專利名稱：：口腔速崩片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及口腔內(nèi)存在唾液或少量水時快速崩解的口腔速崩片，更詳細地說，涉及含有益生菌，具有良好的長期貯存穩(wěn)定性的口腔速崩片。
背景技術(shù)：
：人的腸道內(nèi)存在腸內(nèi)細菌，最近據(jù)稱，整個腸道內(nèi)有100萬億腸內(nèi)細菌，形成腸內(nèi)細菌菌群。腸內(nèi)細菌有雙歧肝菌和乳酸菌等益生菌或有益菌，也有大腸桿菌和韋氏梭狀芽孢桿菌等有害菌，這些細菌保持平衡，對人體非常有益。近年來發(fā)現(xiàn)，這些細菌平衡的紊亂，會影響營養(yǎng)成分的分解、消化、吸收，免疫、防御感染、老化等，維持腸內(nèi)細菌菌群的平衡，與人的健康密切相關(guān)。腸內(nèi)細菌菌群混亂，不只是由于現(xiàn)代人經(jīng)常遭受壓力、飲食不均衡、疲勞、睡眠不足而引起，年齡的增長也會引起腸內(nèi)細菌菌群的混亂，這是誰都有可能發(fā)生的癥狀。為改善腸內(nèi)細菌菌群的混亂狀況，雙歧桿菌等活菌被制成處方藥、非處方藥或補品以散劑、片劑、膠囊等劑型提供給患者。繼不受服藥場所限制或不用水就可以被老人、小兒等吞咽能力較低的患者甚或一般的成人所服用的藥物之后，人們一直在研制口腔崩解片，實際上，這種藥物已經(jīng)被開發(fā)出來。公開這類藥物的文獻中披露了(1)一種將含有藥物、糖和用量足以濕潤糖表面的水分的混合物壓制、烘干而制成的片劑(參照特開平5-271054號公報)，(2)—種將藥物、水溶性輔料和無定形糖模壓成型并且陳化而制成的片劑(參照特開平11-12161號公報)，(3)—種含有按一定比率配比的藥物、乳糖、結(jié)晶纖維素和輕質(zhì)無水硅酸以及如交聯(lián)聚維酮(Crosspovidone)的崩解劑的片劑(參照特開2000-273038號公報)。另外，(4)日本藥學(xué)會第124屆年會"結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸(商品名為PROSOLV)在制藥中的應(yīng)用(2)"上提出了結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸在活菌配方中的應(yīng)用，并且揭示了結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸可在低壓片劑制備中形成劑型并因此可減少片劑制備中的活菌的損失，使得片劑的崩解時間約為1.52分鐘。然而，這些公知的文獻中并沒有明確披露含有益生菌的口腔崩解片。即(1)中，用濕混合物制備片劑，因此片劑不能應(yīng)用于對水分不穩(wěn)定的益生菌，(2)中的片劑中，裸片需要在一定的溫度、濕度條件下陳化，這一缺陷增加了片劑的干燥損失并且降低了益生菌的貯存穩(wěn)定性。(3)中的片劑，在成分上不同于本發(fā)明，而且沒有使用本發(fā)明的結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸，也沒有提及任何益生菌配方或其貯存穩(wěn)定性。另外，在(4)中公開了結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸用于雙歧桿菌等益生菌的實例，還指出了片劑制備中活菌的損失可以減少。然而，(4)沒有記載所得的活菌配方的貯存穩(wěn)定性或快速崩解的特性。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的是開發(fā)出一種口腔速崩片，其中益生菌在口腔內(nèi)快速崩解，該片劑具有適度的強度，其可以由普通的模壓成型裝置經(jīng)過簡單的方法制備而成，并且其中所含的益生菌具有良好的長期貯存穩(wěn)定性。依據(jù)本發(fā)明提供的口腔速崩片，其含有益生菌、結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸和含淀粉糖類，以及含量占3.2%重量以下的水分。本發(fā)明詳述如下。(1)益生菌為雙歧桿菌或乳酸菌的上述口腔速崩片。(2)益生菌為雙歧桿菌的上述口腔速崩片。(3)100重量份的片劑中含35~70重量份的結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸的上述口腔速崩片。(4)100重量份的片劑中含2560重量份的含淀粉糖類的上述口腔速崩片。(5)100重量份的片劑中含4070重量份的結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸和3060重量份的含淀粉糖類的上述口腔速崩片。(6)片劑硬度為30N60N的上述口腔速崩片。(7)—種制備所述口腔速崩片的方法，包括在干燥狀態(tài)下，模壓成型益生菌、結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸及含淀粉糖類的混合粉末，制得水分含量在3.2%重量以下的片劑。具體實施方式為解決上述問題，本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過反復(fù)研討發(fā)現(xiàn)，益生菌與結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸及含淀粉糖類形成的混合物，在相對低的壓片壓力下經(jīng)過普通壓片裝置后可制成片劑，得到可以在口腔中快速崩解、具有適度的強度、在片劑制備過程中具有低益生菌殺死率和良好的長期貯存穩(wěn)定性的口腔速崩片。依據(jù)此發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過進一步反復(fù)研究，完成了本發(fā)明。用于本發(fā)明的益生菌，只要對人的消化活動有用，都可使用?？膳e出雙歧桿菌類(長雙歧桿菌(Bifidobacteriumlongum)、嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacteriuminfantis)、兩歧雙歧桿菌(Bifidobacteriumbifidun)、短雙歧桿菌(Bifidobacteriumbreve)等)、乳酸菌類(千酪乳桿菌(Lactobacilluscasei)、力口氏乳桿菌(Lactobacillusgasseri)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillusacidophilus)、糞f連球菌(Streptococcusfaecal)、嗜劣為鏈球菌(Streptococcusthermophilus)等)。最好的是雙歧桿菌，特別是長雙歧桿菌(Bifidobacteriumlongum)和嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacteriuminfantis))等雙歧桿菌。兩種或兩種以上的益生菌混合使用也是合適的。本發(fā)明可以使用活菌粉末、凍干制品等形式的益生菌，其加入量為100重量份的片劑中含0.03~30重量份，為取得更好的成型性可加入0.1~20重量份，最好為0.5~10重量份。雖無需特別限定加入菌數(shù)，但從其有效性考慮，活菌數(shù)為1051010個/片，最好106~109個/片。用于本發(fā)明的益生菌，可搭配使用對益生菌無不良影響的醫(yī)藥品、保健食品等其他有效成分。用于本發(fā)明的結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸是通過將結(jié)晶纖維素和少量輕質(zhì)無水硅酸混合成漿狀后經(jīng)噴霧干燥法制成的賦形劑，專利第3300364號上公布了其制造方法。該賦形劑可使用JRSPHARMA公司在市場上銷售的"PROSOLV"(注冊商標(biāo))。100重量份的片劑里，大約含35~70重量份的結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸，最好為40~70重量份。用于本發(fā)明的含淀粉糖類可以是至少含淀粉、或只含淀粉的任何糖類，也可以是淀粉和一種或多種其它糖類的混合物，也可以是上述物質(zhì)的顆?；a(chǎn)品。本發(fā)明的含淀粉糖類，通常使用含40重量份以上淀粉，最好70重量份以上。含淀粉糖類的造粒方法沒有特殊的限制，例如，噴霧干燥、攪拌造粒、流化床造粒、擠壓造粒等皆可。淀粉沒有來源的特別規(guī)定，例如，玉米淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉等都可。其他糖類，例如，可舉出乳糖、乳果糖、白糖、麥芽糖、粉糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖醇、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇等。含淀粉糖類的使用量，因含淀粉糖類所含淀粉的含量等而有所不同，但一般100重量份片劑含25~60重量份。例如，含淀粉和乳糖的比率為7:3的淀粉/乳糖顆?；旌衔镉米骱矸厶穷悤r，100重量份片劑里大約含其25~60重量份，最好為3060重量份。制備本發(fā)明所述片劑時，可任意加入通常使用的各種添加劑?？蓡为毣蛞赃m宜比率混合使用此類添加劑。作為添加劑，例如，可舉出崩解劑、黏合劑、酸味劑、泡騰劑、人工甜味劑、矯味劑、香料、助流劑、滑滑劑、著色劑、穩(wěn)定劑、賦形劑等。為取得較好的崩解特性，口腔速崩片里通常會加入崩解劑。這樣的崩解劑可以為交聯(lián)聚維酮(Crosspovidone),低取代羥丙基纖維素(lowsubstitutedhydroxypropylcellulose)，羧甲基纖維素轉(zhuǎn)(Carmellosecalcium),交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Crosscarmellosesodium),羧甲基淀粉鈉(Carboxymethylstarchsodium)等。其中最常用的是交聯(lián)聚維酮(Crosspovidone)。但是，本發(fā)明的口腔速崩片，即使不加入崩解劑，也能在口腔內(nèi)快速崩解。本發(fā)明的口腔速崩片可以通過模壓成型益生菌、結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸和含淀粉糖類的混合物及所需的干燥態(tài)的添加物加以實施，制得水分在3.2%重量以下的片劑。本發(fā)明的益生菌等添加物的顆粒大小雖沒有特別限定，但較小顆粒的產(chǎn)品利于藥物服用。另外，除益生菌外，經(jīng)濕法造粒后干燥所得的添加物也是合適的。此時，按常規(guī)方法混合結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸、含淀粉糖類等，然后可以進行噴霧干燥、攪拌造粒、流化床造粒、擠壓造粒等處理。模壓成型時可以采用通用的片劑成型裝置，例如，可使用旋轉(zhuǎn)式壓片機。根據(jù)本發(fā)明，為避免在片劑的制備過程中殺死益生菌，最好設(shè)定較低的壓片壓力，并且，片劑的硬度以不會使片劑破裂為最好。通常壓片壓力大約l噸以下為最好。由此制得的本發(fā)明的口腔崩解片具有在口腔中崩解的特性，并且具有適度的片劑硬度。口腔內(nèi)的崩解時間通常為550秒，最好540秒，更好為5~30秒。另外，片劑的硬度應(yīng)使片劑在流通過程中不會使片劑破裂，而且使片劑具有較短的崩解時間，因此，片劑的硬度最好為30N60N，更好為30N50N。片劑中的水分含量對益生菌的長期貯存穩(wěn)定性有顯著影響。因此，本發(fā)明的口腔速崩片有必要盡量減少水分含量。本發(fā)明的水分含量保持在3.2%重量以下，最好在2.5%重量以下。另外，片劑通常存放在加入干燥劑的密封玻璃瓶里，最好為能完全密封片劑的鋁質(zhì)包裝的SP包裝等。關(guān)于服用方法，可舉出以下幾種(1)嘴里含本片劑，不用水，用唾液在口腔內(nèi)崩解片劑即服用的方法，(2)嘴里含本片劑和少量水，在口腔內(nèi)崩解片劑即服用的方法，(3)嘴里同時含水和本片劑，即服用的方法，(4)先用水崩解本片劑后再服用的方法等。本發(fā)明的口腔速崩片在下述方面尤其有效(a)沒有水的時候服用，(b)吞咽片劑有困難的患者服用，(c)很多藥劑需同時服用，或者(d)服用片劑有被塞噎的危險的老人或小孩服用。實施例下面通過實施例、比較例詳細說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于所述的任何方式。片劑的物理特性(硬度，崩解時間和益生菌穩(wěn)定性試驗)可以通過下述的測試方法檢測。下述實施例、比較例中使用的雙歧桿菌粉末是長雙歧桿菌(Bifidobacteriumlongum)和嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacteriuminfantis)經(jīng)培養(yǎng)、凍干處理制得的粉末，其含有約1X1010細胞/g的活菌。(1)硬度試驗使用片劑硬度計(FUJIWARA)重復(fù)試驗10次，取其平均值。(2)崩解試驗根據(jù)日本藥局方用崩解試驗評價。采用崩解試驗儀(富山產(chǎn)業(yè)(株))進行試驗，不使用輔助板進行測定。試驗溶液為水(37°C)。取6片片劑進行試驗，取其平均值。(3)口腔內(nèi)崩解時間檢測檢測片劑在口腔內(nèi)只有唾液時的崩解時間。進行3次試驗，取其平均值。(4)貯存穩(wěn)定性試驗用鋁質(zhì)包裝包裝好各片劑后，將其在溫度4(TC、75%相對濕度下貯存l周或2周。在此期間可通過培養(yǎng)基(其中加入了馬去纖維蛋白血)平板培養(yǎng)計數(shù)法檢測微生物數(shù)目的減少。依據(jù)保存前和保存后的活菌數(shù)，可計算出雙歧桿菌的存活率。實施例13雙歧桿菌粉末、結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸(PROSOLV90，JRSPHARMA公司制造)、含淀粉糖類(玉米淀粉、玉米淀粉顆粒、玉米淀粉/乳糖顆?；旌衔?玉米淀粉乳糖(重量比)=70:29)的其中一種)混合后，添加硬脂酸鎂，攪拌后形成粉末備用。使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(PICCORA，RIVA.S.A制造)和糖衣沖模制成280mg/片、9mm0、硬度大致為40N的片劑。對制得的片劑，進行崩解試驗及口腔內(nèi)崩解時間的測定。結(jié)果如表l所示。表1實施例1實施例2實施例3混雙歧桿菌粉末101010合結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸139139139物玉米淀粉131—-總玉米淀粉顆粒-131-量玉米淀粉/乳糖顆?；旌衔铩?131硬脂酸鎂0.30.30.3片劑的物理特性硬度(N)39.738.140.2崩解時間(秒)231717口腔內(nèi)崩解時間測定(秒)92024表1的結(jié)果顯示本發(fā)明的口腔速崩片具有適度的強度,且在崩解試驗及口腔內(nèi)崩解試驗中顯示出了良好的崩解特性。實施例4及比較例1雙歧桿菌粉末、結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸(PROSOLV90，JRSPHARMA公司制造)、玉米淀粉/乳糖顆?；旌衔锘旌虾螅砑佑仓徭V，攪拌后形成粉末備用。使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(PICCORA，RIVA.S.A制造)和糖衣沖模制成280mg/片、9mm0、硬度大致為40N的片劑。測定所得片劑的貯存穩(wěn)定性(貯存時間為2周)。結(jié)果如表2所示。表2實施例4比較例1混雙歧桿菌粉末1010合結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸139270物玉米淀粉/乳糖顆粒混合物131一總硬脂酸鎂0.30.3里片干燥失重(重量％)2.22.2劑硬度(N)45.140.4的崩解時間(秒)1771物口腔內(nèi)崩解時間測定(秒)239理E存穩(wěn)定性試驗(存活率)164特(%)性表2的結(jié)果顯示本發(fā)明的口腔速崩片在崩解試驗上顯示出了良好的崩解特性，而且雙歧桿菌的存活率也很高。相比之下，不含含淀粉糖類(玉米淀粉/乳糖顆?；旌衔?的片劑，由于在轉(zhuǎn)籃中殘留小片，崩解時間變長，存活率變低。比較例2和3雙歧桿菌粉末、結(jié)晶纖維素(AvicelPH101，旭成化(株))、甘露醇、乳糖、輕質(zhì)無水硅酸、交聯(lián)聚維酮(KollidonCL，BASF公司制造)混合后，添加硬脂酸鎂，攪拌后形成粉末備用。使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(PICCORA，RIVA.S.A制造)和糖衣沖模制成280mg/片、9mm0、硬度大致為40N的片劑。對制得的片劑，進行崩解試驗，測定其在口腔內(nèi)的崩解時間，并進行貯存穩(wěn)定性試驗(貯存時間為l周)。結(jié)果如表3所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表3的結(jié)果顯示本發(fā)明的口腔速崩片具有適度的強度，在口腔內(nèi)顯示出了良好的崩解性，而且雙歧桿菌的存活率也很高。相比之下，未加入結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸或淀粉而制得的片劑具有非常低的貯存穩(wěn)定性。實施例5及比較例4和5雙歧桿菌粉末、結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸(PROSOLV卯，JRSPHARMA公司制造)、玉米淀粉、玉米淀粉/乳糖顆?；旌衔锘旌虾螅砑佑仓徭V，攪拌后形成粉末備用。使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(PICCORA，RIVA.S.A制造)和糖衣沖模制成280mg/片、9mm0、硬度大致為40N的片劑。所用的片劑為干燥失重2.2-7.3%的片齊1]。對制得的片劑，進行崩解試驗，測定其在口腔內(nèi)的崩解時間，并進行貯存穩(wěn)定性試驗(貯存時間為1周)。結(jié)果如表4所示。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表4的結(jié)果顯示，為制得具有適度的強度、在口腔內(nèi)顯示良好的崩解性、并且具有較高的存活率的片劑，片劑中的水分(干燥失重)最好在3.2%重量以下。實施例69及比較例6雙歧桿菌粉末、結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸(PROSOLV90，JRSPHARMA公司制造)、玉米淀粉/乳糖顆?；旌衔锘旌虾螅砑佑仓徭V，攪拌后形成粉末備用。使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(PICCORA，RIVA.S.A制造)和糖衣沖模制成280mg/片、9mm0、硬度大致為30N、40N、50N和60N的片劑。對制得的片劑，進行崩解試驗，測定其在口腔內(nèi)的崩解時間。結(jié)果如表5所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表5的結(jié)果顯示，為了將崩解時間控制在40秒以內(nèi)，本發(fā)明的口腔速崩片的硬度最好在大約30N以上，大約60N以下。實施例1012及比較例79雙歧桿菌粉末、結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸(PROSOLV90，JRSPHARMA公司制造)、玉米淀粉/乳糖顆粒混合物混合后，添加硬脂酸鎂，攪拌后形成粉末備用。使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(PICCORA，RIVA.S.A制造)和糖衣沖模制成280mg/片、9mm0、硬度大致為30N-40N的片劑。結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸的加入量在片劑中大約占987重量份，玉米淀粉/乳糖顆?；旌衔锏募尤肓吭谄瑒┲写蠹s占987重量份。對制得的片劑，進行崩解試驗，測定其在口腔內(nèi)的崩解時間，并進行貯存穩(wěn)定性試驗。結(jié)果如表6所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表6的結(jié)果顯示，為了將崩解時間及口腔內(nèi)崩解時間控制在40秒以內(nèi)，結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸在片劑中的加入量約占35~70重量份，含淀粉糖類(玉米淀粉/乳糖顆?；旌衔?在片劑中的加入量約占25~60重量份。如果結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸在片劑中的加入量少于9.6重量份，含淀粉糖類在片劑中的加入量多于87重量份(比較例7)，則片劑的崩解特性會明顯退化，這樣的結(jié)果是不期望的。如果結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸在片劑中的加入量多于87重量份，含淀粉糖類在片劑中的加入量少于9.6重量份(比較例9)，片劑的崩解特性也會明顯退化，這樣的結(jié)果也是不期望的。工業(yè)實用性本發(fā)明的口腔速崩片具有適度的強度、良好的口腔內(nèi)崩解特性，該片劑的益生菌具有良好的片劑制備穩(wěn)定性和貯存穩(wěn)定性。因此，老人、孩子等吞咽能力較低的患者或一般的成人都可在任意場所、甚至沒有水都可服用該片劑。該片劑可提供給希望改善腸內(nèi)細菌菌群平衡紊亂狀況或維持腸內(nèi)細菌菌群平衡的患者。權(quán)利要求1.一種口腔速崩片，其特征在于含益生菌、結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸和含淀粉糖類、以及含量占3.2％重量以下的水分。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔速崩片，其特征在于益生菌為雙歧桿菌或乳酸菌。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的口腔速崩片，其特征在于益生菌為雙歧桿菌。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的口腔速崩片，其特征在于100重量份片劑里含3570重量份的結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸。5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的口腔速崩片，其特征在于100重量份片劑里含25~60重量份的含淀粉糖類。6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的口腔速崩片，其特征在于100重量份片劑里含40~70重量份的結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸、30~60重量份的含淀粉糖類。7.根據(jù)權(quán)利要求l-6任一項所述的口腔速崩片，其特征在于所述片劑硬度為30N60N。8.—種制備口腔速崩片的方法，其特征在于包括在干燥狀態(tài)下模壓成型益生菌、結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸及含淀粉糖類的混合粉末后，制得水全文摘要通過在干燥狀態(tài)下模壓成型益生菌、結(jié)晶纖維素/輕質(zhì)無水硅酸(一種將結(jié)晶纖維素和少量輕質(zhì)無水硅酸混合成漿狀后經(jīng)噴霧干燥后制得的賦形劑)及含淀粉糖類(淀粉粉末，顆粒淀粉，淀粉和乳糖的顆?；旌衔?的混合粉末后，制得片劑硬度約30N-60N、水分含量在3.2％重量以下的片劑，最后得到其中含有較高壓片和貯存穩(wěn)定性的例如雙歧桿菌或乳酸菌的益生菌的口腔速崩片。文檔編號A61K9/20GK101410127SQ20078001066公開日2009年4月15日申請日期2007年3月23日優(yōu)先權(quán)日2006年3月24日發(fā)明者松本加奈,茂木幸應(yīng),野崎正嗣申請人:興和株式會社