz)步驟3和步驟4⑶-4-(3-(2，2_二甲基丙基氧基丙基)_2_甲基氧基苯基)噻唑-2-胺(26)的合成采用與實施例3的步驟3同樣的方法，由化合物(24)得到化合物(25)，接著按照與步驟4同樣的方法得到化合物(26)。化合物(25)匪R(CDCl3)δppm0.90(9H,s)，0.92(3H,t，J=7.2Hz)，1.57(2H,m)，3.19(2H,m)，3.74(3H,s)，4.32(1H,s)，4.71(2H,m)，7.21(1H,t,J=7.7Hz)，7.49(1H,dd,J=7.7Hz,J=1.8Hz)，7.61(1H,dd,J=7.7Hz,J=L7Hz)化合物(26)旋光度-93.6士1·2度(DMSO,c=1.070，21°C)匪R(CDCl3)δppm0.87(9H,s)，0.89(3H,t，J=7.4Hz)，1.52(2H,m)，3.19(2H,m)，3.58(3H,s)，4.37(1H,s)，6.99(2H,brs)，7.02(1H,s)，7.14(1H,t,J=7.7Hz)，7.21(1H,dd,J=7.6Hz,J=2.1Hz)，7.80(1H,dd,J=7.4Hz,J=2.OHz)步驟5⑶-(E)-3-(2,6-二氯_4_(4_(3_(2，2_二甲基丙基氧基丙基)_2_甲基氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲?；?苯基)-2_甲基丙烯酸乙酯(27)的合成采用與實施例3的步驟5同樣的方法，以收率94%由化合物(26)得到化合物(27)。旋光度-79.5士1.2度(CHCl3,c=l.010，21°C)NMR(CDCl3)δppm:0·89(9Η,s)，0·92(3Η,t,J=7.2Ηζ)，1.37(3Η,t,J=7.IHz)，1.56(2H,m)，1.76(3H,d,J=1.5Hz)，3.18(2H,m)，3.53(3H,s)，4.31(2H,q,J=7.1Hz)，4.32(1H,s)，7.08(1H,t,J=7.6Hz)，7.34(1H,dd,J=7.7Hz，J=1.8Hz)，7.40(1H,d,J=1.4Hz)，7.51(1H,s)，7.62(1H,dd,J=7.6Hz,J=1.8Hz)，7.84(2H,s)，10.77(1H,brs)步驟6(S)-(E)-3-(2,6-二氯_4_(4_(3_(2，2_二甲基丙基氧基丙基)_2_甲基氧基)苯基)噻唑-2-基氨基甲?；?苯基)-2_甲基丙烯酸(C-9B)的合成采用與實施例3的步驟6同樣的方法，以收率87%由化合物(27)得到化合物(C-9B)。旋光度-61.6士0.9度(CHCl3,c=l.018，21°C)NMR(CDCl3)δppm:0·90(9Η,s)，0·90(3Η,t,J=7.4Ηζ)，1.53(2Η,m)，1.69(3Η,d,J=LIHz)，3.21(2H,m)，3.57(3H,s)，4.40(1H,s)，7.24(1H,t,J=7.6Hz)，7.29(1H,dd,J=7.7Hz,J=2.1Hz)，7.40(1H,d,J=1.4Hz)，7.68(1H,s)，7.89(1H,dd,J=7.4Hz,J=2.1Hz)，8.28(2H,s)，12.98(2H,brs)粉末X射線衍射的結(jié)果如圖6所示。主要峰的衍射角2θ=13.6，16.1，21.2，23.4，24.5度可以使用與實施例1-5同樣的方法合成以下的光學(xué)活性化合物。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>試驗例試驗例l血小板生成素(／PO)的分離和純化人和小鼠TPO購自R&DSystems公司。試驗例2／PO受體響應(yīng)性按照Collins等人在?。瓹ell．Physi01．，137293—298(1988)中記載的方法，將人TPO受體基因?qū)隑aF-B03細(xì)胞中，制作TPO依賴性細(xì)胞株BaF/hTPOR，使用該細(xì)胞株測定式(I)所示化合物的TPO受體響應(yīng)性。編碼血小板生成素受體的基因的堿基序列記載于Vigon等人的Proc.Natl.Acad.Sci.895640-5644(1992)中。需說明的是，母株BaF_B03細(xì)胞對TPO不響應(yīng)。將用添加了10%WEHI-3培養(yǎng)液的RPMI培養(yǎng)基增殖的BAF/hTPOR細(xì)胞用PBS清洗1次，然后懸浮于未添加WHEHI-3培養(yǎng)液的RPMI培養(yǎng)基中，將細(xì)胞以5XIO4/孔接種于96孔微量板中，添加本化合物或ΤΡ0。在5%CO2氣氛下、37°C下培養(yǎng)20小時，然后添加作為細(xì)胞增殖判定試劑的WST-I試劑(寶酒造公司制備)，4小時后測定450nm的吸收。以ED5tl值作為顯示人TPO的半峰響應(yīng)性的化合物的濃度，各化合物的ED5tl值表示于表6中。[表6]<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>試驗例3使用將小鼠TPO受體基因的跨膜部位置換為人型的基因敲入小鼠(knock-inmouse)進(jìn)行的體內(nèi)藥效試驗將化合物(C-IA)、化合物(C-IB)、化合物(C-3A)、化合物(C_3B)、或化合物(C_9B)每天2次連續(xù)經(jīng)口給予2周，在最初的給予開始后的第3天、1周后、2周后、3周后進(jìn)行采血，確認(rèn)與載體給予組比較血小板數(shù)上升，可確認(rèn)是否有藥效。制劑例制劑例1制備含有以下成分的顆粒劑。成分式⑴所示的光學(xué)活性化合物IOmg乳糖700mg玉米淀粉274mgHPC-L16mg_IOOOmg將式(I)所示的化合物和乳糖過60目的篩。將玉米淀粉過120目的篩。將它們用V型混合機混合。向混合粉末中添加HPC-L(低粘度羥丙基纖維素)水溶液，混煉，制粒(擠出制粒，孔徑0.5-lmm)，然后干燥。將所得干燥顆粒用振動篩(12/60目)過篩，得到顆粒劑。制劑例2制備含有以下成分的膠囊填充用散劑。成分式⑴所示的光學(xué)活性化合物IOmg乳糖79mg玉米淀粉IOmg硬脂酸鎂Img_IOOmg將式⑴所示的化合物、乳糖過60目的篩。將玉米淀粉過120目的篩。將它們與硬脂酸鎂用V型混合機混合。將IOOmg10倍散填充到5號硬明膠膠囊中。制劑例3制備含有以下成分的膠囊填充用顆粒劑。成分式⑴所示的光學(xué)活性化合物15mg乳糖90mg玉米淀粉42mgHPC-L3mg_150mg將式(I)所示的化合物、乳糖過60目的篩。將玉米淀粉過120目的篩。將它們混合，向混合粉末中添加HPC-L溶液，混煉、制粒、干燥。將所得干燥顆粒整粒，然后將150mg填充到4號硬明膠膠囊中。制劑例4制備含有以下成分的片劑。成分式⑴所示的光學(xué)活性化合物IOmg乳糖90mg微晶纖維素30mgCMC-Na15mg硬脂酸鎂5mg_150mg將式⑴所示的化合物、乳糖、微晶纖維素、CMC-Na(羧甲基纖維素鈉鹽)過60目的篩，混合。向混合粉末中混合硬脂酸鎂，得到壓片用混合粉末。將該混合粉末直接壓片，得到150mg的片劑。制劑例5靜脈用制劑如下制備式(I)所示的光學(xué)活性化合物IOOmg飽和脂肪酸甘油IOOOml上述成分的溶液通常以1分鐘1毫升的速度靜脈內(nèi)給予患者。產(chǎn)業(yè)實用性發(fā)現(xiàn)光學(xué)活性4-苯基噻唑衍生物具有優(yōu)異的血小板生成素激動作用，顯示高經(jīng)口吸收性和/或高體內(nèi)活性，含有該化合物作為有效成分的藥物組合物作為血小板減少癥等伴隨血小板數(shù)目異常的血液疾病的治療和/或預(yù)防藥是有效的。還發(fā)現(xiàn)晶體的穩(wěn)定性高和/或純度高，并且中間體的穩(wěn)定性高，在4-苯基噻唑衍生物的制備和/或藥物組合物的制備中是有用的。附圖簡述圖1是實施例3的步驟4所得化合物(12)晶體的粉末X射線衍射圖譜及其峰值?？v軸表示強度，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。圖2是實施例3的步驟6所得化合物(C-IB)晶體的粉末X射線衍射圖譜及其峰值?？v軸表示強度(單位cpS)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。圖3是實施例3的步驟7所得化合物(13)晶體的粉末X射線衍射圖譜及其峰值?？v軸表示強度，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。圖4是實施例4的步驟4所得化合物(20)晶體的粉末X射線衍射圖譜及其峰值?？v軸表示強度，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。圖5是實施例4的步驟6所得化合物(C-3B)晶體的粉末X射線衍射圖譜及其峰值?？v軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。圖6是實施例5的步驟6所得化合物(C-9B)晶體的粉末X射線衍射圖譜及其峰值。縱軸表示強度(單位cps)，橫軸表示衍射角度(2θ，單位度)。權(quán)利要求藥物組合物，該藥物組合物含有式(I)所示的光學(xué)活性化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分式中，R1表示鹵素原子或C1-C3烷基氧基，R2表示C1-C8烷基，R3表示C1-C8烷基，R4和R5分別獨立表示氟原子或氯原子，R6表示C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基，*表示帶該符號的碳原子是不對稱碳。FPA00001087253400011.tif2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，該藥物組合物是血小板生成素受體作用藥。3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，該藥物組合物是血小板生成調(diào)節(jié)劑。4.(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基_3-(1_甲基氧基庚基)苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2_甲基丙烯酸的晶體，其粉末X射線衍射的主要峰的衍射角2θ為4.2,6.4,12.3,13.2,23.6,23.8,24.7度。5.⑶-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-己基氧基乙基)-2-甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2_甲基丙烯酸的晶體，其粉末X射線衍射的主要峰的衍射角2θ為17.8,21.1,22.5,23.3,24.1,24.4度。6.(S)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2，2-二甲基-I-丙基氧基丙基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2_甲基丙烯酸的晶體，其粉末X射線衍射的主要峰的衍射角2θ為13.6,16.1,21.2,23.4,24.5度。7.藥物組合物，該藥物組合物含有權(quán)利要求4-6中任一項所述的晶體作為有效成分。8.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，該藥物組合物是血小板生成素受體作用藥。9.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，該藥物組合物是血小板生成調(diào)節(jié)劑。10.3-(4-羧基-2，6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯的晶體，其粉末X射線衍射的主要峰的衍射角2θ為8.1,16.3、19.2,20.0,24.8,39.O度。11.式(I)所示的光學(xué)活性化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的溶劑合物在制備用于調(diào)節(jié)血小板生成的藥物中的應(yīng)用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(I)式中，Rl表示商素原子或C1_C3燒基氧基，R2表示C1-C8烷基，R3表示C1-C8烷基，R4和R5分別獨立表示氟原子或氯原子，R6表示C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基，*表示帶該符號的碳原子是不對稱碳。12.調(diào)節(jié)哺乳動物的血小板生成的方法，該方法包括將式(I)所示的光學(xué)活性化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的溶劑合物的顯示治療效果的量給予包括人在內(nèi)的哺乳動物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>G)式中，R1表示_素原子或以義3燒基氧基，R2表示C1-C8烷基，R3表示C1-C8烷基，R4和R5分別獨立表示氟原子或氯原子，R6表示C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基，*表示帶該符號的碳原子是不對稱碳。13.權(quán)利要求4-6中任一項所述的晶體在制備用于調(diào)節(jié)血小板生成的藥物中的應(yīng)用。14.調(diào)節(jié)哺乳動物的血小板生成的方法，該方法包括將權(quán)利要求4-6中任一項所述的晶體的顯示治療效果的量給予包括人在內(nèi)的哺乳動物。全文摘要本發(fā)明制備具有血小板生成素受體激動作用的光學(xué)活性4-苯基噻唑衍生物和含有該化合物作為有效成分的藥物組合物，提供可經(jīng)口給予的血小板生成調(diào)節(jié)劑。含有下式所示的光學(xué)活性化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑合物作為有效成分的藥物組合物，式中R1為鹵素原子或C1-C3烷基氧基，R2為C1-C8烷基，R3為C1-C8烷基，R4和R5各自獨立為氟原子或氯原子，R6為C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基，*表示帶該符號的碳原子為不對稱碳。文檔編號A61P1/18GK101809008SQ200880110430公開日2010年8月18日申請日期2008年7月29日優(yōu)先權(quán)日2007年7月31日發(fā)明者高山正己,黑瀨規(guī)之申請人:鹽野義制藥株式會社