專利名稱：：軟明膠膠囊制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療有效的15-酮-前列腺素化合物的軟明膠膠嚢制劑。
背景技術(shù)：
：作為有機(jī)羧酸類成員的前列腺素(以下稱為PG)包含于人和其它哺乳動物的組織和器官中，而且顯示出廣范的生理活性。自然存在的PG(初級PG)在結(jié)構(gòu)上通常具有顯示于式(A)的前列腺烷酸骨架(oc鏈)13151719(W鏈)另一方面，一些合成的類似物具有經(jīng)修飾的骨架。根據(jù)五元環(huán)部分的結(jié)構(gòu)性質(zhì)將初級PG分為PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI和PGJ，并且進(jìn)一步根據(jù)碳鏈部分的不飽和鍵的數(shù)目和位置分為以下三種類型。1型(標(biāo)注1):13，14-不々包和-15-OH2型(標(biāo)注2):5,6-和13,14-雙不飽和-15-OH3型(標(biāo)注3):5,6-、13,14-和17，18-三不飽和-15-OH根據(jù)9-位上的輕基構(gòu)型，又將PGF分為oc型(其中羥基為a-構(gòu)型)和P型(其中羥基為p-構(gòu)型)。另外，已知一些15-酮-PG(具有在15-位替代羥基的氧代基的PG)和13,14-二氫-15-酮-PG是在初級PG的代謝過程中通過酶促作用自然產(chǎn)生的物質(zhì)，并且具有某些治療效果。已在美國專利5，073，569號、5,534,547號、5,225,439號、5,166,174號、5,428,062號、5,380,709號、5,886,034號、6，265，440號、5,106,869號、5，221，763號、5,591,887號、5,770,759和5，739，161中公開了15-酮陽PG。將所述出版物的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。例如，15-酮-16-卣素前列腺素化合物可用作瀉藥(美國專利5,317，032號，將所述出版物的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)。用于治療胃腸疾病時，優(yōu)選將所述藥物配制為口服給藥劑型。通常，PG化合物在水中不易溶解而且遇水會變得極其不穩(wěn)定。已經(jīng)提出了一種膠嚢制劑，所述制劑包含15-酮-16-卣素PG化合物和可保持該化合物的穩(wěn)定性的溶劑(例如甘油酯)(W001/027099(美國專利6,583,174號)，將所述參考文獻(xiàn)內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)。除明膠外，軟明膠膠嚢的彈性殼通常加有增塑劑。增塑劑的例子包括甘油、丙二醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、得自玉米淀粉的糖醇溶液(AnidrisorbTM,PolysorbTM)(^P山梨糖醇、脫水山梨糖醇(sorbitane)、甘露糖和氫化淀粉水解物的混合物)和氬化麥芽糖淀粉糖漿(即麥芽糖醇、山梨糖醇和寡糖醇的混合物)。發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的是提供具有優(yōu)異的貯存穩(wěn)定性的15-酮-前列腺素化合物的口服給藥劑型。因此，本發(fā)明提供15-S同-前列腺素化合物的軟明膠膠嚢制劑，所述制劑包含包含明膠和作為增塑劑的糖醇的軟明膠膠嚢殼，和裝入所述殼中的包含15-酮-前列腺素化合物和可藥用載體的混合物。本發(fā)明還提供提高15-酮-前列腺素化合物的穩(wěn)定性的方法，所述方法包括將15-酮-前列腺素溶解于可藥用溶劑并將所述溶液加入軟明膠膠嚢，該膠嚢的殼包含明膠和作為增塑劑的糖醇(優(yōu)選實施方案的詳細(xì)描述腺烷酸的編號系統(tǒng)。式(A)顯示C-20PG化合物的基本骨架，但是本發(fā)明不限于具有相同碳原子數(shù)目的那些化合物。在式(A)中，構(gòu)成PG化合物的基本骨架的碳原子編號從羧酸(編為l)開始，并且朝向五元環(huán)將a-鏈中的碳原子編為2-7,將環(huán)中的碳原子編為8-12，將co-鏈上的碳原子編為13-20。當(dāng)a-鏈中的碳原子數(shù)目減少時，按從2位開始的順序刪除編號；而當(dāng)a-鏈中的碳原子數(shù)目增加時，將化合物作為在2位具有替代羧基(C-1)的不同取代基的取代化合物而命名。。類似的，當(dāng)co-鏈中的碳原子數(shù)目減少時，從20位開始按順序刪除編號；而當(dāng)co-鏈中的碳原子數(shù)目增加時，將化合物作為在20位具有不同取代基的取代化合物而命名。除非另有說明，所述化合物的立體化學(xué)與上述式(A)的立體化學(xué)一樣。通常PGD、PGE和PGF都代表在9位和/或11位具有羥基的PG化合物，但是在本說明書和權(quán)利要求中，它們還包含在9位和/或11位具有不是羥基的取代基的PG化合物。這些化合物稱為例如9-脫羥基-9-取代-PG化合物或ll-脫羥基-ll-取代-PG化合物。將羥基被氫替代的PG化合物簡單命名為9-或11-脫羥基化合物。如上所述，PG化合物是基于前列腺烷酸骨架命名。然而，當(dāng)化合物具有類似于前列腺素的部分結(jié)構(gòu)時，可使用"PG"的簡稱。因此，將a-鏈延長了兩個碳原子(即在a-鏈上具有9個碳原子)的PG化合物命名為2-脫羧-2-(2-羧乙基)-PG化合物。類似的，在a-鏈上具有11個碳原子的PG化合物命名為2-脫羧-2-(4-羧乙基)-PG化合物。進(jìn)一步，將co-鏈延長了兩個碳原子(即在co-鏈上具有10個碳原子)的PG化合物命名為20-乙基-PG化合物。但是，上述化合物也可按照IUPAC的命名法命名。本發(fā)明使用的15-酮-PG化合物可為在15位具有替代羥基的氧代基的任何PG衍生物，而且還可包括在13位和14位之間具有一個雙鍵的化合物(15-酮-PG1型化合物)、在13位和14位之間和5位和6位之間具有兩個雙鍵的化合物(15-酮-PG2型化合物)和在5位和6位之間、13位和14位之間和17位和18位之間具有三個雙一鍵的化合物(15-酮-PG3型化合物)及其在13位和14位之間雙鍵被單鍵替代的衍生物(13，14-二氫-15-酮-PG化合物)。類似物(包括取代化合物或衍生物)的例子包括在a-鏈末端的羧基被酯化的PG化合物；所述化合物的生理學(xué)上可接受的鹽；在2位和3位之間具有雙鍵或在5位和6位之間具有三鍵的不飽和衍生物；在3、5、6、16、17、18、19和/或20位的碳原子上有取代基的PG化合物；和在9和/或11位的羥基被低級烷基或羥基(低級)烷基替代的PG化合物。根據(jù)本發(fā)明，在3、17、18和/或19位的碳原子上的優(yōu)選取代基包括具有1至6個碳原子的烷基，特別是曱基和乙基。16位碳原子的優(yōu)選取代基包括低級烷基(例如曱基和乙基)、羥基、卣素原子(例如氯和氟)和芳氧基(例如三氟曱基苯氧基)。17位碳原子的優(yōu)選取代基包括囟素原子，例如氯和氟。20位碳原子的優(yōu)選取代基包括飽和或不飽和的低級烷基例如C,-4烷基、低級烷氧基(例如CM烷氧基)和低級烷氧基烷基(例如CM烷氧基-Q-4烷基)。5位碳原子的優(yōu)選取代基包括卣素原子，例如氯和氟。6位碳原子的優(yōu)選取代基包括形成羰基的氧代基。在9位和ll位碳原子上具有羥基、低級烷基或羥基(低級)烷基取代基的PG化合物的立體化學(xué)可為a型、(3型或其混合物。上述衍生物的co-鏈還可短于初級PG化合物的co-鏈并且在縮短的co-鏈末端具有例如烷氧基、環(huán)己基、環(huán)己氧基、苯氣基和苯基等取代基。特別優(yōu)選的化合物包括在13位和14位之間具有單鍵的13,14-二氫-15-酮-PG化合物、在16位的碳原子上具有至少一個卣素原子(特別是氟)的15-酮-16-單或16,16-二-鹵代PG化合物、在五元環(huán)上的9位具有羥基和11位具有氧代基的15-酮-PGE化合物。結(jié)構(gòu)式(I)表示用于本發(fā)明的優(yōu)選前列腺素化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，L、M和N是氫、羥基、卣素、低級烷基、羥基(低級)烷基、低級鏈烷酰氧基或氧代基，其中L和M中的至少一個不是氬，并且五元環(huán)可具有至少一個雙一建；A是-CH3或-CH20H、-COCH2OH、-COOH或其功能衍生物；BA-CH2-CH2-、國CH:CH-或-C三C-;R,是飽和或不飽和的二價低級或中級脂族烴殘基，所述基團(tuán)未取代或被卣素、低級烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，并且脂族烴的至少一個碳原子任選被氧、氮或硫取代；并且Ra是飽和或不飽和的低級或中級脂族烴殘基，所述基團(tuán)未取代或被卣素、氧代基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代；低級烷氧基；低級鏈烷酰氧基；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)氧基。結(jié)構(gòu)式(II)表示用于本發(fā)明的更優(yōu)選的前列腺素化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，L和M是氫、羥基、卣素、低級烷基、羥基(低級)烷基、低級鏈烷酰氧基或氧代基，其中L和M中的至少一個不是氫，并且五元環(huán)可具有一個以上雙4定；A是-CH3或-CH20H、-COCH2OH、-C00H或其功能衍生物；B是醫(yī)CH2醫(yī)CH2-、-CH:CH-或-C三C-;X,和X2是氫、低級烷基或卣素；是飽和或不飽和的二價低級或中級脂族烴殘基，所述基團(tuán)未取代或被卣素、低級烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，并且脂族烴的至少一個碳原子任選被氧、氮或硫取代；R2是單^t或低級烯基；并且R3是低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基。在上述結(jié)構(gòu)式中，在和Ra定義中的"不飽和"包括單獨(isolatedly)、分離(separately)或連續(xù)(serially)存在于主鏈和/或側(cè)鏈的碳原子間的至少一個或多個雙鍵和/或三鍵。根據(jù)常規(guī)命名法，通過標(biāo)記兩個位置中的較小編號表示在兩個相連位置之間的不飽和鍵，通過對兩個位置都作標(biāo)記表示在兩個不相連(distal)位置之間的不飽和鍵。術(shù)語"低級或中級脂族烴"是指具有1至14個碳原子的直鏈或支鏈烴基(對于側(cè)鏈，優(yōu)選1至3個碳原子)；對于Ri優(yōu)選l至10個碳原子，特別優(yōu)選6至IO個碳原子；對于Ra優(yōu)選1至IO個碳原子，特別優(yōu)選1至8個碳原子。術(shù)語"卣素"包括氟、氯、溴和碘。除非另有說明，否則術(shù)語"低級"包括具有1至6個碳原子的基團(tuán)。術(shù)語"低級烷基，，是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。術(shù)語"低級烷氧基，，是指低級烷基-O-基，其中低級烷基同上定義。術(shù)語"羥基(低級)烷基"是指被至少一個羥基取代的上述定義的低級烷基，如羥甲基、l-羥乙基、2-羥乙基和l-甲基-l-羥乙基。術(shù)語"低級鏈烷酰氧基，，是指由結(jié)構(gòu)式RCO-O-表示的基團(tuán)，其中RCO-是通過氧化上述定義的低級烷基形成的?；?，如乙酰基。術(shù)語"環(huán)(低級)烷基"是指通過環(huán)化上述定義、但含3個以上碳原子的低級烷基形成的環(huán)基，包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語"環(huán)(低級)烷氧基，，是指環(huán)(低級)烷基-O-基團(tuán)，其中環(huán)(低級)烷基同上定義。術(shù)語"芳基"可包括未取代或取代的芳族烴環(huán)(優(yōu)選單環(huán)基團(tuán))，例如苯基、曱苯基、二曱苯基。所述取代基的例子有卣素原子和卣代(低級)烷基，其中卣素和低級烷基同上定義。術(shù)語"芳氧基"是指由結(jié)構(gòu)式ArO-表示的基團(tuán)，其中Ar是上述定義的芳基。術(shù)語"雜環(huán)基，，可包括單環(huán)至三環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。所述單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)是5至14元環(huán)，優(yōu)選5至10元環(huán)，其具有任選取代的^s友原子和1至4個、優(yōu)選1至3個選自氮、氧和^e危的1或2種雜原子。雜環(huán)基團(tuán)的例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、p塞唑基、異p塞唑基、咪唑基、p比哇基、吹咱基、吡喃基、p比啶基、。達(dá)。秦基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶-l-基、派。秦基、嗎啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖咬基、菲咬基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻。秦基。在此情況下的取代基的例子包括卣素和囟代低級烷基，其中卣素和低級烷基同上定義。術(shù)語"雜環(huán)氧基"是指由結(jié)構(gòu)式HcO-表示的基團(tuán)，其中Hc是上述定義的雜環(huán)基。A的"功能化衍生物"包括鹽(優(yōu)選可藥用的鹽)、醚、酯和酰胺。合適的"可藥用的鹽"包括與藥學(xué)領(lǐng)域中常規(guī)使用的無毒堿所成的鹽，例如與無機(jī)堿所成的鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鉤鹽和鎂鹽)、銨鹽，或者與有機(jī)堿所成的鹽，例如胺鹽(例如曱胺鹽、二曱胺鹽、環(huán)己胺鹽、苯曱胺鹽、哌咬鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥曱M)乙烷鹽、單曱基-單乙醇胺鹽、普魯卡因鹽和咖啡因鹽)、堿性氨基酸鹽(例如精氨酸鹽和賴氨酸鹽)、四烷基銨鹽及其類似物。這些鹽可以通過常規(guī)方法，例如從相應(yīng)的酸和堿或利用鹽交換制備。醚的例子包括烷基醚，例如低級烷基醚，例如曱醚、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、異丁醚、A又丁醚、戊醚和l-環(huán)丙基乙醚；和中級或高級烷基醚，例如辛醚、二乙基己醚、十二烷基瞇和十六烷基醚；不飽和醚，例如油烯基醚(oleylether)和亞麻基醚(lionlenylether);低級晞基醚，例如乙烯基醚和烯丙基醚；低級炔基醚，例如乙炔基醚和丙炔基醚；羥基(低級)烷基醚，例如羥乙基醚和羥基異丙醚；低級烷氧基(低級)烷基醚，例如曱氧基曱醚和l-曱氧基乙醚；任選取代的芳基醚，例如苯基醚、曱苯磺?；选⑹宥』交?、水楊基醚(salicylether)、3，4-二甲氧基苯基醚和苯曱酰氨基苯基醚；和芳(低級)烷基醚，例如苯曱基醚、三苯曱基醚和二苯甲基醚。酯的例子包括脂族酯，例如低級烷基酯，例如曱酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯和l-環(huán)丙基乙酯；低級烯基酯，例如乙烯酯和烯丙酯；低級炔基酯，例如乙炔酯和丙炔酯；羥基(低級)烷基酯，例如羥基乙酯；低級烷氧基(低級)烷基酯，例如曱氧基甲酯和l-甲氧基乙酯；和任選取代的芳基酯，例如苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、水楊基酯、3,4-二-曱氧基苯酯和苯曱酰氨基苯酯；和芳基(低級)烷基酯，例如苯曱酯、三苯基曱酯和二苯曱基酯。A的酰胺是指由結(jié)構(gòu)式-CONR'R"表示的基團(tuán)，其中R'和R"都是鹵素、低級烷基、芳基、烷基-或芳基-磺酰基、低級烯基或低級炔基。所述酰胺基團(tuán)包括例如低級烷基酰胺，例如曱酰胺、乙酰胺、二曱酰胺和二乙酰胺；芳基酰胺，例如N-(某)酰苯胺和N-某酰基曱苯胺；和烷基-或芳基-磺酰胺，例如曱磺酰胺、乙磺酰胺和曱苯磺酰胺。結(jié)構(gòu)式(II)中的L和M的優(yōu)選例子包括羥基和氧代基，并且特別優(yōu)選M是羥基而L是氧代基，所述結(jié)構(gòu)式含有所謂的PGE類型的五元環(huán)結(jié)構(gòu)。A的優(yōu)選例子有-COOH及其可藥用的鹽、酯或酰胺。B的優(yōu)選例子有-CH2-CH2-，所述例子提供所謂的13，14-二氫類型的結(jié)構(gòu)。X,和X2的優(yōu)選例子是至少其中的一個是卣素，更優(yōu)選都為囟素，特別優(yōu)選氟，從而提供所謂的16，16-二氟類型的結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的Ri是含有1-10個碳原子，優(yōu)選6至10個碳原子的碳?xì)寤衔餁埢?。而且，所述脂族碳?xì)浠衔镏兄辽僖粋€碳原子任選被氧、氮或》克耳又代。R,的例子包括例如如下的基團(tuán)-CH2-CHrCH2-CH2-CH2-CH2，,-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,一CH2-CH2-CH2-C82-CH=CH-,-CH2-C三C-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,-CH2-CH2-CH2~CH2-0-CH2-,-CH2-CH=CH-CH2-0-CH2-,-CH2-C三C-CH2-0-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2—CH2_CH2—CH2-CH=CH_,-CH2-C^C-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2_CH(CH3)-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2_CH2-CH2-CH2-CH2-,—CH2-CH=CH—CH2—CH2—CH2—CH2-CH2—,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH-CH-,_CH2-C三C-CH2-CH2_CH2_CH2-CH2_,和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2_.優(yōu)選的Ra是含有1至10個碳原子，更優(yōu)選1至8個碳原子的碳?xì)浠衔铩a可具有一個或兩個具有一個碳原子的側(cè)鏈。在上述結(jié)構(gòu)式(I)和(II)中的環(huán)和a-和/或co鏈的構(gòu)型可與初級PG的構(gòu)型相同或不同。然而，本發(fā)明還包含具有初級類型構(gòu)型的化合物和具有非初級類型構(gòu)型的化合物的混合物。本發(fā)明化合物的典型實例有13,14-二氬-15-酮-16-單-或16，16-二-氟代PGE化合物及其衍生物或類似物。在本發(fā)明中，15-酮-PG化合物可通過在11位的羥基和15位的酮基形成半縮酮(hemiacetal)而存在酮-縮酮平衡(keto-acetalequilibrium)。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)X,和X2都為卣素原子，特別是氟原子時，所述化合物含有互變異構(gòu)體雙環(huán)化合物。如果出現(xiàn)了上述互變異構(gòu)體，兩種互變異構(gòu)體的比例隨著分子的其余部分的結(jié)構(gòu)或隨著存在的取代基的類型而變化。有時，一種異構(gòu)體可能相對于另一種異構(gòu)體占優(yōu)存在。但是，應(yīng)理解為兩種異構(gòu)體都包含于本發(fā)明中。用于本發(fā)明的15-酮-PG化合物還包括雙環(huán)化合物及其類似物或其衍生物。所述雙環(huán)化合物由結(jié)構(gòu)式(III)表示物；,R2'乂1'x2'其中，A是-CH3或-CH20H、-COCH2OH、Xr和X2'是氫、低級烷基或鹵素；Y是-COOH或其功能衍生或其中，RV和R5'是氫、羥基、卣素、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中RV和Rs'不同時是羥基或低級烷氧基；R,是飽和或不飽和的二價低級或中級脂族烴殘基，所述基團(tuán)未取代或被卣素、低級烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，并14且脂族烴的至少一個碳原子任選被氧、氮或硫取代；R2'是飽和或不飽和的低級或中級脂族烴殘基，所述基團(tuán)未取代或被卣素、氧代基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代；低級烷基；低級烷氧基；低級鏈烷酰氧基；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)氧基；并且R,是氫、低級烷基、環(huán)(低級)烷基、芳基或雜環(huán)基。而且，雖然可通過基于酮-類型的結(jié)構(gòu)式或名稱表示用于本發(fā)明的化合物而不考慮是否存在上述異構(gòu)體，但是需要注意的是所述結(jié)構(gòu)或命名不排除所述縮酮類型化合物。在本發(fā)明中，可在相同的目的中使用任何異構(gòu)體，例如單個互變異構(gòu)體及其混合物、或光學(xué)異構(gòu)體及其混合物、外消旋混合物和其它立體異構(gòu)體。美國專利5,073,569號、5，166，174號、5,221,763號、5,212,324號、5,739,161號和6,242,485號中公開的方法可制備得到用于本發(fā)明的某些化合物，將上述參考文獻(xiàn)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。已知具有如下所示結(jié)構(gòu)式的13,14-二氬-15-酮-前列腺素化合物(互變異構(gòu)體I)可與其互變異構(gòu)體(互變異構(gòu)體II)平衡(參照美國專利5,166,174號、5,225,439號、5,284,858號、5,380,709號、5,428,062號和5,886,034號，將上述參考文獻(xiàn)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)?；プ儺悩?gòu)體I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>互變異構(gòu)體II認(rèn)為在X,和/或X2上的卣素原子促進(jìn)雙環(huán)的環(huán)化，例如下述的化合物1或2。另外，在無水的情況下，上述互變異構(gòu)體主要以雙環(huán)化合物的形式存在。在水介質(zhì)中，認(rèn)為水分子與例如烴鏈上的酮基產(chǎn)生氫鍵，由此妨礙雙環(huán)的環(huán)化。雙環(huán)/單環(huán)結(jié)構(gòu)可能以例如在020中為6:1,在CD3OD-D20中為10:1,在CDC13中為96:4的比例存在。在說明書和權(quán)利要求書中，雙環(huán)化合物所占比例高達(dá)幾乎為100%的互變異構(gòu)體混合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的雙環(huán)化合物的實施方案包括以下顯示的化合物1和2。化合物1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>7-[(2凡4a^，5/,7a/)-2-(1，1-二氟戊基)-2-羥基-6-氧代八氫環(huán)戊二烯并[6]吡喃-5-基]庚酸化合物2:7-{(4a/，5A,7a/0-2-[(35>1,1-二氟-3-曱基戊基]-2-羥基-6-氧代八氫環(huán)戊二烯并問吡喃-5-基}庚酸根據(jù)本發(fā)明，可藥用栽體不受特別限制，只要所述載體能分散15-酮-PG并且不顯著惡化該化合物的穩(wěn)定性即可。因為是制造軟明膠膠嚢制劑，優(yōu)選在室溫下為液體的溶劑?？蓪?5-酮-PG在溶劑中的溶液、分散劑或混合物填充入膠嚢。優(yōu)選用于本發(fā)明的可藥用載體的例子可為脂肪酸酯(即脂肪酸和醇的酯)和多元醇。優(yōu)選的構(gòu)成脂肪酸酯的脂肪酸是中級或高級鏈脂肪酸，至少具有C6的碳原子，更優(yōu)選具有C6-24的碳原子，例如己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(CIO)、月桂酸(C12)和肉豆蔻酸(C14)、棕櫚酸(C16)、棕櫚烯酸(C16)、硬脂酸(C18)、油酸(C18)、亞油酸(C18)、亞麻酸(C18)、蓖麻油酸(C18)和花生酸(C20)。優(yōu)選的構(gòu)成脂肪酸酯的醇可以包含Cl-6的一元醇和多元醇例如甘油、聚乙二醇和丙二醇。優(yōu)選的脂肪酸酯可包括可具有支鏈的飽和或不飽和脂肪酸的甘油酯和丙二醇脂肪酸酯。兩種或更多種的甘油酯可作為混合物使用。甘油酯的混合物的例子有甘油三辛酸酯和甘油三癸酸酯的混合物和植物油例如蓖麻油、玉米油、橄欖油、芝麻油、菜籽油、色拉油、棉籽油、山茶油、花生油、棕櫚油和葵花子油。由脂肪酸和一元醇得到的脂肪酸酯也優(yōu)選用作可藥用載體。脂肪酸酯可優(yōu)選是C8-20的脂肪酸和C2-3的一元醇的酯，例如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、亞油酸乙酯和油酸乙酯。多元醇的例子優(yōu)選包括具有2個或3個羥基的醇，例如甘油、聚乙二醇和丙二醇。根據(jù)本發(fā)明，填充入軟明膠膠嚢殼的混合物可通過將上述15-酮-前列腺素化合物溶解或分散于上述在室溫下為液體的可藥用載體中得到。當(dāng)難以將所述15-酮-PG化合物直接溶解于可藥用載體中時，可以將它們分別溶解于它們均可以溶解的溶劑中，再將各溶液混合。混合物中載體相對于15-酮-PG化合物的量不受限制，只要15-酮-PG在最終制劑中穩(wěn)定即可。通常，相對于一份15-酮-PG化合物的載體的量可以是1-5,000,000重量份，優(yōu)選5-l,000，000重量份，最優(yōu)選10-5,00,000重量份。本發(fā)明的混合物可進(jìn)一步包含油溶劑，例如礦物油、液體石蠟和生育酚。本發(fā)明的混合物還可包含其它藥學(xué)活性成分。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物幾乎無水。"幾乎無水"是指組合物中不含特意添加的水。已知許多材料含有的水是從空氣中吸收的或者在其常規(guī)狀態(tài)下作為配合物(coordinationcomplex)存在。在此實施方案的組合物中允許存在被吸濕材料吸收的水或者作為水合物存在的水。根據(jù)此實施方案，存在于組合物中的任何類型水的存在量都不應(yīng)對本發(fā)明的組合物產(chǎn)生有害作用。根據(jù)本發(fā)明，軟明膠膠嚢殼由明膠和作為增塑劑的糖醇制備。本發(fā)明使用的糖醇是通過氫化還原糖類的醛基得到的醇。例如，山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、palatinit、木糖醇、erithyritol、得自玉米淀粉的糖醇溶液(即山梨糖醇、脫水山梨糖醇、甘露糖醇和氫化淀粉水解物的混合物)和氫化麥芽糖淀粉糖漿(即麥芽糖醇、山梨糖醇和寡糖醇的混合物)。優(yōu)選的糖醇可包含山梨糖醇、麥芽糖醇、得自玉米淀粉的糖醇溶液和氫化麥芽糖淀粉糖漿。特別優(yōu)選使用以商品名"AnidrisorbTM"或"PolysorbTM"市售的得自玉米淀粉的糖醇溶液。根據(jù)本發(fā)明，用于制備軟明膠膠嚢殼的糖醇的量無限制，只要不惡化所產(chǎn)生的膠嚢的物理性質(zhì)即可。通常，相對于100重量份的明膠的糖醇增塑劑的量是20-60重量份，優(yōu)選30-50重量份。15-酮-PG化合物的軟明膠膠嚢制劑可以按照常規(guī)方法，使用上述液體混合物和明膠與增塑劑的混合物制備。通過以下實施例對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明，所述實施例僅對本發(fā)明進(jìn)行舉例說明而不對其范圍進(jìn)行限定。參照實施例1將化合物1溶解于下表1所示載體得到240pg/g溶液(樣品)。使用HPLC檢測樣品中化合物1的精確濃度(0天)。然后，將樣品置于硬玻璃容器中，于55。C保存10天后，使用HPLC檢測溶液中化合物1的精確濃度(10天)?；衔?按如下步驟檢測樣品中化合物的濃度。將約0.2g樣品與精確量取的2ml內(nèi)標(biāo)溶液混合，加入下表1中的溶解試劑得5ml的樣品溶液。精確量取約12mg標(biāo)準(zhǔn)對比化合物1，加入乙腈，得精確的100ml溶液。精確量取0.8ml溶液，與精確量取的4ml內(nèi)標(biāo)溶液混合，加入溶解試劑得10ml標(biāo)準(zhǔn)溶液。在室溫下將熒光標(biāo)記試劑分別加入各溶液中，混勻，放置。然后，分別將理論上含有3.6ng化合物1的量的溶液載入色i普柱，在如下條件下分析色譜柱5mmx25cm的HPLC用不銹鋼色譜柱(5^im),填充經(jīng)十八烷基硅烷處理的硅膠流動相HPLC級乙腈HPLC級曱醇醋酸銨(0.05mol/L)的混合物柱溫35°C檢測器熒光分光光度計結(jié)果顯示于表l中。表155。C保存后化合物1的檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>百分比基于理論量(240嗎/g)計算"Polysorb85/70/00TM，ROQUETTEAMERICA,Inc。實施例1將100重量份的明膠(A型，highbloom,SKWBiosystems#195F)和35重量份的顯示于表2的增塑劑在水中混合，干燥得到明膠塊。將化合物1溶解于中級鏈脂肪酸的甘油三酯(USP/NF級)，得到含60|ig/g所述化合物的液體混合物。將0.5g的各種明膠塊分別和0.5g所述液體混合物一同放入密封容器，于4(TC保存21天。使用與參照實施例1同樣的方法檢測液體混合物所含的化合物1的濃度。結(jié)果顯示于表2中。表2化合物1/中級鏈脂肪酸的甘油三酯(MCT)溶液(60pg/g)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>百分比基于理論量(60pg/g)計算"Polysorb85/70/00TM，ROQUETTEAMERICA,Inc。根據(jù)參照實施例1，本發(fā)明的15-酮-前列腺素化合物和糖醇直接接觸的情況下，所述化合物的穩(wěn)定性顯著降低。與此相反，在15-酮-PG化合物與多元醇(例如甘油)直接接觸的情況下，保持了化合物的穩(wěn)定性。實施例l令人驚訝地顯示了與使用糖醇作為增塑劑制備的明膠塊接觸的15-酮-前列腺素的穩(wěn)定性高于與使用甘油作為增塑劑制備的明膠塊接觸的15-酮-前列腺素的穩(wěn)定性。實施例2將得自玉米淀粉的糖醇溶液按表3中所顯示的量加入適量的水中，混勻并且加熱。然后，向其中加入IOO重量份的明膠得到明膠溶液。將化合物1溶解于中級鏈脂肪酸的甘油三酯(USP/NF級)，得到240[ig/g化合物1的填充溶液(fillsolution)。將明膠溶液和液體混合物裝入膠嚢成型和灌裝機(jī)，得到含有填充溶液的膠嚢，干燥得到軟明膠膠囊。將膠嚢置于密封容器中，于40。C保存3個月。使用與參照實施例1同樣的方法檢測保存1個月、2個月和3個月后的膠嚢中所含填充溶液中化合物1的濃度。表3化合物1的軟明膠膠，<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>Polysorb85/70/00,ROQUETTEAMERICA，Inc.，得自玉米淀粉權(quán)利要求1.一種15-酮-前列腺素化合物的軟明膠膠囊制劑，所述制劑包含包含明膠和作為增塑劑的糖醇的軟明膠膠囊殼，和填充于所述膠囊殼中的包含15-酮-前列腺素化合物和可藥用載體的混合物。2.權(quán)利要求l的制劑，其中所述15-酮-前列腺素化合物是具有式(I)的化合物式中，L、M和N是氫、羥基、卣素、低級烷基、羥基(低級)烷基、低級鏈烷酰氧基或氧代基，其中L和M中的至少一個不是氬，并且五元環(huán)可具有至少一個雙鍵；A是-CH3或-CH20H、-COCH2OH、-COOH或其功能衍生物；B是-CH2-CH2-、-CH:CH-或-C三C-;R,是飽和或不飽和的二價低級或中級脂族烴殘基，所述基團(tuán)未取代或被卣素、低級烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，并且脂族烴的至少一個碳原子任選被氧、氮或硫取代；并且Ra是飽和或不飽和的低級或中級脂族烴殘基，所述基團(tuán)未取代或被面素、氧代基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代；低級烷氧基；低級鏈烷酰氧基；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)氧基。3.權(quán)利要求l的制劑，其中所述15-酮-前列腺素化合物是13,14-二氫-15-酮-前列腺素化合物。4.權(quán)利要求l的制劑，其中所述15-酮-前列腺素化合物是15-酮-16-單或16，16-二-卣代-前列腺素化合物。5.權(quán)利要求1的制劑，其中所述15-酮-前列腺素化合物是13,14-二氫-15-酮-6-單-或16，16-二-卣代-前列腺素化合物。6.權(quán)利要求1的制劑，其中所述15-酮-前列腺素化合物是15-酮-16-單-或16，16-二-氟代-前列腺素化合物。7.權(quán)利要求1的制劑，其中所述15-酮-前列腺素化合物是13,14-二氫-15-酮-16-單-或16，16-二-氟代-前列腺素化合物。8.權(quán)利要求1的制劑，其中所述15-酮-前列腺素化合物是15-酮-前列腺素E化合物。9.權(quán)利要求l的制劑，其中所述15-酮-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮-16,16-二氟代-前列腺素E,。10.權(quán)利要求1的制劑，其中所述15-酮-前列腺素化合物是13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟代-18S-曱基-前列腺素E!。11.權(quán)利要求l的制劑，其中所述可藥用載體是脂肪酸酯或多元醇。12.權(quán)利要求1的制劑，其中所述脂肪酸酯是甘油酯。13.權(quán)利要求l的制劑，其中所述糖醇選自山梨糖醇、麥芽糖醇、得自玉米淀粉的糖醇溶液、氫化麥芽糖糖漿及其混合物。14.權(quán)利要求1的制劑，其中所述糖醇包括山梨糖醇和脫水山梨糖醇作為其主要成分。15.—種用于使15-酮-前列腺素化合物穩(wěn)定的方法，所述方法包括將15-酮-前列腺素溶解、分散或混合于可藥用載體中，得到液體混合物，將所述液體混合物加入包含明膠和作為增塑劑的糖醇的軟明膠膠嚢中。全文摘要本發(fā)明公開了一種15-酮-前列腺素化合物的軟明膠膠囊制劑，所述制劑包含明膠和作為增塑劑的糖醇的軟明膠膠囊殼，和填充于所述膠囊殼中的包含15-酮-前列腺素化合物和可藥用載體的混合物。通過將15-酮-前列腺素化合物加入所述軟明膠膠囊殼，所述化合物的穩(wěn)定性得到明顯提高。文檔編號A61K31/5575GK101410097SQ200780010679公開日2009年4月15日申請日期2007年1月23日優(yōu)先權(quán)日2006年1月24日發(fā)明者上野隆司,原田康弘,平田隆,橋寺由紀(jì)子申請人:株式會社·R-技術(shù)上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