專利名稱：：針對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌具有選擇性殺菌活性的緩沖液及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明總體上涉及具有抑菌活性和/或殺菌活性的緩沖液領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及具有殺菌活性的緩沖液，優(yōu)選地針對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌具有殺菌活性的緩沖液。
背景技術(shù)：
：在給藥(例如，通過(guò)注射)之前使用緩沖液維持pH以及溶解或稀釋活性藥物制劑(“API”)是常規(guī)方法。然而，很多緩沖液含有維持中性pH和培養(yǎng)微生物生長(zhǎng)的組分，所述組分可導(dǎo)致敗血病和其他一些不期望的與感染有關(guān)的并發(fā)癥。革蘭氏陰性細(xì)菌是一類特別麻煩的微生物，因?yàn)樵卺t(yī)院環(huán)境中它們是常見(jiàn)的并且難以根除和/或控制。當(dāng)病人出現(xiàn)敗血癥時(shí)，伴有這類細(xì)菌的感染趨于具有高發(fā)病率/死亡率，部分地是由于革蘭氏陰性細(xì)菌是特別難以治療的生物體。并且，革蘭氏陰性細(xì)菌與水污染有關(guān)，與諸如靜脈給藥一同使用的長(zhǎng)期留置導(dǎo)管可出現(xiàn)所述水污染。因此，需要具有對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌有特異性的抗菌殺菌(anticidal)活性的緩沖液系統(tǒng)。
發(fā)明內(nèi)容在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，提供一種在含有活性劑的藥物制劑中選擇性地殺滅革蘭氏陰性細(xì)菌并抑制革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌生長(zhǎng)的方法，所述方法包括向所述活性劑提供緩沖液，所述緩沖液具有大于約10的pH或小于約4.5的pH以及低緩沖容量，其中所述藥物制劑不包括依前列醇鈉(印oprostenolsodium)作為單一活性劑。除了細(xì)菌之外，所述緩沖液還可抑制真菌、霉菌或它們兩者的生長(zhǎng)。優(yōu)選地，所述緩沖液具有約10至約12的pH，更優(yōu)選地，所述緩沖液具有約10.2至約10.8的pH。在其他一些實(shí)施方式中，所述緩沖液具有約3至約4.5的pH，更優(yōu)選地，所述緩沖液具有約3.5至約4.5的pH。所述緩沖液可包括甘氨酸；并且在特定的實(shí)施方式中，所述緩沖液是FLOLAN用無(wú)菌稀釋液(即包括甘氨酸和氫氧化鈉的緩沖液)，添加所述無(wú)菌稀釋液以調(diào)節(jié)PH為10.2至10.8。所述活性劑可以是需要用緩沖液溶解或稀釋的任何活性藥物制劑并且可被注射(例如，靜脈注射)。所述活性劑可以是曲前列素鈉(tr印rostinilsodium)(在此有時(shí)由曲前列素指代)，優(yōu)選地，提供濃度為約0.004mg/mL至約0.13mg/mL曲前列素鈉。所述緩沖液可包括山梨酸或檸檬酸或腸外使用的藥學(xué)上可接受的任何其他一些弱酸。所述PH可用鹽酸或氫氧化鈉來(lái)調(diào)節(jié)以獲得3至4.5的最終pH。所述活性劑可以是需要用緩沖液溶解或稀釋的任何活性藥物制劑并且可被注射(例如，靜脈注射)。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供一種用活性劑治療哺乳動(dòng)物時(shí)降低所述哺乳動(dòng)物體內(nèi)血流感染發(fā)生率的方法，所述方法包括將具有緩沖液的所述活性劑給藥于所述哺乳動(dòng)物，所述緩沖液具有大于約10的pH或小于約4.5的pH以及低緩沖容量，其中所述活性劑不是依前列醇鈉，并且其中所述給藥減少革蘭氏陰性細(xì)菌并抑制革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的生長(zhǎng)。在一些實(shí)施例中，人類受體可遭受肺動(dòng)脈高壓。優(yōu)選地，所述緩沖液具有約10至約12的pH，更優(yōu)選地，所述緩沖液具有約10.2至約10.8的pH以及低緩沖容量?？蛇x地，所述緩沖液具有優(yōu)選地約3至約4.5的pH，更優(yōu)選地，約3.5至約4.5的pH以及低緩沖容量。所述緩沖液可包括甘氨酸；并且在特定的實(shí)施方式中，所述緩沖液是_FLOLAN用無(wú)菌稀釋液。所述活性劑可以是需要用緩沖液溶解或稀釋的任何活性藥物制劑并且可被注射(例如，靜脈注射)。所述活性劑可以是曲前列素鈉，優(yōu)選地提供濃度為約0.004mg/mL至約0.13mg/mL曲前列素。所述緩沖液的選擇將依賴于所期望的PH。當(dāng)所述緩沖液組分應(yīng)具有接近所期望的pH的pKa時(shí)，所述緩沖容量應(yīng)為低的以避免在輸液后血液中的pH改變。用于這種緩沖液的優(yōu)選的緩沖容量是0.01以及更圖1是BWFI的“空白”注射(A)和用BWFI稀釋的曲前列素⑶的色譜圖。圖2是BNS的“空白”注射(A)和用BNS稀釋的曲前列素⑶的色譜圖。圖3是FLOLAN用無(wú)菌稀釋液(A)和FLOLAN用無(wú)菌稀釋液稀釋的曲前列素⑶的色譜圖。圖4是在L(A)和⑶處FLOLAN用無(wú)菌稀釋液中o.004mg/mL曲前列素的色譜圖。圖5是在Tq(A)和⑶處FLOLAN用無(wú)菌稀釋液中o.13mg/mL曲前列素的色譜圖。圖6是顯示在含有0.004mg/mL曲前列素的藥物制劑中針對(duì)金黃色葡萄球菌(革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌)各種緩沖液系統(tǒng)的隨時(shí)間(天)的抗菌活性(CFU)圖。SLog1的數(shù)值(無(wú)菌稀釋液中的曲前列素)或>Log6.48的數(shù)值(WFI，NS中的曲前列素)分別記錄為L(zhǎng)og1和Log6.48。圖6至圖15的圖例如下(空心圓):FLOLAN用無(wú)菌稀釋液中的FLOLAN(實(shí)心圓)FLOLAN用無(wú)菌稀釋液中的曲前列素(空心方形)注射用無(wú)菌水中的曲前列素(實(shí)心方形)注射用抑菌水中的曲前列素(空心菱形)標(biāo)準(zhǔn)(0.9%)鹽水中的曲前列素(實(shí)心菱形)抑菌標(biāo)準(zhǔn)鹽水中的曲前列素(空心三角形)注射用5%葡萄糖水溶液中(D5W)的曲前列素。圖7是顯示在含有0.004mg/mL曲前列素的藥物制劑中針對(duì)大腸桿菌(革蘭氏陰性細(xì)菌)各種緩沖液系統(tǒng)的隨時(shí)間(天)的抗菌活性(CFU)圖。SLog1的數(shù)值(無(wú)菌稀釋液中的曲前列素)記錄為L(zhǎng)og1。圖8是顯示在含有0.004mg/mL曲前列素的藥物制劑中針對(duì)綠膿桿菌(革蘭氏陰4性細(xì)菌)各種緩沖液系統(tǒng)的隨時(shí)間(天)的抗菌活性(CFU)圖。SLog1的數(shù)值(無(wú)菌稀釋液中的曲前列素)或彡Log6.48的數(shù)值(D5W中的曲前列素)分別記錄為L(zhǎng)og1和Log6.48。圖9是顯示在含有0.004mg/mL曲前列素的藥物制劑中針對(duì)白色念珠菌(真菌)各種緩沖液系統(tǒng)的隨時(shí)間(天)的抗菌活性(CFU)圖。圖10是顯示在含有0.004mg/mL曲前列素的藥物制劑中針對(duì)黑曲霉菌(霉菌)各種緩沖液系統(tǒng)的隨時(shí)間(天)的抗菌活性(CFU)圖。圖11是顯示在含有0.13mg/mL曲前列素的藥物制劑中針對(duì)金黃色葡萄球菌(革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌)各種緩沖液系統(tǒng)的隨時(shí)間(天)的抗菌活性(CFU)圖。SLog1的數(shù)值(無(wú)菌稀釋液中的曲前列素)或彡Log6.48的數(shù)值(WFI，NS,D5W中的曲前列素)分別記錄為L(zhǎng)og1和Log6.48。圖12是顯示在含有0.13mg/mL曲前列素的藥物制劑中針對(duì)大腸桿菌(革蘭氏陰性細(xì)菌)各種緩沖液系統(tǒng)的隨時(shí)間(天)的抗菌活性(CFU)圖。SLog1的數(shù)值(無(wú)菌稀釋液中的曲前列素)或彡Log6.48的數(shù)值(NS中的曲前列素)分別記錄為L(zhǎng)og1和Log6.48。圖13是顯示在含有0.13mg/mL曲前列素的藥物制劑中針對(duì)綠膿桿菌(革蘭氏陰性細(xì)菌)各種緩沖液系統(tǒng)的隨時(shí)間(天)的抗菌活性(CFU)圖。SLog1的數(shù)值(無(wú)菌稀釋液中的曲前列素)記錄為L(zhǎng)og1。圖14是顯示在含有0.13mg/mL曲前列素的藥物制劑中針對(duì)白色念珠菌(真菌)各種緩沖液系統(tǒng)的隨時(shí)間(天)的抗菌活性(CFU)圖。在0.25小時(shí)時(shí)NS中的曲前列素的數(shù)值彡Log3.48記錄為L(zhǎng)og3.48。圖15是顯示在含有0.13mg/mL曲前列素的藥物制劑中針對(duì)黑曲霉菌(霉菌)各種緩沖液系統(tǒng)的隨時(shí)間(天)的抗菌活性(CFU)圖。具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及藥物制劑中維持特定pH范圍的緩沖液系統(tǒng)作為抗菌殺菌劑的使用。在此使用的術(shù)語(yǔ)“緩沖液”是指可用來(lái)溶解固體(例如，凍干的)藥物的或作為稀釋液稀釋液體藥物的、具有受控PH的任何溶液。根據(jù)本發(fā)明，在此描述的緩沖液維持pH表現(xiàn)出對(duì)大部分(如果不是全部的話)微生物(包括細(xì)菌、霉菌和真菌)的抑菌活性并進(jìn)一步表現(xiàn)出對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌的殺菌活性。革蘭氏陰性細(xì)菌的例子包括大腸桿菌、綠膿桿菌、沙門氏菌、莫拉氏菌、螺旋桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas)、蛭弧菌、軍團(tuán)菌、淋病奈瑟氏菌、和腦膜炎奈瑟氏球菌。革蘭氏陰性細(xì)菌是醫(yī)院環(huán)境中常見(jiàn)的感染源，因此，維持PH大于10或小于約4.5以及低緩沖容量的、對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌具有特異性的殺菌能力的緩沖液是所期望的。作為實(shí)施例，革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌包括金黃色葡萄球菌桿菌、利斯特氏菌、葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌和梭狀芽孢桿菌?！耙志北欢x為在緩沖液中阻止或避免可能存在的或開(kāi)始存在的微生物擴(kuò)增的能力。換言之，“抑菌”活性不包括殺菌活性，殺菌活性在此被定義為在緩沖液中殺滅可能存在或開(kāi)始存在的微生物的活性。微生物在此被廣泛地定義以包括單細(xì)胞生物體，例如細(xì)菌、真菌和霉菌。本發(fā)明人已研究了具有高pH(>10)或低pH(<4.5)的緩沖液對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌具有特異性的殺菌活性并且對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌以及其他一些微生物具有抑菌活性。無(wú)需理論支持或不受理論限制，目前人們相信革蘭氏陰性細(xì)菌與革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌在生物化學(xué)(可能是細(xì)胞壁的生物化學(xué))方面的差別導(dǎo)致它們對(duì)高PH緩沖液的差別敏感度。在本發(fā)明的內(nèi)容中，“高”PH是約9至約12的pH值，優(yōu)選地約10至約12。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，緩沖液具有約10.2至約10.8或約3.5至約4.5的pH。除了高pH之外，本發(fā)明人已研究了包括甘氨酸的所述緩沖液是特別有優(yōu)勢(shì)的。在這些實(shí)施方式中，甘氨酸以約30%至約80%的濃度(w/w)存在，優(yōu)選地，以約45%至約65%的濃度(w/w)存在，并且最優(yōu)選地，以約50%至約60%的濃度(w/w)存在。術(shù)語(yǔ)“約”在此用以認(rèn)可本領(lǐng)域中計(jì)算和測(cè)量中固有的不精確并且用以包括所記載的數(shù)字“附近”的微小的和認(rèn)可的變化。除了甘氨酸之外，在此所描述的緩沖液可包括任何其他緩沖液系統(tǒng)(包括那些本領(lǐng)域已知的)，所述緩沖液系統(tǒng)可維持PH在在此所闡述的范圍內(nèi)。在本發(fā)明特定的實(shí)施方式中，F(xiàn)LOLAN(依前列醇鈉)用稀釋液使用甘氨酸作為緩沖液組分。如下將會(huì)更具體地描述，出乎意料地發(fā)現(xiàn)FLOLAN用緩沖液對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌具有特異性的抗菌殺菌活性并且對(duì)剩余的微生物具有抑菌活性。所述FLOLAN用稀釋液包括含有94mg甘氨酸、73.3mg氯化鈉和氫氧化鈉的50mL稀釋液，添加所述稀釋液以調(diào)節(jié)PH為10.2至10.8(甘氨酸中約44%NaCl)。在此所描述的緩沖液可適用于任何活性藥物成分(“API”)，所述活性藥物成分在高PH條件下穩(wěn)定并且API的化學(xué)性質(zhì)基本不使所述緩沖液的pH下降低于例如約10。因此，盡管描述了下面的實(shí)施例，本發(fā)明不應(yīng)被限制于任何一種或任何一類API，而且也不應(yīng)被限制于限定的濃度范圍。進(jìn)一步地，所述緩沖液的新穎的并且出乎意料的抗菌殺菌性質(zhì)可以是特別適合于通過(guò)注射給藥的藥物。確實(shí)，在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，期望在此所描述的高PH緩沖液以及低pH緩沖液的使用可在用活性劑治療哺乳動(dòng)物時(shí)降低所述哺乳動(dòng)物體內(nèi)血流感染發(fā)生率。然而，應(yīng)當(dāng)注意的是，本發(fā)明不限于所規(guī)定的用于注射(包括靜脈注射)的藥物，而是需要溶解和/或稀釋的任何藥物(例如，用于口服給藥)。在本發(fā)明特定的實(shí)施方式中，所描述的緩沖液系統(tǒng)與曲前列素鈉一同使用。更具體而言，如下將以實(shí)施例的方式公開(kāi)，所述FLOLAN用稀釋液被用以緩沖曲前列素鈉。實(shí)施例用100-mLCADD遞送裝置執(zhí)行曲前列素的相容性研究。更具體而言，確定了用抑菌注射用水(“BWFI”)或抑菌標(biāo)準(zhǔn)鹽水(“BNS”)稀釋曲前列素的相容性和穩(wěn)定性，所述抑菌注射用水和所述抑菌標(biāo)準(zhǔn)鹽水與對(duì)羥基苯甲酸酯一同保存。制備0.004mg/mL和0.13mg/mL曲前列素的樣品溶液，這包括可規(guī)定的曲前列素的整個(gè)濃度范圍，并將所述樣品溶液放置在SIMADeltec,Inc.CADD-Lagacyl(6400型)抽吸遞送裝置中，當(dāng)所述樣品溶液在40°C以及環(huán)境相對(duì)濕度(“RH”)下被保存時(shí)，所述抽吸遞送裝置連續(xù)抽吸52小時(shí)。在特定時(shí)間點(diǎn)(例如，Ttl，開(kāi)始，24小時(shí)以及52小時(shí))，在抽吸之后從管的遠(yuǎn)端收集樣品并表征所述樣品的外觀、PH和曲前列素的濃度。此外，所述溶液接受抗菌效力測(cè)試(“AET”)達(dá)一段類似時(shí)間(約兩天)。隨后執(zhí)行類似的實(shí)驗(yàn)程序測(cè)試佛羅蘭復(fù)溶溶液(Flolanreconstitutedsolution)0然而，由于藥物在溶液中有限的穩(wěn)定性，在室溫條件下，僅八小時(shí)后，對(duì)FLOLAN執(zhí)行無(wú)菌性和AET測(cè)試。曲前列素的穩(wěn)定性通過(guò)充分證實(shí)的顯示穩(wěn)定性的HPLC分析來(lái)監(jiān)測(cè)。為了確定對(duì)羥基苯甲酸酯(存在于“抑菌”溶液中)在色譜分析中是否將會(huì)導(dǎo)致干擾曲前列素，初步實(shí)驗(yàn)確定對(duì)羥基苯甲酸酯“峰”不干擾曲前列素“峰”或任何雜質(zhì)“峰”不干擾曲前列素“峰”。使用HPLC分析BWFI溶液和BNS溶液以及在BWFI和BNS中稀釋的曲前列素。圖1和圖2顯示來(lái)自對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸乙酯的對(duì)羥基苯甲酸酯峰不干擾(例如，重疊)曲前列素的峰。FLOLAN用無(wú)菌稀釋液對(duì)曲前列素也沒(méi)有色譜干擾(圖3)。還執(zhí)行低級(jí)線性研究以覆蓋在稀溶液中的曲前列素所期望的濃度范圍。制備0.002mg/mL、0.01mg/mL、0.05mg/mL、0.lmg/mL、0.5mg/mL(從1.Omg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液稀釋而成)曲前列素的五種溶液并且每種溶液被注入兩份。目的是證明在稀釋的濃度范圍內(nèi)曲前列素濃度與檢測(cè)器響應(yīng)之間的線性關(guān)系以在分析過(guò)程中使用0.lmg/mL單點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)。所述檢測(cè)器對(duì)曲前列素的響應(yīng)被確定在0.002mg/mL至0.15mg/mL是線性的。實(shí)驗(yàn)相關(guān)系數(shù)為0.999995，其滿足至少0.999的要求。0.004mg/mL曲前列素BWFI、BNS或FLOLAN用無(wú)菌稀釋液的溶液由濃度為1.Omg/mL的瑞莫杜林(Remodulin)制成。0.13mg/mL曲前列素BWFI和BNS的溶液由濃度為lOmg/mL的Remodulin制成。使用包裝說(shuō)明書(shū)所列的程序用5mLFLOLAN用無(wú)菌稀釋液復(fù)溶瓶裝FLOLAN。移取四種溶液中每一種的一部分(大約2mL)用于Ttl分析。剩余的溶液裝入四個(gè)單獨(dú)的SIMSDeltec,Inc.100-mLMedicationCassetteReservoir中的每一個(gè)。根據(jù)廠商說(shuō)明書(shū)，將所述盒子和管狀物連接于CADD-LegaCyTMlPump。所述四個(gè)盒子/CADD抽吸裝置被放置于40°C/環(huán)境RH的室中。將管狀物的末端的針?lè)胖萌朊芊獾腍PLC瓶(具有針孔)中。泵的流量設(shè)置為40mL/24小時(shí)并啟動(dòng)。來(lái)自各個(gè)泵的溶液被收集進(jìn)入單獨(dú)的HPLC瓶中(約一小時(shí))用于在“開(kāi)始”時(shí)間間隔處的測(cè)試。然后，所述針被轉(zhuǎn)移至密封的廢物容器(具有針孔)。在24小時(shí)和52小時(shí)時(shí)，再次收集所述溶液進(jìn)入新的、密封的HPLC瓶中用于測(cè)試。分析在Ttl、開(kāi)始、24小時(shí)和52小時(shí)收集到的溶液的物理外觀、pH以及通過(guò)HPLC分析曲前列素。表1和表2分別總結(jié)了用BWFI和BNS稀釋的曲前列素的結(jié)果。所有溶液的外觀是透明的和無(wú)色的，沒(méi)有明顯的微粒物質(zhì)。因此，所述結(jié)果顯示曲前列素溶液以任一濃度溶于BWFI或BNS都沒(méi)有相容性的問(wèn)題。表1.BffFI中曲前列素的化學(xué)測(cè)試結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>LC標(biāo)示量表2.BNS中曲前列素的化學(xué)測(cè)試結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>LC標(biāo)示量FLOLAN用無(wú)菌稀釋液中的曲前列素溶液獲得了類似結(jié)果，其在表3中予以總結(jié)。所有溶液的外觀是透明的、無(wú)色的并且沒(méi)有明顯的微粒物質(zhì)。所述結(jié)果也顯示曲前列素溶液以任一濃度溶于FLOLAN無(wú)菌稀釋液都沒(méi)有相容性的問(wèn)題(圖4和圖5)。因此，所述結(jié)果顯示稀釋的曲前列素溶液以任一濃度溶于任何稀釋溶液都沒(méi)有相容性的問(wèn)題。表3.FLOLAN無(wú)菌稀釋液中曲前列素的化學(xué)測(cè)試結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>LC標(biāo)示量對(duì)于曲前列素溶液而言，在40°C/環(huán)境RH的盒中52小時(shí)之后，去除所述溶液并且根據(jù)USPNF24SuppIement2<51>通過(guò)包含48小時(shí)平板接種的所有生物體執(zhí)行AET。對(duì)于FLOLAN溶液而言，根據(jù)相同的程序執(zhí)行所述測(cè)試，但是所述測(cè)試在室溫條件下、溶液已在盒中8小時(shí)之后執(zhí)行。FLOLAN也測(cè)試無(wú)菌性。1類產(chǎn)品(包括腸外溶液)的AETUSP要求如下對(duì)于細(xì)菌而言，在7天時(shí)相對(duì)于最初計(jì)算的總數(shù)必須具有不小于1.Olog的下降，并且在14天時(shí)相對(duì)于最初計(jì)算的總數(shù)必須具有不小于3.Olog的下降，以及在28天時(shí)相對(duì)于14天的總數(shù)沒(méi)有增加。對(duì)于酵母和霉菌而言，在7天、14天、28天時(shí)相對(duì)于最初計(jì)算的總數(shù)應(yīng)無(wú)增加。雖然FLOLAN稀釋于Flolan用無(wú)菌稀釋液滿足AET的USP要求，BWFI和BNS中的曲前列素溶液卻不滿足AET的USP要求。這些稀釋的曲前列素溶液不滿足AET的原因是細(xì)菌降低率不足(主要對(duì)于革蘭氏陰性細(xì)菌而言)。然而，F(xiàn)LOLAN用無(wú)菌稀釋液中的曲前列素滿足USP標(biāo)準(zhǔn)。參見(jiàn)，圖6至圖15。雖然已結(jié)合具體實(shí)施方式描述了本發(fā)明，可以理解，本發(fā)明能夠做進(jìn)一步修改并且本發(fā)明意欲覆蓋本發(fā)明后續(xù)的任何變化、用途或更改?？傮w而言，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)不僅限于本申請(qǐng)公開(kāi)的內(nèi)容，而且還包括本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的公知常識(shí)或慣用手段以及可應(yīng)用于前文所述的和后附的權(quán)利要求中的必要技術(shù)特征的內(nèi)容。盡管上文涉及具體的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明并不局限于此。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)知曉對(duì)所公開(kāi)的實(shí)施方式可做出各種修改，并且該修改是在本發(fā)明的范圍內(nèi)的。權(quán)利要求一種在含有活性劑的藥物制劑中選擇性殺滅革蘭氏陰性細(xì)菌并且抑制革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌生長(zhǎng)的方法，所述方法包括向所述活性劑提供具有大于約10的pH或小于約4.5的pH以及低緩沖容量的緩沖液，其中所述藥物制劑不包括依前列醇鈉作為單一活性劑。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述活性劑是曲前列素。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述緩沖液包括甘氨酸。4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述緩沖液包括甘氨酸和氫氧化鈉。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述緩沖液具有約10至約12的pH或2至4.5的pH以及低緩沖容量。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述緩沖液具有約10.2至約10.8的pH或約3至約4的pH以及低緩沖容量。7.如權(quán)利要求1所述的方法，所述方法進(jìn)一步抑制真菌、霉菌或它們兩者的生長(zhǎng)。8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，提供濃度為約0.001mg/mL至約lmg/mL的所述活性劑。9.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，提供濃度為約0.004mg/mL至約0.13mg/mL的所述曲前列素。10.如權(quán)利要求1所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括將所述藥物制劑注射入需要該藥物制劑的哺乳動(dòng)物。11.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，將所述藥物制劑通過(guò)靜脈注射入需要該藥物制劑的哺乳動(dòng)物。12.—種用活性劑治療哺乳動(dòng)物時(shí)降低所述哺乳動(dòng)物體內(nèi)血流感染發(fā)生率的方法，所述方法包括將具有緩沖液的所述活性劑給藥于所述哺乳動(dòng)物，所述緩沖液具有大于約10的PH或小于約4.5的pH，其中，所述活性劑不是依前列醇鈉，并且其中，在注射入血流之前所述給藥減少革蘭氏陰性細(xì)菌并抑制革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的生長(zhǎng)。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述人類受體具有肺動(dòng)脈高壓。14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，將所述活性劑通過(guò)靜脈給藥。15.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述活性劑是曲前列素。16.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述緩沖液包括甘氨酸。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述緩沖液是FLOLAN用無(wú)菌稀釋液。18.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述緩沖液具有約10至約12的pH或約2至約4.5&pH以及低緩沖容量。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述緩沖液具有約10.2至約10.8的pH或約3至約4.5的pH以及低緩沖容量。20.如權(quán)利要求12所述的方法，所述方法進(jìn)一步抑制真菌、霉菌或它們兩者的生長(zhǎng)。21.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，提供濃度為約0.004mg/mL至約0.13mg/mL的所述活性劑。22.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，提供濃度為約0.004mg/mL至約0.13mg/mL的所述曲前列素鈉。23.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述給藥是將所述藥物制劑注射入需要該藥物制劑的哺乳動(dòng)物。全文摘要本發(fā)明提供優(yōu)選地針對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌具有殺菌活性的藥物制劑用緩沖液。所述緩沖液具有大于約10的pH或小于約4.5的pH以及低緩沖容量。本發(fā)明還提供該緩沖液在降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)血流感染發(fā)生率方面的使用方法。文檔編號(hào)A61K47/18GK101827612SQ200880106046公開(kāi)日2010年9月8日申請(qǐng)日期2008年9月5日優(yōu)先權(quán)日2007年9月7日發(fā)明者大衛(wèi)·扎卡爾代利,羅杰·杰夫斯申請(qǐng)人:聯(lián)合治療公司