專利名稱：血小板生成素活性調(diào)節(jié)化合物的合成的制作方法
專利說(shuō)明血小板生成素活性調(diào)節(jié)化合物的合成 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及化合物以及制備調(diào)節(jié)一種或多種血小板生成素活性和/或結(jié)合血小板生成素受體的化合物的方法。

背景技術(shù)：
血小板生成素(TPO)也被稱為c-Mp1配體、mp1配體、megapoietin生成素和巨核細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育因子，它是已被證實(shí)為涉及血小板生成的一種糖蛋白。參見(jiàn)例如，Wendling，F(xiàn).，et.al.，Biotherapy 10(4)269-77(1998)；Kuter D.J.et al，The Oncologist，198-106(1996)；和Metcalf，Nature 369519-520(1994)。已克隆了TPO且已描述其編碼TPO的氨基酸序列和cDNA序列。參見(jiàn)例如，U.S.5,766,581；Kuter，DJ.et al，Proc.Natl.Acad.Sci.，9111104-11108(1994)；de Sauvage F.V.，et al，Nature，369533-538(1994)；Lok，S.et al，Nature 369565-568(1994)；和Wending，F(xiàn).et al，Nature，369571-574(1994)。
在某些情況下，TPO的活性是由TPO與TPO受體(也稱為MPL)的結(jié)合產(chǎn)生的。已克隆了TPO受體且已描述其氨基酸序列。參見(jiàn)例如，Vigon et al，Proc.Natl.Acad.Sci.，895640-5644(1992). 在某些情況下，TPO調(diào)節(jié)劑可用于治療多種造血性疾病，包括但不限于血小板減少癥。參見(jiàn)例如，Baser et al.Blood 893118-3128(1997)；Fanucchi et al New Engl.J.Med.336404-409(1997)。例如，經(jīng)歷包括但不限于用于治療癌癥的化學(xué)療法和/或放射療法在內(nèi)的某些化學(xué)治療的患者可能具有降低的血小板水平。在某些情況下，用選擇性TPO調(diào)節(jié)劑治療這樣的患者增加血小板水平。在某些情況下，選擇性TPO調(diào)節(jié)劑刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)生，那樣可以促進(jìn)被損壞的神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)。
先前已描述了某些TPO模擬物。參見(jiàn)例如，2005年10月21日提交的題目為“THROMB OPOIETIN AC TIVITY MODULATINGCOMPOUNDS AND METHODS(血小板生成素活性調(diào)制物及方法)”的美國(guó)申請(qǐng)11/256,572；和2000年6月23日提交的題目為“THROMBOPOIETIN MIMETICS(血小板生成素模擬物)”的WO03/103686A1和2000年9月22日提交的題目為“THROMBOPOIETINMIMETICS(血小板生成素模擬物)”的WO 01/21180，本文以任何理由將其全部引入。
發(fā)明概述 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式I、II和/或III化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺或前藥的制備方法
其中R1-R9如本文所述。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于制備化合物I、II和/或III的中間體化合物。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
其中 R4選自氫、F、Cl、Br、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基(haloaliphatic)、C1-C4雜脂族基(heteroaliphatic)和環(huán)； R5選自氫、OR10、SR10、NHR11和CO2H； R7選自氫、任選取代的C1-C8脂族基、任選取代的C1-C8鹵代脂族基、任選取代的C1-C8雜脂族基、任選取代的C1-C8雜鹵代脂族基、任選取代的環(huán)和(CH2)mR14； R10選自氫、保護(hù)基、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基和任選取代的環(huán)； R11選自氫、SO2R15、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基和環(huán)； R14選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； R15選自氫、C1-C3脂族基、C1-C3鹵代脂族基和環(huán)； Y是包含一個(gè)或多個(gè)選自如下基團(tuán)的1-4個(gè)原子的間隔基任選取代的C1-C6脂族基、任選取代的C1-C6雜脂族基、任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3-C5雜環(huán)和任選取代的脂環(huán)； W選自鹵素、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3，其中每個(gè)RA選自C1-C6脂族基；或者兩個(gè)ORA基團(tuán)共同形成任選取代的環(huán)；并且RB選自任選取代的C1-C6脂族基、或任選取代的苯基、或任選取代的雜芳基； m是0、1、或2。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式IV的化合物，其中 Y選自

和
Q選自O(shè)和S； A選自O(shè)、S、NR10和CR10R10；并且 R8和R9分別獨(dú)立地選自氫、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、C1-C4雜鹵代脂族基和環(huán)，其中R10和R14如上所述。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如下結(jié)構(gòu)的化合物
其中 R8和R9分別獨(dú)立地選自氫、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、C1-C4雜鹵代脂族基和環(huán)，其中R10和R14如上所述。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
其中R10是氫、保護(hù)基，任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、或任選取代的C1-C4雜脂族基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了獲得具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的方法
其包括使具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
與亞硝酸鹽和具有如下結(jié)構(gòu)的化合物發(fā)生反應(yīng)
其中 R4選自氫、F、Cl、Br、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基和環(huán)； R5選自氫、OR10、SR10、NHR11和CO2H； R7選自氫、任選取代的C1-C8脂族基、任選取代的C1-C8鹵代脂族基、任選取代的C1-C8雜脂族基、任選取代的C1-C8雜鹵代脂族基、任選取代的環(huán)和(CH2)mR14； R10選自氫、保護(hù)基，任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基和任選取代的環(huán)； R11選自氫、SO2R15、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基和環(huán)； R14選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； R15選自氫、C1-C3脂族基、C1-C3鹵代脂族基和環(huán)； Y是包含一個(gè)或多個(gè)具有如下基團(tuán)的1-4原子的間隔基任選取代的C1-C6脂族基、任選取代的C1-C6雜脂族基、任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3-C5雜環(huán)和任選取代的脂環(huán)； W選自鹵素、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3，其中每個(gè)RA選自C1-C6脂族基；或者兩個(gè)ORA基團(tuán)共同形成任選取代的環(huán)；且RB選自任選取代的C1-C6脂族基、或任選取代的苯基、或任選取代的雜芳基；并且 m是0、1或2。
在某些這樣的實(shí)施方案中，Y選自

和
Q選自O(shè)和S； A選自O(shè)、S、NR10和CR10R10；并且 R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、C1-C4雜鹵代脂族基和環(huán)，其中R10和R14如上所述。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供獲得具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的方法
其包括使具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
與具有如下結(jié)構(gòu)的化合物發(fā)生反應(yīng)
其中 R1選自CO2R10、CONR10R11、SO3R10和羧酸的生物電子等排體； R4選自氫、F、Cl、Br、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基和環(huán)； R5選自氫、OR10、SR10、NHR11和CO2H； R6選自氫、OR12、NR12R13、F、Cl、Br、C1-C4的烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基和環(huán)； R7選自氫、任選取代的C1-C8脂族基、任選取代的C1-C8鹵代脂族基、任選取代的C1-C8雜脂族基、任選取代的C1-C8雜鹵代脂族基、任選取代的環(huán)和(CH2)mR14； R10選自氫、保護(hù)基，任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基和任選取代的環(huán)； R11選自氫、SO2R15、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基和環(huán)； R12和R13各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的環(huán)和(CH2)mR14；或者R12和R13中的一個(gè)是任選取代的C2-C6脂族基或任選取代的環(huán)且R12和R13中的另一個(gè)不存在；或者R12和R13連接以形成任選取代的C3-C8的環(huán)； R14選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； R15選自氫、C1-C3脂族基、C1-C3鹵代脂族基和環(huán)； Y是包含一個(gè)或多個(gè)選自如下基團(tuán)的1-4原子的間隔基任選取代的C1-C6脂族基、任選取代的C1-C6雜脂族基、任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3-C5雜環(huán)和任選取代的脂環(huán)； W選自鹵素、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3，其中每個(gè)RA選自任選取代的C1-C6脂族基；或者兩個(gè)ORA基團(tuán)共同形成任選取代的環(huán)；且RB選自任選取代的C1-C6脂族基、或任選取代的苯基、或任選取代的雜芳基；并且 m是0、1或2。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備化合物的方法，所述化合物為選擇性TPO調(diào)節(jié)劑；選擇性TPO受體激動(dòng)劑；選擇性TPO受體拮抗劑；選擇性TPO部分激動(dòng)劑；選擇性TPO受體結(jié)合化合物；TPO模擬物；和/或具有組織-選擇性的選擇性TPO調(diào)節(jié)劑。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于制備選擇性TPO調(diào)節(jié)劑；選擇性TPO受體激動(dòng)劑；選擇性TPO受體拮抗劑；選擇性TPO部分激動(dòng)劑；選擇性TPO受體結(jié)合化合物；TPO模擬物；和/或具有組織-選擇性的選擇性TPO調(diào)節(jié)劑。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明 應(yīng)理解以上概括性的描述和以下詳細(xì)的描述均僅為示例性的和解釋性的，而不是對(duì)請(qǐng)求保護(hù)的本發(fā)明進(jìn)行限制。在本文中，除非另外說(shuō)明，單數(shù)的用法包括復(fù)數(shù)。在本文中，除非另外說(shuō)明，“或”是指“和/或”。此外，使用術(shù)語(yǔ)“包含(including)”及諸如“包含(includes)”和“包含(included)”的其它形式，并非限制性的。
本文中使用的各個(gè)部分的標(biāo)題僅作為組織的目的而不應(yīng)理解為限制所述主題。出于任何目的，將本申請(qǐng)引用的包括但不限于專利、專利申請(qǐng)、文章、書(shū)籍、手冊(cè)以及論文在內(nèi)的全部文件或文件的一部分的全部?jī)?nèi)容明確地引入本文作為參考。
定義 除非提供特別的定義，本文所述的分析化學(xué)、合成有機(jī)化學(xué)以及醫(yī)學(xué)和藥物化學(xué)中使用的命名法以及其中的實(shí)驗(yàn)操作和技術(shù)是本領(lǐng)域公知的。標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)符號(hào)與其所代表的全名是可互換使用的。因此，例如，可以理解術(shù)語(yǔ)“氫”和“H”具有相同的含義。標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可用于化學(xué)合成、化學(xué)分析、藥物制備、制劑和輸送以及患者的治療。標(biāo)準(zhǔn)工藝可用于重組DNA、寡核苷酸的合成以及組織培養(yǎng)和轉(zhuǎn)化(例如，電穿孔、脂質(zhì)轉(zhuǎn)染)。例如可根據(jù)制造商的說(shuō)明書(shū)使用試劑盒或根據(jù)本領(lǐng)域中通常的方法或本文所述的方法完成反應(yīng)和純化。通?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法以及貫穿本說(shuō)明書(shū)中引用和討論的各種一般參考文獻(xiàn)和具體參考文獻(xiàn)中所述的方法進(jìn)行上述工藝和操作。參見(jiàn)例如，Sambrook et al.Molecular CloningA Laboratory Manual(分子克隆實(shí)驗(yàn)室手冊(cè))(2d ed.，Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.(1989))，出于任何目的引入其作為參考。
除非另外清楚地說(shuō)明，在本文中使用的以下術(shù)語(yǔ)定義如下。
術(shù)語(yǔ)“選擇性結(jié)合化合物”指選擇性地結(jié)合一種或多種靶的任何部分的化合物。
術(shù)語(yǔ)“選擇性TPO受體結(jié)合化合物”指選擇性結(jié)合TPO受體的任何部分的化合物。
術(shù)語(yǔ)“選擇性結(jié)合”指選擇性結(jié)合化合物結(jié)合靶受體的親和力大于其結(jié)合非靶受體的親和力的能力。在某些實(shí)施方案中，特異性結(jié)合是指對(duì)靶的親和力至少比對(duì)非靶的親和力高10、50、100、250、500、或1000倍。
術(shù)語(yǔ)“靶受體”指能夠被選擇性結(jié)合化合物結(jié)合的受體或受體的一部分。在某些實(shí)施方案中，靶受體是TPO受體。
術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)劑”指改變或引發(fā)活性的化合物。例如，與不存在調(diào)節(jié)劑時(shí)活性量值相比，調(diào)節(jié)劑可以引起分子某些活性的量值的增加或減少。在某些實(shí)施方案中，調(diào)劑劑是降低一種或多種活性量值的抑制劑。在某些實(shí)施方案中，抑制劑完全抑制了一種或多種生物活性。在某些實(shí)施方案中，調(diào)劑劑是提高至少一種活性的量值的活化劑。在某些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)劑的存在引起在沒(méi)有調(diào)節(jié)劑時(shí)并不存在的活性。
術(shù)語(yǔ)“選擇性調(diào)節(jié)劑”指可以選擇性調(diào)節(jié)靶活性的化合物。
術(shù)語(yǔ)“選擇性TPO調(diào)節(jié)劑”指選擇性調(diào)節(jié)至少一種TPO活性的化合物。術(shù)語(yǔ)選擇性TPO調(diào)節(jié)劑包括但不限于“TPO模擬物”，所述TPO模擬物指其存在引起至少一種TPO活性的化合物。
術(shù)語(yǔ)“選擇性調(diào)節(jié)”指與調(diào)節(jié)非靶活性相比，選擇性調(diào)節(jié)劑更高程度地調(diào)節(jié)靶活性的能力。
術(shù)語(yǔ)“靶活性”指能夠被選擇性調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)的生物活性。某些示例性的靶活性包括但不限于結(jié)合親和力；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；酶活性；一種或多種基因的轉(zhuǎn)錄；包括但不限于祖細(xì)胞的細(xì)胞的增殖和/或分化；血小板的產(chǎn)生；以及疾病或疾病狀態(tài)癥狀的減輕。
術(shù)語(yǔ)“TPO活性”指由TPO的存在直接或間接產(chǎn)生的生物活性。示例性的TPO活性包括但不限于祖細(xì)胞的增殖和/或分化產(chǎn)生血小板、血細(xì)胞生成、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和/或發(fā)育、神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)以及血小板減少癥的緩解。
術(shù)語(yǔ)“血小板減少癥”指其中患者血液中的血小板的濃度低于對(duì)健康患者而言被認(rèn)為正常的血小板濃度的疾病狀態(tài)。在某些實(shí)施方案中，血小板減少癥指血小板計(jì)數(shù)低于450,000、400,000、350,000、300,000、250,000、200,000、150,000、140,000、130,000、120,000、110,000、100,000、75,000或50,000血小板每微升血液。
術(shù)語(yǔ)“受體介導(dǎo)的活性”指由配體和受體結(jié)合直接或者間接產(chǎn)生的任何生物活性。
術(shù)語(yǔ)“激動(dòng)劑”指這樣的化合物，其存在導(dǎo)致受體產(chǎn)生的生物活性與天然存在的配體使受體產(chǎn)生的生物活性相同。
術(shù)語(yǔ)“部分激動(dòng)劑”指這樣的化合物，其存在導(dǎo)致受體產(chǎn)生的生物活性與天然存在的配體使受體產(chǎn)生的生物活性具有形同的類型，但是量值較低。
術(shù)語(yǔ)“拮抗劑”指其存在導(dǎo)致受體生物活性量值降低的化合物。在某些實(shí)施方案中，拮抗藥的存在導(dǎo)致受體生物活性的完全抑制。
術(shù)語(yǔ)“脂族基”，單獨(dú)地或結(jié)合地，指含有至少一個(gè)碳原子的直鏈或支鏈。脂族基包括烷基、烯基以及炔基。在某些實(shí)施方案中，脂族基是任選取代的。脂族基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、苯基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丁炔基、丙炔基等，其中的每一基團(tuán)可任選地被取代。在此使用的脂族基不包括環(huán)基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”，單獨(dú)地或結(jié)合地，指完全飽和的脂族基。在某些實(shí)施方案中，烷基可任選地被取代。在某些實(shí)施方案中，烷基含有1至20個(gè)碳原子(無(wú)論在本文中何時(shí)出現(xiàn)，諸如“1至20”或“C1-C20”的數(shù)字范圍都指在給定范圍內(nèi)的每一整數(shù)；例如，“C1-C20烷基”表示僅含有1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子等，直至并且包含20個(gè)碳原子的烷基基團(tuán))。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、戊基、己基、庚基、辛基等。
術(shù)語(yǔ)“烯基”，單獨(dú)地或結(jié)合地，指含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的脂族基。在某些實(shí)施方案中，烯基可任選地被取代。烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基、丙烯基、1，4-丁二烯基等。
術(shù)語(yǔ)“炔基”，單獨(dú)地或結(jié)合地，指含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的脂族基。在某些實(shí)施方案中，炔基可任選地被取代。烯基的實(shí)例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵代脂族基”，單獨(dú)地或結(jié)合地，指其中至少一個(gè)氫原子被鹵素原子取代的脂族基。在兩個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素原子取代的某些實(shí)施方案中，這些鹵素原子都是相同的。在某些這樣的實(shí)施方案中，這些鹵素原子不全是相同的。鹵代脂族基包括鹵代烷基、鹵代烯基以及鹵代炔基。在某些實(shí)施方案中，除氫原子/鹵素原子取代之外，鹵代脂族基是任選取代的。術(shù)語(yǔ)“鹵代脂族基”還包括脂族基的所有氫原子均被鹵素原子取代的全鹵代脂族基。全鹵代脂族基的實(shí)例包括三氯甲基、五氯乙基等。
術(shù)語(yǔ)“雜脂族基”，單獨(dú)地或結(jié)合地，指包含脂族基和一個(gè)或多個(gè)雜原子的基團(tuán)。某些雜脂族基是?；寤渲幸粋€(gè)或多個(gè)雜原子不在脂族基的鏈上。雜脂族基包括雜烷基包括但不限于酰基烷基；雜烯基，包括但不限于?；┗?；以及雜原子炔基，包括但不限于?；不?。雜脂族基的實(shí)例包括但不限于CH3C(＝O)CH2-、CH3C(＝O)CH2CH2-、CH3CH2C(＝O)CH2CH2-、CH3C(＝O)CH2CH2CH2-、CH3OCH2CH2-、CH3NHCH2-等。在某些實(shí)施方案中，雜脂族基任選地被取代。
術(shù)語(yǔ)“雜鹵代脂族基”指其中至少一個(gè)氫原子被鹵素原子取代的雜脂族基。雜鹵代脂族基包括雜鹵代烷基、雜原子鹵代烯基以及雜原子鹵代炔基。在某些實(shí)施方案中，雜鹵代脂族基任選地被取代。
術(shù)語(yǔ)“烯烴”指C＝C鍵。術(shù)語(yǔ)＂共同形成烯烴＂指兩個(gè)基團(tuán)鍵合在相同的碳原子上并且該兩個(gè)基團(tuán)中的一個(gè)為＝C而該兩個(gè)基團(tuán)中的另外一個(gè)不存在的情況。例如，如果在如下結(jié)構(gòu)中的R′和R＂共同形成烯烴
所得結(jié)構(gòu)為
其中R″′和R＂＂代表氫。烯烴可任選地被取代，在這種情況下上述的R″′和R＂＂獨(dú)立地選自氫和任選的取代基。
術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”指具有共價(jià)閉合環(huán)的基團(tuán)，其中形成所述環(huán)的每一原子均是碳原子?？梢杂?個(gè)、4個(gè)、5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)、9個(gè)或多于9個(gè)碳原子形成碳環(huán)。碳環(huán)可以是任選取代的。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”指含有共價(jià)閉合的環(huán)的基團(tuán)，其中形成環(huán)的至少一個(gè)原子是碳原子且形成環(huán)的至少一個(gè)原子是雜原子。雜環(huán)可以由3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)、9個(gè)或者多于9個(gè)的原子組成。任何數(shù)目的那些原子可以是雜原子(即，雜環(huán)可包含3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)、9個(gè)或者多于9個(gè)雜原子)。在本文中，只要在雜環(huán)中標(biāo)明碳原子數(shù)目(例如，C1-C6雜環(huán))，在該環(huán)中必須存在至少一個(gè)其它原子(雜原子)。如“C1-C6雜環(huán)”的標(biāo)示僅指環(huán)中碳原子的數(shù)目而不是環(huán)上所有原子的數(shù)目。應(yīng)理解，雜環(huán)在環(huán)上包含另外的雜原子。在包含兩個(gè)或多個(gè)雜原子的雜環(huán)中，該兩個(gè)或多個(gè)雜原子可以相同或不同。雜環(huán)可以被任選地取代。能夠在雜原子處結(jié)合至雜環(huán)或者經(jīng)碳原子結(jié)合至雜環(huán)。雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于如下

其中D、E、F和G表示雜原子。D、E、F和G的任一個(gè)可以和另外一個(gè)相同或者不同。
術(shù)語(yǔ)“雜原子”指除了碳或氫之外的原子。雜原子通常獨(dú)立選自氧原子、硫原子、氮原子和磷原子，但不僅限于這些原子。在存在兩個(gè)或多個(gè)雜原子的實(shí)施方案中，該兩個(gè)或多個(gè)雜原子可以全部相同，或者該兩個(gè)或多個(gè)雜原子的某些或全部可以不相同。
術(shù)語(yǔ)“芳香的”指包含具有離域π-電子體系的共價(jià)閉合平面環(huán)的基團(tuán)，所述體系中含有4n+2個(gè)π電子，其中n為整數(shù)。芳香環(huán)可以由5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)、9個(gè)或者多于9個(gè)的原子形成。芳香族化合物可被任選地取代。芳香基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、四氫萘基、芴基、茚基和茚滿基。術(shù)語(yǔ)芳香的包括，例如，苯型基團(tuán)，通過(guò)形成環(huán)的一個(gè)碳原子連結(jié)，并任選地帶有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基芳基、雜芳基、環(huán)烷基、非芳香雜環(huán)、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、烷基酰胺基、酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基、烷基亞磺?；⑼榛鶃喠蝓；⑼榛酋；⑼榛被酋；蛉谆?。在某些實(shí)施方案中，芳基的對(duì)位、間位和/或鄰位中的一個(gè)或多個(gè)位置被取代。包含取代基的芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、3-鹵代苯基、4-鹵代苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、二甲基苯基、萘基、羥基萘基、羥甲基苯基、(三氟甲基)苯基、烷氧基苯基、4-嗎啉-4-基苯基、4-吡咯烷-1-基苯基、4-吡唑基苯基、4-三唑基苯基以及4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”指形成環(huán)的每個(gè)原子均為碳原子的芳香環(huán)。芳基可以由5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)、9個(gè)或者多于9個(gè)的碳原子形成。芳基基團(tuán)可被任選地取代。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指芳香雜環(huán)。雜芳基環(huán)可以由3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)、9個(gè)或者多于9個(gè)的原子形成。雜芳基可被任選地取代。雜芳基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于含有一個(gè)氧或硫原子或者多至4個(gè)氮原子，或者由一個(gè)氧或硫原子和多至兩個(gè)氮原子的結(jié)合的芳香C3-C8雜環(huán)基團(tuán)及其取代的以及苯并和吡啶稠合的衍生物，例如，通過(guò)形成環(huán)的一個(gè)碳原子連接。在某些實(shí)施方案中，雜芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、烷基酰胺基、酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基、烷基次磺酰基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、烷基氨磺酰基或三氟甲基。雜芳基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于下列化合物的未被取代的和一取代或二取代的衍生物呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、異噁唑、苯并異噁唑、噻唑、苯并噻唑、異噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、異喹啉、噠嗪、嘧啶、嘌呤和吡嗪、呋咱、1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、三唑、苯并三唑、蝶啶、吩噁唑、噁二唑、苯并吡唑、喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉或喹喔啉。在某些實(shí)施方案中，取代基為鹵素，羥基、氰基、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基基、羥基-C1-6-烷基和氨基-C1-6-烷基。
術(shù)語(yǔ)“非芳香環(huán)”指含有非芳香的共價(jià)閉合的環(huán)的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“脂環(huán)”指包含成環(huán)的每個(gè)原子均為碳原子的非芳香環(huán)的基團(tuán)。脂環(huán)可以由3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)、9個(gè)或者多于9個(gè)的碳原子形成。在某些實(shí)施方案中，脂環(huán)被任選地取代。在某些實(shí)施方案中，脂環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵。脂環(huán)包括環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。脂環(huán)的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、1，3-環(huán)己二烯、1，4-環(huán)己二烯、環(huán)庚烷、環(huán)庚烯。在某些實(shí)施方案中，脂環(huán)被任選取代。
術(shù)語(yǔ)“非芳香雜環(huán)”指包含非芳香環(huán)的基團(tuán)，其中形成環(huán)的一個(gè)或多個(gè)原子是雜原子。非芳香雜環(huán)可以由3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)、9個(gè)或者多于9個(gè)的原子形成。非芳香雜環(huán)可任選地被取代。在某些實(shí)施方案中，非芳香雜環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)羰基或硫代羰基基團(tuán)，例如，含氧和含硫的基團(tuán)。非芳香雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、環(huán)酰亞胺、環(huán)硫酰亞胺(cyclic thioimide)、環(huán)氨基甲酸酯、四氫噻喃、4H-吡喃、四氫吡喃、哌啶、1，3-二氧芑、1，3-二噁烷、1，4-二氧芑、1，4-二噁烷、哌嗪、1，3-氧硫雜環(huán)己烷、1，4-氧硫雜環(huán)己二烯、1，4-氧硫雜環(huán)己烷、四氫-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、馬來(lái)酰亞胺、丁二酰亞胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙內(nèi)酰脲、二氫尿嘧啶、嗎啉、三噁烷、六氫-1，3，5-三嗪、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯酮(pyrrolidione)、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧戊環(huán)、1，3-二硫雜環(huán)戊烯(dithiole)、1，3-二硫戊環(huán)、異噁唑啉、異噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷二酮、噻唑啉、噻唑烷和1，3-氧硫雜環(huán)戊烷。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”指包含與芳基基團(tuán)結(jié)合的烷基基團(tuán)的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)”指任何共價(jià)的閉合結(jié)構(gòu)。環(huán)包括，例如，碳環(huán)(例如，芳基和脂環(huán))、雜環(huán)(例如，雜芳基和非芳香雜環(huán))、芳族化合物(例如，芳基和雜芳基)和非芳族化合物(例如，脂環(huán)和非芳香雜環(huán))。環(huán)可任選地被取代。環(huán)可以形成環(huán)體系的部分。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)體系”指兩個(gè)或多個(gè)環(huán)，其中兩個(gè)或多個(gè)所述環(huán)是稠合的。術(shù)語(yǔ)“稠合的”指兩個(gè)或多個(gè)環(huán)共享一個(gè)或多個(gè)鍵的結(jié)構(gòu)。術(shù)語(yǔ)“不存在”指不存在于結(jié)構(gòu)中的基團(tuán)。例如，在結(jié)構(gòu)

中，其中在某些情況下，X為N，如果X為N，則R′或R＂中的一個(gè)不存在，表示只有3個(gè)基團(tuán)與N結(jié)合。
術(shù)語(yǔ)“羧酸生物電子等排體”指生物學(xué)上等價(jià)于羧酸的基團(tuán)。例如，羧酸電子等排體包括但不限于四唑、NHSO2R15、OC(S)NR10R11、SC(O)NR10R11、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮和1-氧代-2，4-二唑烷(diazolidine)-3，5-二酮。在某些實(shí)施方案中，羧酸生物電子等排體包含如下結(jié)構(gòu)
其中A、B和C各自獨(dú)立地選自O(shè)、S和N。
術(shù)語(yǔ)“間隔基”指以期望數(shù)量的原子使兩個(gè)或多個(gè)基團(tuán)彼此分隔的原子或原子團(tuán)。例如，在某些實(shí)施方案中，期望以1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)、6個(gè)或者多于6個(gè)的原子分隔兩個(gè)或多個(gè)基團(tuán)。在這些實(shí)施方案中，可使用任何原子或原子團(tuán)以期望的原子數(shù)分隔那些基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，間隔基是任選取代的。在某些實(shí)施方案中，間隔基包含脂環(huán)。在某些實(shí)施方案中，間隔基包含作為環(huán)的一部分的原子。
僅出于示例性說(shuō)明的目的，并不限制上述定義，提供了一些間隔基的實(shí)例。1-原子間隔基的實(shí)例包括但不限于如下結(jié)構(gòu)
其中A和B表示被以期望的原子數(shù)分隔的基團(tuán)。2-原子間隔基的實(shí)例包括但不限于如下結(jié)構(gòu)
其中A和B表示被以期望的原子數(shù)分隔的基團(tuán)。3-原子間隔基的實(shí)例包括但不限于如下結(jié)構(gòu)
其中A和B表示被以期望的原子數(shù)分隔的基團(tuán)。
在某些實(shí)施方案中，間隔基在環(huán)上分隔原子。例如，在如下結(jié)構(gòu)中

其中Q是1-原子的間隔基，形成的環(huán)是含有A、B和Q的三元環(huán)，其中Q可以是任選取代的。這樣的結(jié)構(gòu)的實(shí)例包括但不限于
如果Q是2-原子的間隔基，則形成四元環(huán)；如果Q是三原子的間隔基，則形成五元環(huán)；如果Q是四原子的間隔基，則形成六元環(huán)；如果Q是五原子的間隔基，則形成七元環(huán)；如果Q是六原子的間隔基，則形成八元環(huán)；等等。在某些實(shí)施方案中，環(huán)上的間隔基包含環(huán)結(jié)構(gòu)，因此間隔基形成的環(huán)和間隔基包含的環(huán)稠合。例如，參考上述結(jié)構(gòu)，其中Q是含有稠環(huán)的3-原子間隔基，其包括但不限于諸如如下結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)
其中稠環(huán)可以在間隔基的任何鍵處稠合。這樣的稠環(huán)可任選取代并且可為雜環(huán)或者碳環(huán)。
由上述實(shí)例中顯而易見(jiàn)，間隔基中產(chǎn)生期望的分隔的原子本身可以是基團(tuán)的一部分。該基團(tuán)可以是，例如，脂族基、雜脂族基、鹵代脂族基、雜鹵代脂族基、脂環(huán)基，芳基、芳基烷基，雜芳基、非芳香雜環(huán)或取代烷基，這些基團(tuán)均可被任選地取代。因此，術(shù)語(yǔ)“1至5個(gè)原子的間隔基”指以1、2、3、4、或5個(gè)原子分隔兩個(gè)基團(tuán)的間隔基，并未說(shuō)明構(gòu)成該間隔基的基團(tuán)的總大小。
術(shù)語(yǔ)“連接以形成環(huán)”指這樣的情況，其中與單個(gè)原子鍵合的或與最終自身鍵合的數(shù)個(gè)原子鍵合的兩個(gè)原子，均與連接基團(tuán)鍵合，使得所得的結(jié)構(gòu)形成環(huán)。該所得的環(huán)包含上述的兩個(gè)原子、先前連接在兩個(gè)原子上的原子以及連接物。例如，如果如下的A和B“連接以形成環(huán)”
所得環(huán)包括A、B、與A和B均結(jié)合的碳原子以及連接基團(tuán)。除非另外說(shuō)明，連接基團(tuán)可為任意長(zhǎng)度并且可以是任選取代的。參照以上實(shí)例，所得結(jié)構(gòu)包括但不僅限于

等。
在某些實(shí)施方案中，連接以形成環(huán)的兩個(gè)原子并不連接于相同的原子。例如，如果如下的A和B連接以形成環(huán)

則所得環(huán)包括A、B、連接了A和B的3個(gè)碳原子以及連接基團(tuán)。所得結(jié)構(gòu)的實(shí)例包括但不限于

等。
單獨(dú)出現(xiàn)并且不帶數(shù)字標(biāo)記的取代基“R”指選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過(guò)環(huán)碳鍵合)和非芳香雜環(huán)(通過(guò)環(huán)碳鍵合)。
術(shù)語(yǔ)“O-羧基”指式RC(＝O)O-的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“C-羧基”指式-C(＝O)OR的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“乙酰基”指式-C(＝O)CH3的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“三鹵代甲磺?；敝甘絏3CS(＝O)2-的基團(tuán)，其中X是鹵素。
術(shù)語(yǔ)“氰基”指式-CN的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“異氰酸根合”指式-NCO的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“硫氰酸根合”指式-CNS的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“異硫氰酸根合”指式-NCS的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“磺?；敝甘?S(＝O)-R的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“S-磺酰氨基”指式-S(＝O)2NR的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“N-磺酰氨基”指式RS(＝O)2NH-的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“三鹵代甲磺酰氨基”指式X3CS(＝O)2N’-的基團(tuán) 術(shù)語(yǔ)“O-氨基甲?！敝甘?OC(＝O)-NR的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“N-氨基甲?！敝甘絉OC(＝O)NH-的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“O-硫代氨基甲?！敝甘?OC(＝S)-NR的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“N-硫代氨基甲?！敝甘絉OC(＝S)NH-的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“C-酰氨基”指式-C(＝O)-NR2的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“N-酰氨基”指式RC(＝O)NH-的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“酯”指具有式-(R)n-COOR′的化學(xué)部分，其中R和R’獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過(guò)環(huán)碳鍵合)或非芳族雜環(huán)(通過(guò)環(huán)碳鍵合)，其中n是0或1。
術(shù)語(yǔ)“酰胺”指具有式-(R)n-C(O)NHR′或-(R)n-NHC(O)R′的化學(xué)部分，其中R和R’獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過(guò)環(huán)碳鍵合)或雜脂環(huán)基(通過(guò)環(huán)碳鍵合)，其中n是0或1。在某些實(shí)施方案中，酰胺可以是氨基酸或肽。
術(shù)語(yǔ)“胺”、“羥基”以及“羧基”包含已被酯化或酰胺化的這些基團(tuán)。用于實(shí)現(xiàn)酯化和酰胺化的操作和具體的基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的并且能夠容易地在諸如Greene and Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999的參考文獻(xiàn)中找到，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。
除非另外說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“任選取代的”指這樣的基團(tuán)，其中沒(méi)有氫原子或者一個(gè)或多于一個(gè)的氫原子被一個(gè)或多個(gè)單獨(dú)地且獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代烷基、雜烷基、鹵代烷基、雜鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、非芳族雜環(huán)、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、異氰酸根合、硫氰酸根合、異硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三鹵代甲磺?；桶▎稳〈投〈陌被鶊F(tuán)以及被保護(hù)的氨基基團(tuán)的衍生物在內(nèi)的氨基。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知并且可以從諸如上述的Greene and Wuts的參考文獻(xiàn)中找到這樣的保護(hù)衍生物(以及可以形成這樣的保護(hù)衍生物的保護(hù)基)。在其中兩個(gè)或多個(gè)氫原子被取代的實(shí)施方案中，取代基基團(tuán)可以連接以形成環(huán)。
術(shù)語(yǔ)“基本上純的”意思是目標(biāo)物質(zhì)(例如化合物)是所存在的優(yōu)勢(shì)物質(zhì)(即基于摩爾數(shù)，在組合物中其高于其它任何個(gè)別物質(zhì))。在某些實(shí)施方案中，基本上純的部分是組合物，其中目標(biāo)物質(zhì)構(gòu)成所存在的全部物質(zhì)的至少約50％(基于摩爾數(shù))。在某些實(shí)施方案中，基本上純的組合物包括如下組合物，其中目標(biāo)物質(zhì)構(gòu)成存在于該組合物中的全部物質(zhì)的大于約80％、85％、90％、95％或99％。在某些實(shí)施方案中，將目標(biāo)物質(zhì)純化至基本同質(zhì)(通過(guò)常規(guī)方法在組合物中檢測(cè)不出污染物)，其中組合物基本上由單一物質(zhì)組成。
術(shù)語(yǔ)“組織選擇性的”指化合物在一組織中比在另一組織中以較高或較低程度調(diào)節(jié)生物活性的能力。在不同組織中的生物活性可以是相同的或不同的?？梢酝ㄟ^(guò)相同類型的靶受體調(diào)節(jié)不同組織中的生物活性。例如，在某些實(shí)施方案中，組織選擇性的化合物可以在一組織中調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的生物活性而在另一組織類型中不能調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的生物活性，或以較低程度調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的生物活性。
術(shù)語(yǔ)“監(jiān)測(cè)”指觀察效果或觀察任何效果的不存在。在某些實(shí)施方案中，在將細(xì)胞與本發(fā)明化合物接觸后監(jiān)測(cè)所述細(xì)胞?？杀O(jiān)測(cè)的效果的實(shí)例包括但不限于在細(xì)胞表型、細(xì)胞增殖、受體活性的變化或者受體與已知與受體結(jié)合的化合物間的相互作用。
術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞表型”指細(xì)胞的物理或生物特性。構(gòu)成表型的特性的實(shí)例包括但不限于細(xì)胞大小、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞存活、細(xì)胞凋亡(細(xì)胞死亡)或代謝營(yíng)養(yǎng)物的利用(如葡萄糖攝取)。使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)易于監(jiān)測(cè)細(xì)胞顯型中的某些變化或不存在變化。
術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞增殖”指細(xì)胞分裂的速度。在某些實(shí)施方案中，細(xì)胞原位處于生物體中。在某些實(shí)施方案中，細(xì)胞在容器中體外生長(zhǎng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)容器中生長(zhǎng)的細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行定量(例如使用顯微鏡或通過(guò)使用測(cè)量合適培養(yǎng)基中細(xì)胞密度的實(shí)驗(yàn)室裝置對(duì)確定區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù))。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠通過(guò)兩次或多次確定細(xì)胞數(shù)目來(lái)計(jì)算細(xì)胞增殖。
術(shù)語(yǔ)“接觸”指使兩種或多種物質(zhì)充分靠近至它們可以相互作用。在某些實(shí)施方案中，接觸能夠在諸如試管、petri培養(yǎng)皿等的容器中實(shí)現(xiàn)。在某些實(shí)施方案中，接觸可以在其它物質(zhì)存在下進(jìn)行。在某些實(shí)施方案中，接觸可以在細(xì)胞存在下進(jìn)行。在某些這樣的實(shí)施方案中，被接觸的一種或多種物質(zhì)可以在細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞可以是存活的或死亡的。細(xì)胞可以是完整的或不完整的。
某些TPO化合物 調(diào)節(jié)一種或多種TPO活性和/或與TPO受體結(jié)合的某些化合物影響健康狀況。某些這樣的化合物用于治療任意種類的疾病或疾病狀態(tài)。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備選擇性TPO調(diào)節(jié)劑和/或選擇性TPO受體的結(jié)合劑的方法。在某些實(shí)施方案中，選擇性TPO調(diào)節(jié)劑為激動(dòng)劑；部分激動(dòng)劑和/或TPO受體的拮抗劑。在某些實(shí)施方案中，這些化合物如本文所述或如以下文獻(xiàn)所述于2005年10月21日提交且標(biāo)題為“THROMBOPOIETIN ACTIVITY MODULATING COMPOUNDS ANDMETHODS(血小板生成素活性調(diào)節(jié)的化合物和方法)”的美國(guó)申請(qǐng)第11/256,572號(hào)；于2003年6月6日提交且標(biāo)題為“THROMBOPOIETINMIMETICS(血小板生成素模擬物)”的WO 03/103686A1以及于2000年9月22日提交且標(biāo)題為“THROMBOPOIETIN MIMETICS(血小板生成素模擬物)”的WO 01/21180，出于任何目的在此全部引入每一文獻(xiàn)。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備選擇性TPO調(diào)節(jié)劑和/或選擇性TPO受體的結(jié)合劑的化合物。在某些實(shí)施方案中，選擇性TPO調(diào)節(jié)劑為激動(dòng)劑；部分激動(dòng)劑和/或TPO受體的拮抗劑。在某些實(shí)施方案中、用于制備選擇性TPO調(diào)節(jié)劑和/或選擇性TPO受體的結(jié)合劑的化合物為合成路線中的中間體。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備通式II、III或IV的化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺或前藥的方法
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了可用于制備通式I、II和/或III的化合物的中間體。
在某些實(shí)施方案中，R1選自氫、CO2R10、CONR10R11、SO3R10和羧酸生物電子等排體。在其中R1為羧酸生物電子等排體的某些實(shí)施方案中，R1選自四唑、NHSO2R15、OC(S)NR10R11、SC(O)NR10R11、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮和1-氧代-2，4-二唑烷-3，5-二酮。
在某些實(shí)施方案中，R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、OR12、NR12R13、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、(CH2)mR14、任選取代的環(huán)和不存在。在某些這樣的實(shí)施方案中，R2和R3各自獨(dú)立地選自任選取代的C1-C4烷基，任選取代的C1-C4鹵代烷基、任選取代的C1-C4雜烷基。在某些實(shí)施方案中，R2和R3共同形成任選取代的烯烴。在某些實(shí)施方案中，R2和R3連接以形成任選取代的C3-C8的環(huán)。在某些這樣的實(shí)施方案中，R2和R3連接以形成任選取代的碳環(huán)、任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳香環(huán)或任選取代的非芳香環(huán)。在某些這樣的實(shí)施方案中、R2和R3連接以形成任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的脂環(huán)或任選取代的非芳香雜環(huán)。在某些實(shí)施方案中，R2和R3連接以形成任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。在某些實(shí)施方案中，R2和R3連接以形成任選取代的芳基。在某些實(shí)施方案中，R2和R3連接以形成芳基。
在某些實(shí)施方案中，R4選自氫、F、Cl、Br、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基和任選取代的環(huán)；在某些這樣的實(shí)施方案中，R4選自任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基和任選取代的C1-C4雜烷基。
在某些實(shí)施方案中，R5選自氫、OR10、SR10、NHR11和CO2H； 在某些實(shí)施方案中，R6選自氫、OR12、NR12R13、F、Cl、Br、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基和任選取代的環(huán)。在某些這樣的實(shí)施方案中、R6選自任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基和任選取代的C1-C4雜烷基。在某些實(shí)施方案中，R6選自任選取代的碳環(huán)、任選取代的雜環(huán)和任選取代的芳香環(huán)及任選取代的非芳香環(huán)。在某些這樣的實(shí)施方案中，R6選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的脂環(huán)以及任選取代的非芳香雜環(huán)。在某些實(shí)施方案中，R6選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。在某些實(shí)施方案中，R6選自任選取代的芳基。在某些實(shí)施方案中，R6為芳基。
在某些實(shí)施方案中，R7選自氫、任選取代的C1-C8脂族基、任選取代的C1-C8鹵代脂族基、任選取代的C1-C8雜脂族基、任選取代的C1-C8雜鹵代脂族基、任選取代的環(huán)和(CH2)mR14。在某些這樣的實(shí)施方案中，R7選自任選取代的C1-C8烷基、任選取代的C1-C8鹵代烷基、任選取代的C1-C8雜烷基和任選取代的C1-C8雜鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，R7選自任選取代的碳環(huán)、任選取代的雜環(huán)和任選取代的芳香環(huán)及可任選取代的非芳香環(huán)。在某些這樣的實(shí)施方案中，R7選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的脂環(huán)和任選取代的非芳香雜環(huán)。在某些實(shí)施方案中，R7選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。在某些實(shí)施方案中，R7選自任選取代的芳基。在某些這樣的實(shí)施方案中，R7選自可任選地與一個(gè)或多個(gè)其他環(huán)稠合的芳香環(huán)。在某些實(shí)施方案中，R7是芳基。在某些實(shí)施方案中，R7是任選取代的苯環(huán)。
在某些實(shí)施方案中，R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、F、Cl、Br、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的C1-C4雜鹵代脂族基和任選取代的環(huán)。在某些這樣的實(shí)施方案中，R8和/或R9獨(dú)立選自任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、任選取代的C1-C4雜烷基和任選取代的C1-C4雜鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，R8和/或R9選自任選取代的碳環(huán)、任選取代的雜環(huán)和任選取代的芳香環(huán)及任選取代的非芳香環(huán)。在某些這樣的實(shí)施方案中，R8和/或R9選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的脂環(huán)和任選取代的非芳香雜環(huán)。在某些實(shí)施方案中，R8和/或R9選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。在某些實(shí)施方案中，R8和/或R9選自任選取代的芳基。在某些實(shí)施方案中，R8和/或R9是芳基。
在某些實(shí)施方案中，R10選自氫、保護(hù)基、任選取代的C1-C4脂族基(例如，甲基)、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基(例如，-CH2OCH3)和任選取代的環(huán)。在某些這樣的實(shí)施方案中，R10選自任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基、任選取代的C1-C4雜烷基和任選取代的C1-C4雜鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，R10選自任選取代的環(huán)。在某些這樣的實(shí)施方案中，R10選自任選取代的碳環(huán)、任選取代的雜環(huán)和任選取代的芳香環(huán)及任選取代的非芳香環(huán)。在某些這樣的實(shí)施方案中，R10選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的脂環(huán)和任選取代的非芳香雜環(huán)。在某些實(shí)施方案中，R10選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。在某些實(shí)施方案中，R10選自任選取代的芳基。在某些實(shí)施方案中，R10是芳基。
在某些實(shí)施方案中，R11選自氫、SO2R15、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的C1-C4雜鹵代脂族基和任選取代的環(huán)。在某些這樣的實(shí)施方案中，R11選自任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基，任選取代的C1-C4雜烷基和任選取代的C1-C4雜鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，R11選自任選取代的環(huán)。在某些這樣的實(shí)施方案中，R11選自任選取代的碳環(huán)、任選取代的雜環(huán)和任選取代的芳香環(huán)及任選取代的非芳香環(huán)。在某些這樣的實(shí)施方案中，R11選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的脂環(huán)和任選取代的非芳香雜環(huán)。在某些實(shí)施方案中，R11選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。在某些實(shí)施方案中，R11選自任選取代的芳基。在某些實(shí)施方案中，R11是芳基。
在某些實(shí)施方案中，R12和R13各自獨(dú)立選自氫、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的C1-C4雜鹵代脂族基、任選取代的環(huán)和(CH2)mR14。在某些這樣的實(shí)施方案中，R12和/或R13獨(dú)立選自任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4鹵代烷基，任選取代的C1-C4雜烷基和任選取代的C1-C4雜鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，R12和/或R13選自任選取代的碳環(huán)、任選取代的雜環(huán)和任選取代的芳香環(huán)及任選取代的非芳香環(huán)。在某些這樣的實(shí)施方案中，R12和/或R13選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的脂環(huán)和任選取代的非芳香雜環(huán)。在某些實(shí)施方案中，R12和/或R13選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。在某些實(shí)施方案中，R12和/或R13選自任選取代的芳基。在某些實(shí)施方案中，R12和/或R13是芳基。在某些實(shí)施方案中，R12或R13中的一個(gè)為環(huán)且R12和R13中另一個(gè)為氫。
在某些實(shí)施方案中，R12和R13連接以形成任選取代的C2-C8雜環(huán)。在某些實(shí)施方案中，R12和R13連接以形成任選取代的C2-C8雜芳基。在某些實(shí)施方案中、R12和R13連接以形成任選取代的C2-C8非芳香雜環(huán)。
在某些實(shí)施方案中，R14選自任選取代的環(huán)。在某些這樣的實(shí)施方案中，R14選自任選取代的碳環(huán)、任選取代的雜環(huán)和任選取代的芳香環(huán)及任選取代的非芳香環(huán)。在某些這樣的實(shí)施方案中，R14選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的脂環(huán)和任選取代的非芳香雜環(huán)。在某些實(shí)施方案中，R14選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。在某些實(shí)施方案中，R14選自任選取代的芳基。在某些實(shí)施方案中，R14是芳基。
在某些實(shí)施方案中，R15選自氫、任選取代的C1-C3脂族基、任選取代的C1-C3鹵代脂族基和任選取代的環(huán)。在某些這樣的實(shí)施方案中，R15獨(dú)立選自任選取代的C1-C3烷基和任選取代的C1-C3鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，R15是任選取代的芳基。在某些實(shí)施方案中，R15選自烷基、鹵代烷基、脂環(huán)和芳基。在某些實(shí)施方案中，R15選自任選取代的環(huán)。在某些這樣的實(shí)施方案中，R15選自任選取代的碳環(huán)、任選取代的雜環(huán)和任選取代的芳香環(huán)及任選取代的非芳香環(huán)。在某些這樣的實(shí)施方案中，R15選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的脂環(huán)和任選取代的非芳香雜環(huán)。在某些實(shí)施方案中，R15選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。在某些實(shí)施方案中，R15選自任選取代的芳基。在某些實(shí)施方案中，R15是芳基。
在某些實(shí)施方案中，Y是1、2、3、4、5、7或8個(gè)原子的間隔基。在某些實(shí)施方案中，Y是1-4個(gè)原子的間隔基，其選自任選取代的C1-C6脂族基和任選取代的C1-C6雜脂族基。在某些這樣的實(shí)施方案中，Y是1-4原子的間隔基，其選自任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6雜烷基、任選取代的C2-C6烯基和任選取代C2-C6雜烯基。
在某些實(shí)施方案中，Y是包含環(huán)的1-4個(gè)原子的間隔基。在某些這樣的實(shí)施方案中，Y選自任選取代的苯基、任選取代的單環(huán)雜芳基、任選取代的C3-C5雜環(huán)以及包括但不限于任選取代的環(huán)烷基和任選取代的環(huán)烯基在內(nèi)的任選取代的脂環(huán)。
在某些實(shí)施方案中，Y是2-6個(gè)原子的間隔基，其包含(1)環(huán)，其選自任選取代的苯基、任選取代的單環(huán)雜芳基、任選取代的C3-C5雜環(huán)和任選取代的脂環(huán)以及(2)1-4個(gè)原子，其選自任選取代的C1-C6脂族基和任選取代的C1-C6雜脂族基。
在某些實(shí)施方案中，Y不是定向以形成二氫吡唑的-N＝CR6-。因此，在這樣的實(shí)施方案中，包含Y的環(huán)不可能為
在某些實(shí)施方案中，Y選自

和
在某些實(shí)施方案中，Q選自O(shè)和S。
在某些實(shí)施方案中，X選自O(shè)、S、NR10和CR10R10； 在某些實(shí)施方案中，Z是1-5原子的間隔基。在某些實(shí)施方案中，Z是2-5原子的間隔基，其選自任選取代的C6-C10芳基和任選取代的C1-C8雜芳基。在某些實(shí)施方案中，Z是1-5原子的間隔基，其選自任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6雜烷基、任選取代的C1-C6鹵代烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C2-C6雜烯基、任選取代的C2-C6鹵代烯基、任選取代的C2-C6炔基和任選取代的C2-C6雜烷基。
在某些實(shí)施方案中，m是0、1或2。
在某些實(shí)施方案中，n是0或1。在其中n是0的實(shí)施方案中，如果適合的話，R1直接與Z結(jié)合且R2和/或R3不存在。例如，如果Z是苯環(huán)且n是0，則R1直接與苯環(huán)結(jié)合且R1和R2均不存在。
在其中存在兩個(gè)或多個(gè)特定基團(tuán)的實(shí)施方案中，所述兩個(gè)或多個(gè)特定基團(tuán)的特征(identity)是獨(dú)立選擇的，并因此其可以彼此相同或不同。例如，本文中的某些化合物包含兩個(gè)或多個(gè)R14基團(tuán)。這兩個(gè)或多個(gè)R14基團(tuán)的特征是各自獨(dú)立選擇的。因此，在某些實(shí)施方案中，這些R14基團(tuán)全部彼此相同；在某些實(shí)施方案中，這些R14基團(tuán)全部彼此不同；而在某些實(shí)施方案中，某些R14基團(tuán)彼此相同，某些彼此不同。該獨(dú)立選擇應(yīng)用于在化合物中出現(xiàn)多于一次的任何基團(tuán)。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到，可以縮小上述每個(gè)基團(tuán)的可能特征的完整列表(所有R基團(tuán)、Y、Q、Z、m和n)以提供可能特征的較短的列表。例如，由于在某些實(shí)施方案中R1選自氫、CO2R10、CONR10R11、SO3R10和羧酸生物電子等排體，應(yīng)理解在某些實(shí)施方案中，R1可以選自CO2R10、CONR10R11和SO3R10，因?yàn)槊恳环N可能的特征均包括在較長(zhǎng)的可能特征的列表中。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還可以認(rèn)識(shí)到，范圍較寬泛的術(shù)語(yǔ)包括范圍較窄的術(shù)語(yǔ)的組合，所述范圍較窄的術(shù)語(yǔ)可被代替和選擇。例如，在某些實(shí)施方案中，R2選自任選取代的C1-C4脂族基。因?yàn)橹寤ǖ幌抻谕榛拖?，在某些?shí)施方案中，R2可選自任選取代的C1-C4烷基和任選取代的C1-C4烯基。類似地，在某些實(shí)施方案中，R2選自任選取代的C2-C3烷基和任選取代的C2-C4烯基，因?yàn)橥榛拖┗ㄔ贑1-C4脂族基的定義中。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還可以理解，可以以任何組合的形式選擇以上列出的基團(tuán)。例如，在某些實(shí)施方案中，R1選自氫、CO2R10、CONR10R11、SO3R10和羧酸生物電子等排體；且R2選自氫、OR12、NR12R13、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、(CH2)mR14、任選取代的環(huán)和不存在。因此，在某些實(shí)施方案中，R1可以選自氫和CO2R10；且同時(shí)，R2可選自氫、OR12、NR12R13以及任選取代的C1-C4脂族基，因?yàn)樵摽赡芴卣鞯牧斜戆ㄔ诖饲暗目赡芴卣鞯牧斜碇小１疚闹械乃谢鶊F(tuán)均可采用這樣的組合選擇。
在某些實(shí)施方案中，具有通式I、II或III的化合物是選擇性TPO調(diào)節(jié)劑。在某些實(shí)施方案中，具有通式I、II或III的化合物是選擇性TPO受體激動(dòng)劑。在某些實(shí)施方案中，具有通式I、II或III的化合物是選擇性TPO受體拮抗劑。在某些實(shí)施方案中，具有通式I、II或III的化合物是選擇性TPO受體部分激動(dòng)劑。在某些實(shí)施方案中，具有通式I、II或III的化合物是組織特異性的選擇性TPO調(diào)節(jié)劑。在某些實(shí)施方案中，具有通式I、II或III的化合物是選擇性TPO受體結(jié)合化合物。在某些實(shí)施方案中，具有通式I、II或III的化合物是TPO模擬物。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包括但不限于以下化合物及任一這些化合物的藥物可接受的鹽、酯、酰胺或前藥的制備方法 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物101)； 2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物102)； 2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-乙基-苯基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物103)； 2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物104)； 3’-{N’-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物105)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物106)； 2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物107)； 2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-乙基-苯基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物108)； 3’-{N’-[1-(4-叔丁基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物109)； 2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物110)； 3’-[N’-(1-芐基-5-氯-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物111)； 3’-[N’-(1-芐基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物112)； 3’-[N’-(1-芐基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物113)； 2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物114)； 3’-{N’-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物115)； 2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物116)； 3’-{N’-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物117)； 3’-{N’-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物118)； 3’-{N’-[3-(3，4-二甲基-苯基)-4-氧代-2-硫代-噻唑-5-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物119)； 2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-乙丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物120)； 3’-{N’-[1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物121)； 3’-{N’-[1-(2-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物122)； 3’-{N’-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物123)； 3’-{N’-[1-(4-丁基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物124)； 3’-(N’-[1-(3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物125)； 2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-間-甲苯基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物126)； 3’-{N’-[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物127)； 3’-[N’-(1-芐基-5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物128)； 2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物129)； 3’-{N’-[5-氯-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物130)； 3’-{N’-[6-氯-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物131)； 3’-{N’-[5-氟-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物132)； 3’-{N’-[5-甲氧基-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物133)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物134)； 3’-{N’-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物135)； 3’-{N’-[1-(3，5-二氯-苯基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物136)； 3’-{N’-[1-(4-丙基-苯基)-6-氯-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物137)； (±)-2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-苯基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物138)； (±)-2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-乙基)-苯基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物139)； 2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物140)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4，5-二甲基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物141)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-氟-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物142)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-氟-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物143)； 5-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物144)； 5-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物145)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物146)； 3’-{N’-[4-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物147)； 5-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物148)； 5-(4-{N’-[4-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物149)； 3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-苯基)-丙烯酸(化合物150)； 1-(3，4-二甲基-苯基)-3-{[2-羥基-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷基-5-亞基甲基)-苯基]-亞肼基}-6-三氟甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(化合物151)； 1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-3-{[2-羥基-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷基-5-亞基甲基)-苯基]-亞肼基}-6-三氟甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(化合物152)； 5-(3-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物153)； 3’-{N’-[5-氯-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物154)； 2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-甲硫基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物155)； 2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-甲氧基甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物156)； (±)-2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物157)； 3’-{N’-[5-氟-1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物158)； 2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-甲基-乙基)-苯基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物159)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物160)； 3’-{N’-[6-氟-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物161)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-5-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物162)； 3’-{N’-[6-氟-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物163)； 2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-5-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物164)； 3’-{N’-[4，5-二氟-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物165)； 2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-哌啶-4-基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物166)； 3’-{N’-[5-氟-1-(2-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物167)； 2’-羥基-3’-[N’-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物168)； 3’-[N’-(1-環(huán)戊基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物169)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物170)； 2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-苯基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物171)； 3’-[N’-(6-氟-2-氧代-1-苯基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物172)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-異丙基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物173)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-異丙基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物174)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物175)； 5’-氯-3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物176)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-6-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物177)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4，5-二氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物178)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-3-甲基-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物179)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-肼基}-2-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物180)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物181)； 5’-氯-3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物182)； 3-[(3’-羧基-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(化合物183)； 3-[(3’-羧基-4’-氟-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(化合物184)； 3-[(3’-羧基-4’-氟-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(化合物185)； 3-[(3’-羧基-5-氯-4’-氟-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(化合物186)； 3’-{N’-[1-(2-氰基-噻吩-3-基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物187)； 2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-噻吩-3-基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物188)； 3-[(3’-羧基-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(化合物189)； 3’-{N’-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-6-氰基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物190)； 5’-氯-3’-{N’-[6-氰基-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物191)； 3’-{N’-[6-氰基-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-4-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物192)； (±)-1-(3.4-二甲基-苯基)-3-{[2-羥基-3’-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-聯(lián)苯-3-基]-亞肼基}-6-甲磺?；?1，3-二氫-吲哚-2-酮(化合物193)； 3’-{N’-[6-氰基-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物194)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-硝基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物195)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-甲磺?；?2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物196)； 3’-{N’-[6-氰基-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物197)； 3’-{N’-[1-(5-氰基-吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物198)； 3’-[N’-(1-呋喃-3-基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物199)； 3’-[N’-(1-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基)-肼基]-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物200)； 2’-羥基-3’-{N’-[1-(3-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物201)； 2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-噻吩-2-基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物202)； 2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物203)； 2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物204)； 3’-{N’-[1-(4-乙基-苯基)-5，7-二氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物205)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5，7-二氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物206)； 3’-{N’-[5，7-二氟-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物207)； 3’-{N’-[5，7-二氟-1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物208)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物209)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-乙基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物210)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物211)； 3’-{N’-[5-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物212)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物213)； 2-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物214)； (-)-2-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物215)和 (+)-2-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物215a)； (±)-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-5’-甲基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物216)； (±)-2-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-5’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物217)； 5-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5，7-二氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物218)； 5-(4-{N’-[1-(4-乙基-苯基)-5，7-二氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物219)； 5-(4-{N’-[5，7-二氟-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物220)； 5-(3-羥基-4-{N’-[1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-苯亞甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物221)； 5-(3-羥基-4-{N’-[1-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-5，7-二氟-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-苯亞甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物222)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1.2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-5’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物223)； 5’-氯-3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物224)； 3′_{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-5’-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物225)； 2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-6-三氟甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物226)； 3’-{N’-[1-(4-乙基-3-甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物227)； 3’-{N’-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物228)； 3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-5’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物229)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-4，5’-二氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物230)； 3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-4，5’-二氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物231)； 4，5’-二氟-2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-6-三氟甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物232)； 3’-{N’-[1-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物233)； 2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物234)； 3’-{N’-[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物235)； 3’-{N’-[1-(3，5-甲氧基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物236)； 3’-{N’-[1-(3，4-甲氧基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物237)； 3’-{N’-[1-(3，5-二氟-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物238)； 5’-氟-3’-{N’-[1-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物239)； 4，5’-二氟-3’-{N’-[1-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物240)； 2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物241)； 2’-羥基-3’-{N’-[1-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物242)； 3’-{N’-[1-(4-環(huán)己基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物243)； 2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-吡啶-2-基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物244)； 2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-1-吡啶-3-基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物245)； 3’-{N’-[1-(4-乙基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物246)； 3’-{N’-[1-(4-乙基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物247)； 3-[(3’-羧基-2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-亞肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧-2，3-二氫-1-H-吲哚-5-羧酸甲基酯(化合物248)； 3’-{N’-[1-(3-氯-4-甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物249)； 5-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物250)； 2’-羥基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(4，4，4-三氟-丁基)-苯基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基}-肼基)-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物251)； 3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物252)； 3’-{N’-[1-(4-叔丁基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物253)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物254)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-溴-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物255)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物256)； 3’-{N’-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物257)； 3’-{N’-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物258)； 3’-{N’-[1-(3，5-二氯-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物259)； 3-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-苯基)-2-甲基-丙烯酸(化合物260)； 3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-3-羥基-苯基)-2-甲基-丙烯酸(化合物261)； 2’-羥基-3’-[N’-(2-氧代-7-苯基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基)-肼基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物262)； 3’-{N’-[1-(3，4-甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲氧基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物263)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物264)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物265)； 3’-{N’-[1-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物266)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-苯基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物267)； 3’-{N’-[1-(3-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物268)； 3’-{N’-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲氧基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物269)； 3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物270)； 3’-{N’-[1-(3-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物271)； 3’-{N’-[1-(3-三氟甲基-苯基)-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物272)； 3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-5’-氯-4-氟-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物273)； 3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-4-氟-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物274)； 3’-{N’-[6-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物275)； 3’-{N’-[5-氟-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物276)； 3’-{N’-[5-氰基-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物277)； 3’-{N’-[6-氯-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物278)； 4-氟-3’-{N’-[1-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物279)； 3’-{N’-[1-(4-氯-3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物280)； 3’-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯]-4-氟-3-羧酸(化合物281)； 3’-{N’-[1-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物282)； 3’-{N’-[1-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-2-氟-3-羧酸(化合物283)； 3’-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-2-羥基-3-羧酸(化合物284)； 3’-{N’-[1-(3-甲氧乙酰苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物285)； 3’-{N’-[1-(3-M甲氧乙酰苯基)-2-氧代-1，2-二氫吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物286)； 3’-{N’-[7-氮雜-1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吲哚-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物287)； 3’-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吲哚-6-三氟甲基-3-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-(2-甲基-2-丙酸)(化合物288)； 3’-{N’-[1，3-N，N-二甲基巴比妥(barbitur)-5-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物289)； 3’-{N’-[1-N-(4-三氟甲基芐基)-2，8-二氧雜環(huán)戊烯-1，2，7，8-四氫異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物290)； 3’-{N’-[1-N-(4-甲基芐基)-2，8-二氧雜環(huán)戊烯-1，2，7，8-四氫異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物291)； 3’-{N’-[1-N-芐基-2，8-二氧雜環(huán)戊烯-1，2，7，8-四氫異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物292)； 3’-{N’-[1-N-(4-三氟甲基苯基)-2，8-二氧雜環(huán)戊烯-1，2，7，8-四氫異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物293)； 3’-{N’-[1-N-(3-三氟甲基苯基)-2，8-二氧雜環(huán)戊烯-1，2，7，8-四氫異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物294)； 3’-{N’-[1-N-(3，5-二甲基苯基)-2，8-二氧雜環(huán)戊烯-1，2，7，8-四氫異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物295)； 3’-{N’-[1-N-苯基-2，8-二氧雜環(huán)戊烯-1，2，7，8-四氫異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物296)； 3’-{N’-[1-N-(3，4-二甲基苯基)-2，8-二氧雜環(huán)戊烯-1，2，7，8-四氫異喹啉-7-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物297)； 3’-{N’-[1-N-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫吲哚-3-亞基]肼基}-2’-氟聯(lián)苯-3-羧酸(化合物298)； 3-(3-{N’-[1-N-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫吲哚-3-亞基]肼基}-2-羥基苯基)-2(Z)-丙烯酸(化合物299)； 3-(3-{N’-[1-N-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-4-氟-6-三氟甲基-1，2-二氫吲哚-3-亞基]肼基}-2-羥基苯基)-2(Z)-丙烯酸(化合物300)； 5-(3-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-4-氟-6-三氟甲基-1，2-二氫吲哚-3-亞基]肼基}-2-羥基苯亞甲基)噻唑烷基-2，4-二酮(化合物301)； 2-氯-3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯基)-2-丙烯酸(化合物302)； 2-乙基-3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯基)-2-丙烯酸(化合物303)； 1-N-甲基-5-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯亞甲基)-1，3-二唑烷-2，4-二酮(化合物304)； 5-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯亞甲基)-1，3-二唑烷-2，4-二酮(化合物305)； 2-氟-3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯基)-2-丙烯酸(化合物306)； (±)-2-甲氧基-3-(4-(N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯基)丙烯酸(化合物307)； 4-(3-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫吲哚-3-亞基]肼基}-2-羥基苯基)丁酸(化合物308)； 3-(2-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯氧基)丙酸(化合物309)； 4-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫吲哚-3-亞基]肼基}-3-羥基苯基)丁酸(化合物310)；這些化合物的結(jié)構(gòu)和NMR數(shù)據(jù)可以在USSN 11/256,572中找到。
本發(fā)明的某些化合物可作為包括光學(xué)異構(gòu)體的立體異構(gòu)體形式存在。本公開(kāi)內(nèi)容旨在包括所有的立體異構(gòu)體和這樣的立體異構(gòu)體的外消旋混合物以及可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法分離的單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體或可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的、設(shè)計(jì)為相對(duì)于另一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體主要生成一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的合成方案而排除的單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體。
某些合成方法 方案I
在方案I的某些實(shí)施方案中，W是鹵素。在某些這樣實(shí)施方案中，方案I的方法開(kāi)始于用HCl中的亞硝酸鈉處理鹵素取代的氨基苯基(1)，例如6-溴-4-氨基酚，接著用氧代的含氮雜環(huán)，例如氧化吲哚(2)(例如6-(三氟甲基)-1-(3，5-二甲基苯基)氧化吲哚處理。然后所得化合物(IV)能夠在金屬催化條件下用羧苯基硼酸衍生物(3)，例如3-羧芐基硼酸，處理以提供最終產(chǎn)物(VII)。
在某些實(shí)施方案中、W是金屬，例如硼酸或者三烷基錫烷。當(dāng)W是金屬時(shí)，化合物(1)能夠用諸如在HCl中的亞硝酸鈉的氧化劑處理，接著用諸如氧化吲哚的含氧的氮雜環(huán)(2)處理。然后所得化合物(IV)能夠在金屬催化條件下用3-鹵代苯甲酸衍生物(3)，例如3-溴苯甲酸，處理以提供最終產(chǎn)物(VII)。
在方案1的某些實(shí)施方案中，R5是用保護(hù)基保護(hù)的羥基，所述保護(hù)基例如甲基、醋酸根或-CH2OCH3。保護(hù)基能夠任選地引入到結(jié)構(gòu)(1)的化合物上?；蛘?，保護(hù)基可以在轉(zhuǎn)變?yōu)楸槐Ｗo(hù)的結(jié)構(gòu)(VII)之前引入到結(jié)構(gòu)(IV)的化合物上，然后未被保護(hù)的結(jié)構(gòu)(VII)可以通過(guò)羥基的去保護(hù)而形成。當(dāng)R5是羥基時(shí)，它的保護(hù)可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)(例如通過(guò)與CH3OCH2Cl的反應(yīng))。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，類似的合成方案可以用于合成相似的化合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供與本文提供的任何化合物對(duì)應(yīng)的鹽。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供與選擇性TPO調(diào)節(jié)劑對(duì)應(yīng)的鹽。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供與選擇性TPO受體結(jié)合劑對(duì)應(yīng)的鹽。在某些實(shí)施方案中，通過(guò)使化合物與酸反應(yīng)來(lái)獲得鹽，所述酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、水楊酸等。在某些實(shí)施方案中，通過(guò)使化合物與堿反應(yīng)形成諸如以下的鹽來(lái)獲得鹽銨鹽；堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽；有機(jī)堿鹽，例如膽堿、二環(huán)己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺、4-(2-羥乙基)-嗎啉、1-(2-羥乙基)-吡咯烷、乙醇胺以及帶有諸如精氨酸、賴氨酸等氨基酸的鹽。在某些實(shí)施方案中，通過(guò)使游離酸形式的選擇性TPO調(diào)節(jié)劑或游離酸形式的選擇性TPO結(jié)合劑與多摩爾當(dāng)量的諸如二-鈉、二-乙醇胺等的堿反應(yīng)來(lái)獲得鹽。
在某些實(shí)施方案中，與本發(fā)明的化合物對(duì)應(yīng)的鹽選自乙酸鹽、銨鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、膽堿酸鹽、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二氫氯化物、二磷酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、月桂硫酸丙酯(estolate)、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰對(duì)氨基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明鹽(hydrabanine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸酯、鎂鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、草酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、堿式醋酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸煙、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘鹽、丁三醇胺、三甲基銨鹽和戊酸鹽。
某些中間體 某些實(shí)施方案包含上述合成方法中得到的中間體。在一實(shí)施方案中，提供了具有如下結(jié)構(gòu)的中間體
其中W選自鹵素、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3，其中每個(gè)RA選自任選取代的C1-C6脂族基；或者兩個(gè)ORA基團(tuán)一起組成任選取代的環(huán)；RB選自任選取代的C1-C6脂族基、或任選取代的苯基、或任選取代的雜芳基
其中R8和R9如上定義。在一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
在某些實(shí)施方案中，這樣的化合物可用于制備TPO調(diào)節(jié)劑的中間體。在某些實(shí)施方案中，這樣的化合物本身可用作TPO調(diào)節(jié)劑、TPO模擬物、和/或TPO結(jié)合劑。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物的一個(gè)或多個(gè)碳原子被硅取代。參見(jiàn)例如，WO 03/037905A1；Tacke and Zilch，Endeavour，New Series，10，191-197(1986)；和Bains and Tacke，Curr.Opin.Drug Discov Devel.Jul6(4)526-43(2003)。在某些實(shí)施方案中，包含一個(gè)或多個(gè)硅原子的本發(fā)明的化合物具有某些所期望的特性，包括但不限于當(dāng)其與碳原子未被硅原子取代的相同的化合物相比較時(shí)，其在患者中具有更好的穩(wěn)定性和/或更長(zhǎng)的半衰期。
某些檢測(cè) 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物以及用本發(fā)明的方法制備的化合物可用于各種檢測(cè)。例如，熒光素酶檢測(cè)可測(cè)試本發(fā)明的化合物作為選擇性TPO調(diào)節(jié)劑的效能，例如Lamb等人的Nucleic Acids Research，233283-3289(1995)和/或Seidel等人的Proc.Nat.Acad.Sci.USA；923041-3045(1995)中所描述的。
本發(fā)明的某些化合物可用于體外細(xì)胞增值和/或分化檢測(cè)，例如Bartley等人的Cell，771117-1124(1994)和/或Cwirla等人的Science，2761696-1699(1997)中所描述的。
實(shí)施例 提供包括實(shí)驗(yàn)和獲得的結(jié)果的下列實(shí)例僅出于說(shuō)明的目的而不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明。
實(shí)施例1 6-三氟甲基氧化吲哚的合成
為了制備三氟甲基氧化吲哚，首先將45.8ml丙二酸二甲酯(400mmol)和500ml無(wú)水DMOS加入到帶有攪拌棒的2L燒瓶中。接著，在氮?dú)夥障聦?5.6g NaH(391mmol)分批經(jīng)10分鐘加入到劇烈攪拌的溶液中。將該溶液加熱到100℃并攪拌1小時(shí)，然后冷卻到環(huán)境溫度。接著，將26ml(186mmol)4-氟-3-硝基三氟甲苯(CAS# 367-86-2)用注射器一次性加入，這導(dǎo)致先前無(wú)色的溶液變成深棕/紅色。將該有顏色的溶液再次加熱到100℃，攪拌1小時(shí)，然后冷卻到環(huán)境溫度。然后將該溶液倒入1.3L飽和NH4Cl溶液。得到的混合物用乙酸乙酯萃取然后干燥(用MgSO4)，并減壓濃縮，得到的紅色/橙色油狀物靜置過(guò)夜結(jié)晶。通過(guò)由結(jié)晶的固體產(chǎn)物傾析以去除一些過(guò)量的丙二酸二甲酯。然后結(jié)晶的固體產(chǎn)物用研缽和研杵研碎，懸浮于己烷中，并過(guò)濾除去余下的丙二酸二甲酯。
將得到的2-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-丙二酸二甲酯(56.1g)懸浮于200ml 6N HCl中并在回流下攪拌過(guò)夜。將該溶液冷卻，用500ml水稀釋并過(guò)濾。濾得的固體用研缽和研杵研碎，懸浮于水中并再次過(guò)濾，用大量的水洗滌以除去痕量的HCl。真空干燥后，將得到的固體(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-乙酸溶解于200ml AcOH中，然后將5.4g鈀碳(10％)加入其中。將所得懸浮液置于1個(gè)大氣壓的氫氣(60psi，Parr設(shè)備)下4小時(shí)。將該懸浮液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用MeOH和CH2Cl2洗滌，然后真空濃縮。通過(guò)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，第一批得到27.19g，第二批得到1.1g，總共得到28.29g(76％，3步)6-三氟甲基氧化吲哚(CAS#1735-89-3)白色棱晶。
實(shí)施例2 1-(3.5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮的合成
為了制備1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮，將裝有回流冷凝管和頂部攪拌器的烘箱干燥的5L三口圓底燒瓶裝滿氮?dú)?。接著，在氮?dú)鈿夥障拢瑢?-三氟甲基氧化吲哚(來(lái)自實(shí)施例1)、乙腈、5-碘-間二甲苯(CAS# 22445-41-6)、碘化銅、二胺和碳酸鉀按順序加入到該燒瓶中。將回流冷凝管和燒瓶的未安裝裝置的口安裝上橡膠隔片，將整個(gè)體系小心地抽真空。監(jiān)測(cè)抽真空，不要使溶液驟然升高到冷凝管的頸部。然后，在真空下約10秒至20秒后，將該體系重新充滿氮?dú)?。將抽真空和回充氮?dú)獾牟僮髟僦貜?fù)兩次。然后將反應(yīng)液加熱到微微回流，用薄層色譜緊密監(jiān)控反應(yīng)。4小時(shí)后，將溶液撤離加熱套并使其冷至室溫。然后加入500ml1M HCl，所得溶液用800ml乙酸乙酯稀釋。
然后將稀釋的溶液傾入4L的分液漏斗。一旦分層，除去水層，有機(jī)層用乙酸乙酯萃取兩次。合并萃取的有機(jī)層，然后濃縮約80％，使其在0℃下靜置過(guò)夜。然后用布氏漏斗過(guò)濾該溶液得到固體沉淀物，用200ml 10％乙酸乙酯/己烷洗滌該固體沉淀物，然后將其轉(zhuǎn)移到至燒杯中，懸浮于200ml10％乙酸乙酯/己烷中，然后再次用布氏漏斗過(guò)濾得到淺褐色固體的最終產(chǎn)物(48g，一批，80％)。HPLC和1H NMR檢測(cè)純度；Rf(TLC，20％EtOAc/己烷)0.46。
實(shí)施例3 3-[(3-溴-2-羥基-苯基)亞肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮的合成
為了制備3-[(3-溴-2-羥基-苯基)-亞肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮，首先將230mg 2-氨基-6-溴苯酚(CAS#28165-50-6)(1.2mmol)、5ml乙醇和2.4ml1M鹽酸水溶液加入帶有攪拌棒的25mL圓底燒瓶。該溶液在攪拌下緩慢加入1ml含有99mg亞硝酸鈉(1.4mmol)的水溶液。10分鐘后，將乙醇/四氫呋喃(5ml/3ml)中的374mg(1.2mmol)1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(來(lái)自實(shí)施例2)一次性加入該攪拌的溶液中。加入過(guò)量的碳酸鉀直到混合物的pH約為10。然后，攪拌該混合物30分鐘，然后傾入到冰冷的稀鹽酸中。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮后得到期望的產(chǎn)物(486mg，96％)，無(wú)需另外的提純。進(jìn)行NMR測(cè)試，得到的數(shù)據(jù)如下 1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ 13.24(s，NH)，8.80(s，OH)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.8，0.7Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.2，0.6Hz，3H)，7.11(d，J＝0.7Hz，1H)，6.99(t，J＝8.1Hz，1H)，2.41(d，J＝0.7Hz，6H). 實(shí)施例4 3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸的合成
為了制備3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸，首先將120mg(0.24mmol)3-[(3-溴-2-羥基-苯基)-亞肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(來(lái)自實(shí)施例3)、8mg(0.0306mmol，15mol％)醋酸鈀、34mg(0.072mmol)2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三異丙基聯(lián)苯(Strem Chemicals，Inc.Newburyport，Massachusettes)、118mg(0.71mmol)3-羧基苯基硼酸(CAS#14047-29-1)和41mg(0.71mmol)氟化鉀加入到帶有攪拌棒的可用螺旋蓋密封的35mL反應(yīng)管中。將裝樣的反應(yīng)管抽真空并回充氮?dú)猓M(jìn)行三次，然后加入2ml二噁烷。密封反應(yīng)管并將混合物加熱至130℃ 18小時(shí)。然后將該混合物冷卻，用10ml乙醚稀釋，用5mL1M鹽酸水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至硅膠上，然后用快速分離色譜(10％乙酸乙酯/90％己烷至40％乙酸乙酯/60％己烷的梯度，夾帶1％的乙酸)提純，得到30％收率的期望的產(chǎn)物(回收60％的起始原料)。進(jìn)行NMR測(cè)試，得到如下數(shù)據(jù) 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.24(s，1H)，13.05(s，1H)，9.43(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.54(dq，J＝7.8，0.8Hz，1H)，7.18-7.16(m，3H)，7.14(t，J＝7.7Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，6.98(m，1H)，2.37(s，3H)，2.37(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ 167.4，161.3，141.8，141.1，139.7，138.4，133.9，133.6，133.3，131.4，130.8，130.6，130.4，129.3，128.6，128.0(J＝31.8Hz)，125.8，124.9，124.8，123.6(J＝272.3Hz)，122.4，120.1(J＝3.3Hz)，119.4，113.5，106.0(J＝3.8Hz)，21.3. 實(shí)施例5 3-[(3-溴-2-羥基-苯基)-亞肼基]-1-(4-丙基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮的合成
為了制備3-[(3-溴-2-羥基-苯基)-亞肼基]-1-(4-丙基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮，將約120mg2-氨基-6-溴苯酚(CAS# 28165-50-6)連同5ml乙醇和2.5ml 1M鹽酸水溶液加入帶有攪拌棒的25mL圓底燒瓶。該溶液在攪拌下緩慢加入1ml含有100mg亞硝酸鈉的水溶液。10分鐘后，將在乙醇/四氫呋喃中的302mg1-(4-丙基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮一次性加入攪拌的溶液中。加入過(guò)量的碳酸鈉直到混合物的pH約為10。然后，攪拌混合物30分鐘，然后將其傾入到冰冷的稀鹽酸中。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮后得到期望的產(chǎn)物。
實(shí)施例6 2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-4-羧酸的合成
為制備2’-羥基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-4-羧酸，將約112mg的3-[(3-溴-2-羥基-苯基)-亞肼基]-1-(4-丙基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(來(lái)自實(shí)施例5)連同8mg(0.0306mmol，15mol％)醋酸鈀、33mg 2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三異丙基聯(lián)苯(Strem Chemicals，Inc.Newburyport，Massachusettes)、114mg 4-羧基苯基硼酸和38mg氟化鉀加入帶有攪拌棒的可用螺旋蓋密封的35mL的反應(yīng)管中。將裝樣的反應(yīng)管抽真空并回充氮?dú)猓M(jìn)行三次，然后加入2ml二噁烷。密封反應(yīng)管，將該混合物加熱至130℃ 18小時(shí)。將混合物冷卻，用10ml乙醚稀釋，用5ml1M鹽酸水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至硅膠上，然后用快速分離色譜(10％乙酸乙酯/90％己烷至40％乙酸乙酯/60％己烷的梯度，夾帶1％的乙酸)提純，得到期望的產(chǎn)物。
盡管本發(fā)明是結(jié)合實(shí)施方案和實(shí)施例來(lái)描述的，但是應(yīng)當(dāng)理解，在不偏離本發(fā)明精神的情況下能夠做出大量不同的修改。因此，本發(fā)明僅由如下的權(quán)利要求來(lái)限制。
權(quán)利要求
1.具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
其中
R4選自氫、F、Cl、Br、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基和環(huán)；
R5選自氫、OR10、SR10、NHR11和CO2H；
R7選自氫、任選取代的C1-C8脂族基、任選取代的C1-C8鹵代脂族基、任選取代的C1-C8雜脂族基、任選取代的C1-C8雜鹵代脂族基、任選取代的環(huán)和(CH2)mR14；
R10選自氫、保護(hù)基、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基和任選取代的環(huán)；
R11選自氫、SO2R15、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基和環(huán)；
R14選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；
R15選自氫、C1-C3脂族基、C1-C3鹵代脂族基和環(huán)；
Y是包含一個(gè)或多個(gè)選自如下基團(tuán)的1-4個(gè)原子的間隔基任選取代的C1-C6脂族基、任選取代的C1-C6雜脂族基、任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3-C5雜環(huán)和任選取代的脂環(huán)；
W選自鹵素、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3，其中每個(gè)RA選自C1-C6脂族基；或者兩個(gè)ORA基團(tuán)共同形成任選取代的環(huán)；并且RB選自任選取代的C1-C6脂族基、或任選取代的苯基，或者任選取代的雜芳基；并且
m是0、1或2。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是1-4個(gè)原子的間隔基，所述間隔基包含至少一個(gè)
任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6雜烷基、任選取代的C2-C6
烯基和任選取代的C2-C6雜烯基；以及
至少一個(gè)
任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3-C5雜環(huán)、任選
取代的環(huán)烷基；和任選取代的環(huán)烯基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
Y選自
和
Q選自O(shè)和S；
A選自O(shè)、S、NR10和CR10R10；以及
R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、C1-C4雜鹵代脂族基和環(huán)。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中Y是
并且R8或R9中至少一個(gè)是C1-C4鹵代脂族基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是氫。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是0R10。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R10是氫、C1-C4烷基或C1-C4雜烷基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物、其中R7是(CH2)mR14、m是0且R14是任選取代的芳基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R14是任選取代的苯基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)
其中
R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、C1-C4雜鹵代脂族基和環(huán)。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)
12.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R4是氫。
13.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R5是羥基或烷氧基。
14.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R7是任選取代的苯基。
15.獲得具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的方法
其包括使具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
與亞硝酸鹽及具有如下結(jié)構(gòu)的化合物發(fā)生反應(yīng)
其中
R4選自氫、F、Cl、Br、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基和環(huán)；
R5選自氫、OR10、SR10、NHR11和CO2H；
R7選自氫、任選取代的C1-C8脂族基、任選取代的C1-C8鹵代脂族基、任選取代的C1-C8雜脂族基、任選取代的C1-C8雜鹵代脂族基、任選取代的環(huán)和(CH2)mR14；
R10選自氫、保護(hù)基、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基和任選取代的環(huán)；
R11選自氫、SO2R15、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基和環(huán)；
R14選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；
R15選自氫、C1-C3脂族基、C1-C3鹵代脂族基和環(huán)；
Y是包含一個(gè)或多個(gè)選自如下基團(tuán)的1-4個(gè)原子的間隔基任選取代的C1-C6脂族基、任選取代的C1-C6雜脂族基、任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3-C5雜環(huán)和任選取代的脂環(huán)；
W選自氫、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3，其中每個(gè)RA選自任選取代的C1-C6脂族基；或者兩個(gè)ORA基團(tuán)共同形成任選取代的環(huán)；且RB選自任選取代的C1-C6脂族基、或任選取代的苯基、或任選取代的雜芳基；并且
m是0、1或2。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中
Y選自
和
Q選自O(shè)和S；
A選自O(shè)、S、NR10和CR10R10；并且
R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、C1-C4雜鹵代脂族基和環(huán)。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中Y是
并且R8或R9中至少一個(gè)是C1-C4鹵代脂族基。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其中R4是氫。
19.如權(quán)利要求15所述的方法，其中R5是OR10。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中R10是氫或C1-C4雜烷基。
21.如權(quán)利要求15所述的方法，其中R7是(CH2)mR14、m是0，且R14是任選取代的芳基。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中R14是任選取代的苯基。
23.如權(quán)利要求15所述的方法，其包括使具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
與具有如下結(jié)構(gòu)的化合物發(fā)生反應(yīng)
24.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述亞硝酸鹽是亞硝酸鈉。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述亞硝酸鈉是溶解在酸性溶液中。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述酸性溶液是HCl溶液。
27.獲得具有如下結(jié)構(gòu)化合物的方法
其包括使具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
與具有如下結(jié)構(gòu)的化合物發(fā)生反應(yīng)
其中
R1選自CO2R10、CONR10R11、SO3R10和羧酸的電子等排體；
R4選自氫、F、Cl、Br、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基和環(huán)；
R5選自氫、OR10、SR10、NHR11和CO2H；
R6選自氫、OR12、NR12R13、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基和環(huán)；
R7選自氫、任選取代的C1-C8脂族基、任選取代的C1-C8鹵代脂族基、任選取代的C1-C8雜脂族基、任選取代的C1-C8雜鹵代脂族基、任選取代的環(huán)和(CH2)mR14；
R10選自氫、保護(hù)基、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基和任選取代的環(huán)；
R11選自氫、SO2R15、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基和環(huán)；
R12和R13各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1-C4鹵代脂族基、任選取代的C1-C4雜脂族基、任選取代的環(huán)和(CH2)mR14；或者R12和R13中的一個(gè)是任選取代的C2-C6脂族基或任選取代的環(huán)且R12和R13中的另一個(gè)不存在；或者R12和R13連接以形成任選取代的C3-C8的環(huán)；
R14選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；
R15選自氫、C1-C3脂族基、C1-C3鹵代脂族基和環(huán)；
Y是包含一個(gè)或多個(gè)選自如下基團(tuán)的1-4個(gè)原子的間隔基任選取代的C1-C6脂族基、任選取代的C1-C6雜脂族基、任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3-C5雜環(huán)和任選取代的脂環(huán)；
W選自鹵素、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3，其中每個(gè)RA選自任選取代的C1-C6脂族基；或者兩個(gè)ORA基團(tuán)共同形成任選取代的環(huán)；且RB選自任選取代的C1-C6脂族基、或任選取代的苯基、或任選取代的雜芳基；并且
m是0、1或2。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中
Y選自
和
Q選自O(shè)和S；
A選自O(shè)、S、NR10和CR10R10；并且
R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4脂族基、C1-C4鹵代脂族基、C1-C4雜脂族基、C1-C4雜鹵代脂族基和環(huán)。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中R4是氫。
30.如權(quán)利要求27所述的方法，其中Y是
并且R8或R9中至少一個(gè)是C1-C4鹵代脂族基。
31.如權(quán)利要求27所述的方法，其中R5是OR10。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中R10氫或者C1-C4雜烷基。
33.如權(quán)利要求27所述的方法，其中R7是(CH2)mR14、m是0，且R14是任選取代的芳基。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中R14是任選取代的苯基。
35.如權(quán)利要求27所述的方法，其包括使具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
與具有如下結(jié)構(gòu)的化合物發(fā)生反應(yīng)
其中R10是氫、保護(hù)基、任選取代的C1-C4脂族基、任選取代的C1-C4鹵代脂族基或任選取代的C1-C4雜脂族基。
36.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述反應(yīng)是在鈀催化劑的存在下進(jìn)行的。
全文摘要
本文公開(kāi)了調(diào)節(jié)血小板生成素活性的化合物的多種合成方法。還公開(kāi)了用于制備這些化合物的中間體。
文檔編號(hào)C07D209/40GK101437792SQ200780016234
公開(kāi)日2009年5月20日 申請(qǐng)日期2007年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月15日
發(fā)明者迪安·飛利浦, 林 智, 杰克萊恩·E·達(dá)爾加德 申請(qǐng)人:利亙制藥公司