本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的涉及一種多烯磷脂酰膽堿組合物及其制備方法和含有所述多烯磷脂酰膽堿組合物的多烯磷脂酰膽堿軟膠囊及其制備方法。

背景技術(shù)：

多烯磷脂酰膽堿，用于輔助改善中毒性肝損傷(如藥物，毒物，化學(xué)物質(zhì)和酒精引起的肝損傷)以及脂肪肝和肝炎患者的食欲不振，右上腹壓迫感，其上市劑型包括注射液和硬膠囊劑兩種，其中硬膠囊劑是商品名為易善復(fù)(賽諾菲安萬特(北京)制藥公司)的多烯磷脂酰膽堿硬膠囊，貨架期為18個(gè)月。

多烯磷脂酰膽堿硬膠囊的開發(fā)極大的滿足的肝病患者的需求，然而由于多烯磷脂酰膽堿本身較為粘稠，需要使用特別的專用設(shè)備進(jìn)行填充，一次性投資極大；同時(shí)多烯磷脂酰膽堿極不穩(wěn)定，上市產(chǎn)品呈半膏狀半固體，填充時(shí)溫度為50～60℃，其保質(zhì)期約18個(gè)月，這兩點(diǎn)導(dǎo)致該產(chǎn)品成本極高，提高了患者的花費(fèi)，亟需開發(fā)其它工業(yè)化成本低，穩(wěn)定性好的多烯磷脂膽堿劑型。相比于多烯磷脂酰膽堿硬膠囊的專用填充設(shè)備，軟膠囊填充僅需普通的滾模式軟膠囊填充機(jī)，成本約為硬膠囊專用填充設(shè)備的十分之一，而且由于硬膠囊的封口是由上帽和下帽進(jìn)行扣合，而軟膠囊則是整體封合，在穩(wěn)定性方面也有著更大的優(yōu)勢(shì)，因此亟需開發(fā)一種成本低，穩(wěn)定性好，易于工業(yè)化生產(chǎn)的多烯磷脂酰膽堿軟膠囊。

而現(xiàn)有軟膠囊噴體常規(guī)填充溫度設(shè)定一般在38～45℃，該溫度會(huì)對(duì)多烯磷脂酰膽堿有一定的降解作用，如果低于35℃，多烯磷脂類料液將會(huì)極易殘留在噴體及膠皮上，導(dǎo)致出現(xiàn)膠丸滲油，夾縫開裂，甚至無法愈合的情況，收率會(huì)低于50％或者根本無法填充的情況。

目前也有人嘗試研發(fā)多烯磷脂酰膽堿軟膠囊，如在中國(guó)專利(CN1887279A)公開了一種胃溶型的多烯磷脂酰膽堿的軟膠囊制劑，但是在再現(xiàn)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，該軟膠囊制劑在制備過程中，噴體溫度較高，在常規(guī)的軟膠囊噴體填充溫度38～45℃，因此，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，其在填充過程中易導(dǎo)致部分藥物活性成分多烯磷脂酰膽堿的藥物活性喪失，加速分解，含量降低，而有關(guān)物質(zhì)含量升高，從而導(dǎo)致藥品安全性風(fēng)險(xiǎn)增大，或是低溫填充時(shí)殘留量高導(dǎo)致軟膠囊夾縫愈合不好而無法填充。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一種多烯磷脂酰膽堿組合物及其制備方法，以解決現(xiàn)有多烯磷脂酰膽堿組合物流動(dòng)性差，填充時(shí)噴體的溫度高，而導(dǎo)致活性成分降解，有關(guān)物質(zhì)總量升高，或是低溫填充時(shí)殘留量高導(dǎo)致軟膠囊夾縫愈合不好而無法填充的技術(shù)問題。

本發(fā)明的另一目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一種多烯磷脂酰膽堿軟膠囊及其制備方法，以解決現(xiàn)有多烯磷脂酰膽堿軟膠囊在制備過程中降解，有關(guān)物質(zhì)總量升高，而導(dǎo)致藥品有效性和安全性風(fēng)險(xiǎn)的增大的技術(shù)問題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明實(shí)施例一方面，提供了一種多烯磷脂酰膽堿組合物。所述多烯磷脂酰膽堿組合物包括有效劑量的藥物活性組分多烯磷脂膽堿和藥學(xué)可接受的輔料，所述輔料包括稀釋劑和增稠劑，所述多烯磷脂膽堿與稀釋劑的重量比為1:(0.2-2.0)，所述多烯磷脂膽堿與增稠劑的重量比為1:(0.001-0.1)，其中，所述稀釋劑為大豆油，中鏈甘油三酯的一種或兩種混合。

相應(yīng)地，本發(fā)明實(shí)施例另一方面，提供了一種多烯磷脂酰膽堿組合物的制備方法。所述多烯磷脂酰膽堿組合物的制備方法包括如下步驟：

按照本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物所含的組份和處方量稱取各原輔料；

將稱取的所述處方量組分稀釋劑與多烯磷脂膽堿混合進(jìn)行第一次乳化處 理，形成初乳液；

向所述初乳液中加入其它處方量的原輔料進(jìn)行第二次乳化處理，形成乳液；

將所述乳液于溫度為30±2℃，壓強(qiáng)為-0.08～-0.09Mpa的真空環(huán)境中進(jìn)行均質(zhì)除氣泡處理直至乳液，且其黏度為100-4000mPa.s(30℃)。

相應(yīng)地，本發(fā)明實(shí)施例還一方面，提供了一種多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的制備方法，包括如下步驟：

配制軟膠囊膠液；

提供本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物或按照本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物制備方法制備多烯磷脂酰膽堿組合物；

將所述多烯磷脂酰膽堿組合物在氧氣含量低于5.0％的環(huán)境中與所述軟膠囊膠液按照軟膠囊工藝進(jìn)行制備多烯磷脂酰膽堿軟膠囊。其中，控制所述多烯磷脂酰膽堿組合物的噴體溫度控制為28-33℃。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物通過處方量的稀釋劑和增稠劑互相作用，使得本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物具有良好的流動(dòng)性和低的殘留量，如能使得本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物的黏度降低至100-4000mPa.s(30℃)，這樣將本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物作為填充物時(shí)，如作為軟膠囊填充物時(shí)，能有效降低該多烯磷脂酰膽堿組合物噴體的溫度，具體能將該噴體溫度降低至28-33℃，這樣能有效避免活性成分多烯磷脂酰膽堿的降解，提高了有效藥物活性成分的含量，提高了其安全性能。

本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物的制備方法采用稀釋劑先與多烯磷脂膽堿進(jìn)行初步乳化處理，然后與其他原輔料如粘稠劑進(jìn)行再次乳化處理，并將乳化后的乳液在上述特定的真空環(huán)境中進(jìn)行真空均質(zhì)除氣泡處理，使得其無氣泡且黏度為100-4000mPa.s(30℃)。因此，有該方法制備的多烯磷脂酰膽堿組合物具有良好的流動(dòng)性，黏度低，同時(shí)測(cè)得其殘留量也低，為有效降低該多烯磷脂酰膽堿組合物在軟膠囊填充時(shí)噴體的溫度提供了基礎(chǔ)。

上述本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿軟膠囊由于采用上文所述的多烯磷脂酰 膽堿組合物為填充物，因此本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿軟膠囊中多烯磷脂酰膽堿含量穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)總量低，安全性高，藥效好，同時(shí)增強(qiáng)了其穩(wěn)定性，延長(zhǎng)了其貨架期，降低了整體生產(chǎn)成本，增加了該類藥物患者的用藥性價(jià)比和可選擇性。

上述本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿軟膠囊制備方法采用上述多烯磷脂酰膽堿組合物作為噴體，因此，能有效將噴體的溫度降低至28-33℃，有效克服了現(xiàn)有多烯磷脂酰膽堿軟膠囊在制備過程需要將噴體殘留量高且噴體溫度設(shè)定38～45℃而導(dǎo)致活性藥物多烯磷脂酰膽堿含量降低的不足。而且，該方法制備的軟膠囊良品率高，降低了生產(chǎn)成本。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不限定本發(fā)明。

本發(fā)明實(shí)施例說明書中所提到的各組分的重量不僅僅可以指代各組分的具體含量，也可以表示各組分間重量的比例關(guān)系，因此，只要是按照本發(fā)明實(shí)施例說明書中藥物組合物各組分的含量按比例放大或縮小均在本發(fā)明實(shí)施例說明書公開的范圍之內(nèi)。具體地，本發(fā)明實(shí)施例說明書中所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等醫(yī)藥領(lǐng)域公知的重量單位，當(dāng)然可以看作是重量百分比。

一方面，本發(fā)明實(shí)施例提供了一種具有黏度和殘留量低的多烯磷脂酰膽堿組合物。在一實(shí)施例中，該多烯磷脂酰膽堿組合物包括有效劑量的藥物活性組分多烯磷脂膽堿和藥學(xué)可接受的輔料，所述輔料包括稀釋劑和增稠劑。

其中，所述多烯磷脂酰膽堿組合物中的藥物活性組分多烯磷脂膽堿為用于本領(lǐng)域常用的用于輔助改善中毒性肝損傷和以及脂肪肝和肝炎患者的食欲不振、右上腹壓迫感的多烯磷脂膽堿。

另外，該多烯磷脂酰膽堿的有效劑量是指治療有效量，是指足以對(duì)個(gè)體顯 示益處或臨床意義的本發(fā)明的化合物的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，給藥的實(shí)際量或劑量以及給藥時(shí)程將取決于被治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性、被治療的受試者的年齡和一般狀況以及給藥方式等。

為了控制該多烯磷脂酰膽堿有效劑量，同時(shí)為了賦予本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物具有如上述的優(yōu)異流動(dòng)性和低的殘留量特性，如能使得本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物的黏度降低至100-4000mPa.s(30℃)。在一實(shí)施例中，控制所述多烯磷脂膽與稀釋劑的重量比為1:(0.2-2.0)，優(yōu)選為1:(0.25-2.0)，同時(shí)所述多烯磷脂膽與增稠劑的重量比為1:(0.001-0.1)。

在一實(shí)施例中，所述多烯磷脂酰膽堿組合物中的稀釋劑現(xiàn)有大豆油，中鏈甘油三酯的一種或兩種混合。通過對(duì)稀釋劑的種類選用和控制，使其與增稠劑有效發(fā)揮增效作用，改善本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物的流動(dòng)性和降低殘留量，使得本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物黏度能夠降低至100-4000mPa.s(30℃)。

在具體實(shí)施例中，所述稀釋劑選用大豆油和中鏈甘油三酯的混合物，且控制所述多烯磷脂酰膽堿與大豆油和中鏈甘油三酯的重量比為1:(0.1-0.5):(0.1-0.5)，優(yōu)選為1:(0.1-0.4):(0.1-0.5)，更優(yōu)選為1:(0.1-0.4):(0.1-0.4)。通過將稀釋劑采用該兩種特定種類進(jìn)行復(fù)配，并控制兩者的加入量，使其能有效與增稠劑作用，顯著提高本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物的流動(dòng)性和降低其殘留量，從而賦予本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物第的黏度，當(dāng)將其用作軟膠囊噴體時(shí)，使得噴體溫度能夠降低至28-33℃。

上述的增稠劑是用于與稀釋劑協(xié)同作用，來調(diào)節(jié)和改善本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物的黏度和降低多烯磷脂酰膽堿的殘留量。因此，在另一些具體實(shí)施例中，控制所述多烯磷脂酰膽堿與增稠劑的重量比為1:(0.001-0.1)，優(yōu)選為1:(0.001-0.05)，進(jìn)一步優(yōu)選1:(0.005-0.05)，更優(yōu)選為1:(0.01-0.05)。

在另一些具體實(shí)施例中，該增稠劑選用單雙甘油酯、分子蒸餾單甘脂、蜂蠟中一種或兩種以上，該選用的增稠劑并對(duì)其用量的控制能夠有效與上文所述 稀釋劑作用，特別是與大豆油和中鏈甘油三酯的混合物作用，有效降低本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物的黏度和活性成分的殘留量。

在一具體實(shí)施例中，所述增稠劑選用單雙甘油酯，且控制所述多烯磷脂酰膽堿與單雙甘油酯的重量比為1:(0.001-0.1)，優(yōu)選為1:(0.001-0.05)，進(jìn)一步優(yōu)選1:(0.005-0.05)，更優(yōu)選為1:(0.01-0.05)。通過選用特定的增稠劑，并控制其用量，使其與上述稀釋劑作用，特別是與大豆油和中鏈甘油三酯的混合物作用，有效降低本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物的黏度和活性成分的殘留量。

在進(jìn)一步實(shí)施例中，上述的輔料還包括抗氧劑。增加抗氧劑，是為了提高藥物活性成分多烯磷脂酰膽堿的穩(wěn)定性。因此，在一些具體實(shí)施例中，控制所述抗氧劑與所述多烯磷脂膽堿的重量比為(0.001-0.1):1，優(yōu)選為(0.001-0.05):1，進(jìn)一步優(yōu)選為(0.015-0.05):1，更優(yōu)選的為(0.01-0.04):1。在另一些具體實(shí)施例中，所述抗氧劑選用自生育酚，BHT，迷迭香提取物的一種或兩種以上。通過對(duì)抗氧劑種類和含量的控制，不僅能有效提高藥物活性成分多烯磷脂酰膽堿的穩(wěn)定性能，還能與稀釋劑和增稠劑作用，一起改善本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物的黏度和降低活性成分的殘留量。

基于上述闡述，本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物具有以下具體實(shí)施例，這些實(shí)施例均是通過控制稀釋劑、增稠劑和抗氧劑的種類和用量，已達(dá)到調(diào)節(jié)和提高本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物的流動(dòng)性，降低其黏度和活性成分殘留量，同時(shí)提高活性成分的穩(wěn)定性的目的：

一實(shí)施例中，該多烯磷脂酰膽堿組合物包括多烯磷脂酰膽堿1份、所述大豆油0.1～1.0份、所述中鏈甘油三酯0.1～1.0份、所述單雙甘油酯0.001～0.05份、所述生育酚0.001～0.05份。

一具體實(shí)施例中，該多烯磷脂酰膽堿組合物包括多烯磷脂酰膽堿1份、大豆油0.5份、中鏈甘油三酯0.1份、單雙甘油酯0.005份、生育酚0.1份。

另一具體實(shí)施例中，該多烯磷脂酰膽堿組合物包括多烯磷脂酰膽堿1份、 大豆油0.2份、中鏈甘油三酯0.5份、單雙甘油酯0.01份、生育酚0.15份。

在第三具體實(shí)施例中，該多烯磷脂酰膽堿組合物包括多烯磷脂酰膽堿1份、大豆油0.3份、中鏈甘油三酯0.3份、單雙甘油酯0.01份、生育酚0.15份。

因此，上述各實(shí)施例中的多烯磷脂酰膽堿組合物通過處方量的稀釋劑和增稠劑互相作用，并通過選用各輔料的種類和控制相應(yīng)輔料的含量，使得各輔料增效作用，使得本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物具有良好的流動(dòng)性和低的殘留量，如能使得本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物的黏度降低至100-4000mPa.s(30℃)，從而使其被作為軟膠囊填充物時(shí)，在軟膠囊填充過程中能將噴體的溫度降低至28-33℃，以有效避免活性成分多烯磷脂酰膽堿的降解，提高了有效藥物活性成分的含量。

相應(yīng)地，在上文所述的多烯磷脂酰膽堿組合物的基礎(chǔ)上，本發(fā)明實(shí)施例還提供了本發(fā)明多烯磷脂酰膽堿組合物的一種制備方法。該制備方法包括如下步驟：

步驟S01：按照上文所述本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物所含的組份和處方量稱取各原輔料；

步驟S02：將稱取的所述處方量組分稀釋劑與多烯磷脂膽堿混合進(jìn)行第一次乳化處理，形成初乳液；

步驟S03：向所述初乳液中加入其它處方量的原輔料進(jìn)行第二次乳化處理，形成乳液；

步驟S04：將所述乳液于溫度為30±2℃，壓強(qiáng)為-0.08～-0.09Mpa的真空環(huán)境中進(jìn)行均質(zhì)除氣泡處理直至乳液無氣泡，且黏度為100-4000mPa.s(30℃)。

具體的，上述步驟S01中多烯磷脂酰膽堿組合物所含的組份和各組分處方量均如上文中關(guān)于多烯磷脂酰膽堿組合物中所述，為了節(jié)約篇幅，在此不再贅述。

上述步驟S02中將稀釋劑與多烯磷脂膽堿第一次乳化處理后，使得活性成分多烯磷脂膽堿均勻分散于稀釋劑中，為了提高乳化效果，在一實(shí)施例中，所 述第一次乳化處理的條件為：攪拌速度為25～200rpm，乳化速度為2500～4000rpm。在具體實(shí)施例中，第一乳化處理可以在真空乳化機(jī)中進(jìn)行。

上述步驟S02中的二次乳化處理是為了輔料之間能夠有效分散和活性成分能夠在輔料中均勻分散，最終形成穩(wěn)定的乳化。為了提高乳化效果，在一實(shí)施例中，所述第二次乳化處理的條件為：攪拌速度為25～200rpm，乳化速度為2500～4000rpm。在具體實(shí)施例中，第一乳化處理可以在真空乳化機(jī)中進(jìn)行。

上述步驟S03中，將制備的乳液進(jìn)行真空均質(zhì)除氣泡處理，將真空度調(diào)至-0.08MPa～-0.09Mpa去除乳液中的氣泡，降低乳液中的氧氣含量，調(diào)節(jié)乳液的黏度至100-4000mPa.s(30℃)，且能有效避免活性成分被氧化和降解，以提高其穩(wěn)定性，保證其有效劑量。

因此，本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物的制備方法采用兩次乳化處理，使得輔料之間以及輔料與活性成分之間分散均勻，經(jīng)過真空均質(zhì)除氣泡處理后，使其黏度為降低至100-4000mPa.s(30℃)。因此，有該方法制備的多烯磷脂酰膽堿組合物具有良好的流動(dòng)性，黏度低，同時(shí)測(cè)得其殘留量也低，有效降低將該多烯磷脂酰膽堿組合物噴體的溫度。另外，本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物的制備方法工藝簡(jiǎn)單易控，有效提高了生產(chǎn)效率，降低了其生產(chǎn)成本。

在上文所述的多烯磷脂酰膽堿組合物及其制備方法的基礎(chǔ)上，本發(fā)明實(shí)施例還提供了一種藥物活性成分含量高的多烯磷脂酰膽堿軟膠囊。在一實(shí)施例中，該多烯磷脂酰膽堿軟膠囊包括軟膠囊囊殼和填充在所述軟膠囊囊殼內(nèi)的多烯磷脂酰膽堿活性填充物。

其中，多烯磷脂酰膽堿軟膠囊中的所述多烯磷脂酰膽堿活性填充物為上文所述的多烯磷脂酰膽堿組合物或由上文所述的多烯磷脂酰膽堿組合物制備方法制備多烯磷脂酰膽堿組合物，為了節(jié)約篇幅，在此不再贅述。

多烯磷脂酰膽堿軟膠囊中的所述軟膠囊囊殼可以選用本領(lǐng)域中常規(guī)的軟膠囊囊殼。如在一實(shí)施例中，該軟膠囊囊殼包括基質(zhì)、增塑劑、色素等組分。其中，軟膠囊囊殼基質(zhì)可以是常用的基質(zhì)，如明膠或與明膠具有同等作用其他藥 用軟膠囊基質(zhì)。

為了配合上文所述的多烯磷脂酰膽堿組合物噴體溫度設(shè)置為28-33℃下能夠有效封合，避免出現(xiàn)丸滲油、夾縫開裂和無法愈合的現(xiàn)象發(fā)生，在一實(shí)施例中，增塑劑與基質(zhì)的重量比為1：(1.8-2.5)，在另一實(shí)施例中，增塑劑可以選用甘油、山梨醇、甘露醇的中一種或幾種混合。在一具體實(shí)施例中，增塑劑選用甘油、山梨醇、甘露醇三者的混合物，且甘油、山梨醇、甘露醇的重量比為1：(0.25-1.0)：(0.25-1.0)。通過對(duì)三者的選用和用量的控制，能有效配合上文所述的多烯磷脂酰膽堿組合物噴體溫度(28-33℃)而封合，從而能有效避免軟膠囊囊囊殼出現(xiàn)丸滲油、夾縫開裂和無法愈合的不良現(xiàn)象發(fā)生，提高多烯磷脂酰膽堿硬膠囊的合格率。

該色素主要是為了調(diào)節(jié)軟膠囊囊殼的顏色，因此，其添加量可以根據(jù)生產(chǎn)的需要靈活控制，其種類也可以選用焦糖、氧化鐵類色素的一種或兩種混合，當(dāng)然還可以選用其他色素。

因此，在一實(shí)施例中，該軟膠囊囊殼可以具有以下具體實(shí)施例：

一具體實(shí)施例中，該軟膠囊囊殼包括明膠1份、甘油0.4份、甘露醇0.2份、山梨醇0.2份、焦糖0.1份。

另一具體實(shí)施例中，該軟膠囊囊殼包括明膠1份、甘油0.4份、甘露醇0.1份、山梨醇0.3份、焦糖0.1份。

又一具體實(shí)施例中，該軟膠囊囊殼包括明膠1份、甘油0.4份、甘露醇0.3份、山梨醇0.1份、焦糖0.1份。

上述各具體實(shí)施例中的軟膠囊囊殼均能有效配合上文所述的多烯磷脂酰膽堿組合物噴體溫度(28-33℃)而被封合，從而能有效避免軟膠囊囊殼出現(xiàn)丸滲油、夾縫開裂和無法愈合的不良現(xiàn)象發(fā)生，提高多烯磷脂酰膽堿硬膠囊的合格率。

因此，由于本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿軟膠囊由于采用上文所述的多烯磷脂酰膽堿組合物為填充物，因此本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿軟膠囊中多烯 磷脂酰膽堿含量穩(wěn)定，藥效好。另外通過控制軟膠囊囊殼的組分種類和含量，使得該軟膠囊囊殼能有效配合上文所述的多烯磷脂酰膽堿組合物噴體溫度(28-33℃)而被封合，從而能有效避免軟膠囊囊殼出現(xiàn)丸滲油、夾縫開裂和無法愈合的不良現(xiàn)象發(fā)生，提高多烯磷脂酰膽堿硬膠囊的合格率。

相應(yīng)地，本發(fā)明實(shí)施例還基于上述多烯磷脂酰膽堿組合物及其制備方法提供了一種上文所述的多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的制備方法。該多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的制備方法

步驟S05：配制軟膠囊膠液；

步驟S06：提供上文所述的多烯磷脂酰膽堿組合物或者按照上文所述的多烯磷脂酰膽堿組合物制備方法制備多烯磷脂酰膽堿組合物；

步驟S07：將所述多烯磷脂酰膽堿組合物在氧氣含量低于5.0％的環(huán)境中與所述軟膠囊膠液按照軟膠囊工藝進(jìn)行制備多烯磷脂酰膽堿軟膠囊。其中，控制所述多烯磷脂酰膽堿組合物的噴體溫度控制為28-33℃。

具體地，上述步驟S05中的配制軟膠囊膠液方法可以按照本領(lǐng)域制備軟膠囊的常規(guī)方法進(jìn)行配制軟膠囊膠液。在具體實(shí)施例中，該軟膠囊膠液配制方法是按照上文中對(duì)多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的軟膠囊囊殼闡述的所含組分和含量進(jìn)行配制。在一實(shí)施例中，在按照上文中對(duì)多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的軟膠囊囊殼闡述的所含組分和含量進(jìn)行配制的過程中所采用溶劑可以選用水。因此，

該步驟S05配制軟膠囊膠液可以含有如下具體實(shí)施例中的組分：

一具體實(shí)施例中，該軟膠囊囊殼包括明膠1份、甘油0.4份、甘露醇0.2份、山梨醇0.2份、焦糖0.1份，水1份。

另一具體實(shí)施例中，該軟膠囊囊殼包括明膠1份、甘油0.4份、甘露醇0.1份、山梨醇0.3份、焦糖0.1份，水1份。

又一具體實(shí)施例中，該軟膠囊囊殼包括明膠1份、甘油0.4份、甘露醇0.3份、山梨醇0.1份、焦糖0.1份，水1份。

采用上文所述的多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的軟膠囊囊殼所含組分和含量進(jìn)行 配制軟膠囊膠液，能使得其在后續(xù)步驟S07中的軟膠囊生成過程中能有效形成軟膠囊膜層，并使得膜層能較好的封合，有效降低軟膠囊囊殼出現(xiàn)丸滲油、夾縫開裂和無法愈合的不良現(xiàn)象發(fā)生，提高多烯磷脂酰膽堿硬膠囊的合格率。

上述步驟S06中的多烯磷脂酰膽堿組合物制備方法如同上文所述的多烯磷脂酰膽堿組合物制備方法，為了節(jié)約篇幅，在此不在贅述。

正是由于步驟S06中制備的多烯磷脂酰膽堿組合物具有低黏度特性，優(yōu)選的結(jié)合上述步驟S05中配制的軟膠囊膠液具有良好的低溫封合性能，使得上述步驟S07中的噴體溫度控制為28-33℃，從而有效避免了活性成分多烯磷脂酰膽堿的降解，提高了其穩(wěn)定性，同時(shí)降低了其殘留量，從而保證了軟膠囊中多烯磷脂酰膽堿的有效劑量。有效克服了現(xiàn)有多烯磷脂酰膽堿軟膠囊在制備過程噴體殘留量高且需要將噴體溫度設(shè)定38～45℃而導(dǎo)致活性藥物多烯磷脂酰膽堿含量降低的不足。而且，該方法制備的軟膠囊良品率高，降低了生產(chǎn)成本。

以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)藥物組合物及其制備方法等進(jìn)行進(jìn)一步說明。

實(shí)施例1

本實(shí)施例提供一種多烯磷脂酰膽堿組合物和多烯磷脂酰膽堿軟膠囊及他們的制備方法。

以填充5000粒多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的量，多烯磷脂酰膽堿組合物包含0.5kg大豆油、0.25kg中鏈甘油三酯、1.14kg多烯磷脂酰膽堿、2.0g生育酚，0.1g單雙甘油酯。

多烯磷脂酰膽堿軟膠囊按照如下方法制備：

步驟S11.配制軟膠囊膠液：

以制備5000粒多烯磷脂酰膽堿軟膠囊為例，將制備膠囊皮所用輔料投入化膠罐中，溶膠溫度設(shè)定為85～95℃，溶膠壓力為-0.05～-0.08Mpa，抽真空除氣泡壓力-0.08～-0.09Mpa，制備好膠液備用；

步驟S12.多烯磷脂酰膽堿組合物的制備：

以填充5000粒多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的量，將0.5kg大豆油，0.25kg中鏈 甘油三酯投入真空乳化機(jī)(ZJFT-5溫州天富機(jī)械有限公司)，再加入1.14kg多烯磷脂酰膽堿，開攪拌速度為100rpm，乳化速度為3000rpm，然后加入2.0g生育酚，0.1g單雙甘油酯，繼續(xù)乳化攪拌，將水浴溫度控制在35～50℃，壓強(qiáng)為-0.08～-0.09Mpa，攪拌均勻后黏度在500～4000mPa.s(30℃)，

步驟S13.多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的制備：

將中轉(zhuǎn)容器及滾模式軟膠囊填充機(jī)料斗通99.999％氮?dú)猓瑴y(cè)定其內(nèi)氧含量為3.0％。設(shè)定多烯磷脂酰膽堿組合物噴體溫度為29～32℃進(jìn)行軟膠囊的填充。

實(shí)施例2

本實(shí)施例提供一種多烯磷脂酰膽堿組合物和多烯磷脂酰膽堿軟膠囊及他們的制備方法。

以填充5000粒多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的量，多烯磷脂酰膽堿組合物包含0.25kg大豆油、0.5kg中鏈甘油三酯、1.14kg多烯磷脂酰膽堿、1.5g生育酚、0.15g單雙甘油酯。

多烯磷脂酰膽堿軟膠囊按照如下方法制備：

步驟S21.配制軟膠囊膠液：

以制備5000粒多烯磷脂酰膽堿軟膠囊為例，將制備膠囊皮所用輔料投入化膠罐中，溶膠溫度設(shè)定為85～95℃，溶膠壓力為-0.05～-0.08Mpa，抽真空除氣泡壓力-0.08～-0.09Mpa，制備好膠液備用；

步驟S22.多烯磷脂酰膽堿組合物的制備：

以填充5000粒多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的量，將0.25kg大豆油，0.5kg中鏈甘油三酯投入真空乳化機(jī)(ZJFT-5溫州天富機(jī)械有限公司)，再加入1.14kg多烯磷脂酰膽堿，開攪拌速度為100rpm，乳化速度為3000rpm，然后加入1.5g生育酚，0.15g單雙甘油酯，繼續(xù)乳化攪拌，將水浴溫度控制在35～50℃，壓強(qiáng)為-0.08～-0.09Mpa，攪拌均勻后黏度在100～3000mPa.s(30℃)；

步驟S23.多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的制備：

將中轉(zhuǎn)容器及滾模式軟膠囊填充機(jī)料斗通99.999％氮?dú)?，測(cè)定其內(nèi)氧含量 為2.5％。設(shè)定多烯磷脂酰膽堿組合物噴體溫度為29～33℃進(jìn)行填充。

實(shí)施例3

本實(shí)施例提供一種多烯磷脂酰膽堿組合物和多烯磷脂酰膽堿軟膠囊及他們的制備方法。

以填充5000粒多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的量，多烯磷脂酰膽堿組合物包含0.75kg大豆油、0.25kg中鏈甘油三酯、1.14kg多烯磷脂酰膽堿、1.5g生育酚、0.15g單雙甘油酯。

多烯磷脂酰膽堿軟膠囊按照如下方法制備：

步驟S31.配制軟膠囊膠液：

以制備5000粒多烯磷脂酰膽堿軟膠囊為例，將制備膠囊皮所用輔料投入化膠罐中，溶膠溫度設(shè)定為85～95℃，溶膠壓力為-0.05～-0.08Mpa，抽真空除氣泡壓力-0.08～-0.09Mpa，制備好膠液備用；

步驟S32.多烯磷脂酰膽堿組合物的制備：

以填充5000粒多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的量，將0.75kg大豆油，0.25kg中鏈甘油三酯投入真空乳化機(jī)(ZJFT-5溫州天富機(jī)械有限公司)，再加入1.14kg多烯磷脂酰膽堿，開攪拌速度為100rpm，乳化速度為3000rpm，然后加入1.5g生育酚，0.15g單雙甘油酯，繼續(xù)乳化攪拌，將水浴溫度控制在35～50℃，壓強(qiáng)為-0.08～-0.09Mpa，攪拌均勻后黏度在500～3000mPa.s(30℃)；

步驟S33.多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的制備：

將中轉(zhuǎn)容器及滾模式軟膠囊填充機(jī)料斗通99.999％氮?dú)?，測(cè)定其內(nèi)氧含量為2.0％。設(shè)定多烯磷脂酰膽堿組合物噴體溫度為28～32℃進(jìn)行填充。

實(shí)施例4

本實(shí)施例提供一種多烯磷脂酰膽堿組合物和多烯磷脂酰膽堿軟膠囊及他們的制備方法。

以填充5000粒多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的量，多烯磷脂酰膽堿組合物包含0.5kg大豆油，0.5kg中鏈甘油三酯、1.14kg多烯磷脂酰膽堿、2.5g生育酚、0.15g 單雙甘油酯。

多烯磷脂酰膽堿軟膠囊按照如下方法制備：

步驟S41.配制軟膠囊膠液：

以制備5000粒多烯磷脂酰膽堿軟膠囊為例，將制備膠囊皮所用輔料投入化膠罐中，溶膠溫度設(shè)定為85～95℃，溶膠壓力為-0.05～-0.08Mpa，抽真空除氣泡壓力-0.08～-0.09Mpa，制備好膠液備用；

步驟S42.多烯磷脂酰膽堿組合物的制備：

以填充5000粒多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的量，將0.5kg大豆油，0.5kg中鏈甘油三酯投入真空乳化機(jī)(ZJFT-5溫州天富機(jī)械有限公司)，再加入1.14kg多烯磷脂酰膽堿，開攪拌速度為100rpm，乳化速度為3000rpm，然后加入2.5g生育酚，0.15g單雙甘油酯，繼續(xù)乳化攪拌，將水浴溫度控制在35～50℃，壓強(qiáng)為-0.08～-0.09Mpa，攪拌均勻后黏度在1000～3000mPa.s(30℃)；

步驟S43.多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的制備：

將中轉(zhuǎn)容器及滾模式軟膠囊填充機(jī)料斗通99.999％氮?dú)猓瑴y(cè)定其內(nèi)氧含量為5.0％。設(shè)定多烯磷脂酰膽堿組合物噴體溫度為28～33℃進(jìn)行填充。

實(shí)施例5

本實(shí)施例提供一種多烯磷脂酰膽堿組合物和多烯磷脂酰膽堿軟膠囊及他們的制備方法。

以填充5000粒多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的量，多烯磷脂酰膽堿組合物包含0.5kg大豆油，0.5kg中鏈甘油三酯、1.14kg多烯磷脂酰膽堿、2.5g生育酚、0.15g單雙甘油酯。

多烯磷脂酰膽堿軟膠囊按照如下方法制備：

步驟S51.配制軟膠囊膠液：

以制備5000粒多烯磷脂酰膽堿軟膠囊為例，將制備膠囊皮所用輔料投入化膠罐中，溶膠溫度設(shè)定為85～95℃，溶膠壓力為-0.05～-0.08Mpa，抽真空除氣泡壓力-0.08～-0.09Mpa，制備好膠液備用；

步驟S52.多烯磷脂酰膽堿組合物的制備：

將0.5kg大豆油，0.5kg中鏈甘油三酯投入真空乳化機(jī)(ZJFT-5溫州天富機(jī)械有限公司)，再加入1.14kg多烯磷脂酰膽堿，開攪拌速度為100rpm，乳化速度為3000rpm，然后加入2.5g生育酚，0.15g單雙甘油酯，繼續(xù)乳化攪拌，將水浴溫度控制在35～50℃，壓強(qiáng)為-0.08～-0.09Mpa，攪拌均勻后黏度在500～2000mPa.s(30℃)；

步驟S53.多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的制備：

將中轉(zhuǎn)容器及滾模式軟膠囊填充機(jī)料斗通99.999％氮?dú)?，測(cè)定其內(nèi)氧含量低于4.0％。設(shè)定多烯磷脂酰膽堿組合物噴體溫度為30～33℃進(jìn)行填充。

實(shí)施例6

本實(shí)施例提供一種多烯磷脂酰膽堿組合物和多烯磷脂酰膽堿軟膠囊及他們的制備方法。其中，多烯磷脂酰膽堿組合物包含多烯磷脂酰膽堿組合物包含10g大豆油，40kg中鏈甘油三酯、100g多烯磷脂酰膽堿、0.005g單雙甘油酯，如表2中所述。

多烯磷脂酰膽堿軟膠囊含有本實(shí)施例5多烯磷脂酰膽堿組合物填充物。

多烯磷脂酰膽堿組合物和多烯磷脂酰膽堿軟膠囊制備方法參照上述實(shí)施例1的制備方法。

對(duì)比實(shí)施例1

100g多烯磷脂酰膽堿，如表2中所述。

對(duì)比實(shí)施例2

一種多烯磷脂酰膽堿組合物由100g多烯磷脂酰膽堿和50g大豆油組成，如表2中所述。

對(duì)比實(shí)施例3

一種多烯磷脂酰膽堿組合物由100g多烯磷脂酰膽堿和50g中鏈甘油三酯組成，如表2中所述。

對(duì)比實(shí)施例4

一種多烯磷脂酰膽堿組合物由100g多烯磷脂酰膽堿、10g大豆油和40g中鏈甘油三酯組成，如表2中所述。

相關(guān)性能測(cè)試

1.將實(shí)施例1-5提供的多烯磷脂酰膽堿軟膠囊與安萬特生產(chǎn)的易善復(fù)多烯磷脂酰膽堿硬膠囊放置40±2℃，RH75％±5％條件下放置6個(gè)月，分別測(cè)得各膠囊中填充物所含的多烯磷脂酰膽堿和有關(guān)物質(zhì)總量(Related Substance,藥典中對(duì)雜質(zhì)的專業(yè)描述語言，該產(chǎn)品雜質(zhì)種類多，可以用有關(guān)物質(zhì)總量表示)的含量，結(jié)果如下表1中所示：

表1

由表1可知，本發(fā)明多烯磷脂酰膽堿軟膠囊在填充過程中活性成分損失少，而且活性成分穩(wěn)定好，說明本發(fā)明實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿軟膠囊在低溫填充過程中能有效保護(hù)活性成分多烯磷脂酰膽堿不被降解。

2.將上述實(shí)施例6提供的多烯磷脂酰膽堿組合物和對(duì)比實(shí)施例1-4提供的多烯磷脂酰膽堿組合物分別進(jìn)行黏度和殘留量的測(cè)定，其中，殘留量測(cè)定方法：將多烯磷脂酰膽堿組合物裝入燒杯放置30分鐘，將內(nèi)容物倒出，再倒置燒杯30分鐘后，每100g多烯磷脂酰膽堿組合物倒出后燒杯的增重值。測(cè)得結(jié)果如表2所述。

表2

由表2可知，本方面實(shí)施例多烯磷脂酰膽堿組合物選用多烯磷脂酰膽堿與大豆油、中鏈甘油三酯、單雙甘油酯復(fù)配，極大的降低了多烯磷脂酰膽堿組合物黏度和多烯磷脂酰膽堿的殘留量，為多烯磷脂酰膽堿軟膠囊填充提供了較好的基礎(chǔ)。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。