專利名稱：硬膠囊制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于用作為心絞痛治療藥物心痛定〔1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′-硝基苯基)-3，5-二甲氧羰基吡啶〕的硬膠囊制劑。
由于心痛定僅略微溶于水，因此以結(jié)晶態(tài)或細的粉末狀經(jīng)口服給藥時，其吸收性是不好的。因此，為了改進心痛定的吸收，進行了種種研究。作為改進其吸收的方法，有一已知的方法，該方法包括將心痛定溶解在聚(亞烷基)二醇或其他同類的溶劑中，并將該溶液制成軟膠囊制劑(美國專利3，784，684)。
心痛定的軟膠囊制劑的缺點在于，含在內(nèi)部液體中的心痛定當(dāng)進入水中時會作為結(jié)晶析出。為了防止心痛定結(jié)晶析出，需將聚乙烯吡咯烷酮加到內(nèi)部液體中(日本專利申請公開號60-105611)。
但是，軟膠囊制劑有以下的缺點在某些保存條件下它往往會變軟，并且膠囊本身容易變形和粘著。此外，另一問題是水從富水的膠囊膠皮轉(zhuǎn)移到內(nèi)部液體，結(jié)果導(dǎo)致析出心痛定結(jié)晶，為了防止心痛定結(jié)晶析出，必須應(yīng)用大量的溶解溶劑，這樣使膠囊的體積增大并且大膠囊給服用造成困難。另一方面，作為促進心痛定吸收的一個方法是使心痛定形成粉末狀物，從心痛定和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制得的無定形固體溶液的粉狀或顆粒制劑已經(jīng)公開(歐洲專利-A-0001247和美國專利4，412，986)。但是據(jù)文獻報道該類型制劑存在由于吸收水份而產(chǎn)生結(jié)晶轉(zhuǎn)變的問題(IYAKUHIN KENKYU，12(4)，1981)，以及由于它們是用有機溶劑制備的，因此存在殘留溶劑的問題。
除了以上所述之外，已知還有心痛定的硬膠囊制劑，它們是按下法制備的將包括溶液形式的聚乙二醇和非溶液形式的聚乙二醇組合物裝到硬膠囊中(美國專利4，894，235)。在該類型的膠囊制劑中，裝進膠囊中的組合物在該膠囊內(nèi)固化，結(jié)果出現(xiàn)一個問題，即與軟膠囊相比，進入水中的心痛定較少，并且在體內(nèi)它的吸收是不充分的。如以上所述，在先有技術(shù)的膠囊制劑中，內(nèi)容物是液體物質(zhì)的膠囊制劑是軟膠囊，而在環(huán)境溫度下內(nèi)容物不是液體的膠囊制劑是硬膠囊。用在環(huán)境溫度下為液體的物質(zhì)灌裝的硬膠囊是未知的。


圖1表示在本發(fā)明的膠囊劑加到水中時，經(jīng)過的時間與吸收率之間的關(guān)系，其中“……”表示心痛定飽和水溶液的吸收率。
本發(fā)明是關(guān)于用液體組合物灌裝的硬膠囊制劑，該液體組合物包括1份重量的心痛定(以下稱為NP)、5～25份重量在環(huán)境溫度下為液體的聚乙二醇和0.4～10份重量的聚乙烯吡咯烷酮(以下稱為PVP)。
下面將詳細敘述本發(fā)明。用于本發(fā)明溶解NP的溶劑包括在環(huán)境溫度下為液體的聚乙二醇，例如聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600等，其中聚乙二醇600是特別好的。可以應(yīng)用單一的聚乙二醇，或者它們二種或二種以上的結(jié)合，二種情況均沒有遇到任何的麻煩。每1份重量的NP，通常應(yīng)用5～25份重量的聚乙二醇，最好為7～18份重量的聚乙二醇。
用于本發(fā)明的PVP的分子量沒有特別的限制。但是具有分子量10，000～1，000，000的PVP是較好的，分子量為20，000～100，000的PVP是更好的，分子量約為20，000～約50，000的PVP是最好的。每1份重量的NP，應(yīng)用約0.4～約10份重量的PVP，應(yīng)用約1～約8份重量的PVP是較好的，應(yīng)用約1.5～約6份重量的PVP是更好的。
灌裝到本發(fā)明硬膠囊中的內(nèi)部溶液各成份的比例如下。應(yīng)用NP的量為4～20%W/W，以4.5～10%W/W較好;應(yīng)用PVP的量為5～45%W/W，以8～30%W/W較好;應(yīng)用聚乙二醇的量為50～90%W/W，以約62～約82%W/W較好。
內(nèi)部溶液在25℃的粘度為1，000～100，000CPS，以2，000～40，000CPS較好，約2，500～約25，000CPS更好。為了增加粘度，可以加入增稠劑，例如羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯等，其量為每份NP加入約0.3～約0.8份。
在制備本發(fā)明的膠囊制劑中，在20～100℃，最好在40～80℃將PVP溶于聚乙二醇中，然后加入NP，制得液體制劑。然后在0～80℃，最好在20～65℃將該液體裝入硬明膠膠囊中，制得膠囊制劑。然后，如果需要，可以將矯味劑、香料等加到該溶液中，加入的量以NP為基礎(chǔ)各為約1～約5%。為此目的應(yīng)用的硬膠囊通常是白色透明的，或是有色的。
除了聚乙二醇之外，完全不需要加水，并且也不需要加其他溶劑到本發(fā)明膠囊制劑的內(nèi)部溶液中。
實施例1在25℃粘度為約11，000CPS的本發(fā)明樣品溶液按下法制備在70℃將1g NP和4g PVP溶解到15g聚乙二醇600中。然后在60℃將制得的200mg樣品溶液裝到4號硬膠囊中，并將該膠囊用封帶封口(band-sealed)，得到本發(fā)明的硬膠囊制劑。
實施例2在25℃粘度為約4，000CPS的樣品溶液按下法制備在70℃將10g NP和25g PVP溶解到115g聚乙二醇600中。然后在50℃將制得的150mg樣品溶液裝到4號硬膠囊中，并將該膠囊用封帶封口，得到本發(fā)明的硬膠囊制劑。
對30粒如此制得的硬膠囊制劑，測定各粒膠囊制劑的重量。結(jié)果，平均重202.40mg，標準誤差為0.85mg。
實施例3在25℃粘度為約3，000CPS的樣品溶液按下法制備在50℃將10g NP和20g PVP溶解到100g聚乙二醇400中。然后在40℃將制得130mg樣品溶液裝到5號硬膠囊中，并將該膠囊用封帶封口，得到本發(fā)明的硬膠囊劑。
實施例4本發(fā)明的樣品溶液按下法制備在80℃將10g NP、5g羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯和25g PVP K-25溶解到150g聚乙二醇600中。然后在65℃將制得的200mg樣品溶液裝到4號硬膠囊中，并將該膠囊用封帶封口，得到本發(fā)明的硬膠囊制劑。
試驗實例對實施例1的樣品，按照日本藥典第11版(攪槽法，轉(zhuǎn)數(shù)100，37℃，蒸餾水)的方法進行溶出試驗。如圖1所示，呈現(xiàn)出良好的溶出性質(zhì)。
從以上所述可以看出，與先前的軟膠囊制劑相比，本發(fā)明的硬膠囊制劑含有較高濃度的NP，因此它們的體積可以減小，并且它可以用更容易和更簡單的、化費較少的方法進行生產(chǎn)。此外，盡管本發(fā)明的硬膠囊中有高濃度的NP，但是即使將其投入水中也沒有明顯的結(jié)晶析出，也沒有因高濃度的NP而引起特殊的麻煩。另外，按照本發(fā)明，裝入硬膠囊的樣品溶液其精密度是高的，因此本發(fā)明的膠囊制劑幾乎沒有重量不均勻的問題。
此外，本發(fā)明的硬膠囊制劑可以容易地制得，而內(nèi)部液體組合物不會由該膠囊滲漏出來。
另外，在本發(fā)明的硬膠囊制劑中，NP在水中的溶出性質(zhì)是良好的，因此至少與先前的軟膠囊制劑相比，可認為本發(fā)明的硬膠囊制劑在體內(nèi)會具有良好的吸收性。
權(quán)利要求
1.制備硬膠囊制劑的方法，該方法包括將由1份重量的心痛定、5～25份重量的在環(huán)境溫度下為液體的聚乙二醇和0.4～10份重量的聚乙烯吡咯烷酮組成的液體組合物裝到硬膠囊中。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述液體組合物在25℃的粘度為1，000～100，000CPS。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述的聚乙二醇是聚乙二醇300、聚乙二醇400或聚乙二醇600。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述的聚乙烯吡咯烷酮的分子量為20，000～50，000。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中每份重量的心痛定用7～18份重量所述的聚乙二醇，1.5～6份重量所述的聚乙烯吡咯烷酮。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其中在液體組合物中各成份的比例如下心痛定4.5～10%W/W，聚乙二醇62～82%W/W，聚乙烯吡咯烷酮8～30%W/W。
7.按照權(quán)利要求1的方法，其中裝入時的溫度為0～80℃。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于用下述液體組合物灌裝硬膠囊制得的硬膠囊制劑，液體組合物包括1份重量的心痛定、5～25份重量在環(huán)境溫度下為液體的聚乙二醇和0.4～10份重量的聚乙烯吡咯烷酮，心痛定廣泛地用作心絞痛的治療藥物。
文檔編號A61K47/34GK1061905SQ9111121
公開日1992年6月17日 申請日期1991年11月29日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月29日
發(fā)明者青木稔, 中田實, 矢沢勇一, 井津源市, 寺田隆 申請人:日本化藥株式會社