專利名稱：可發(fā)泡的明膠膠囊填充藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制品，特別是作為治療反流性食管炎、胃炎或消化性潰瘍的藥物組合物。
當少量的胃液、食物和/或膽酸進入食管的低部位時，引起可導致伴有疼痛的食管炎癥，該疼痛常以胃灼熱感形式表現(xiàn)出來。
作為對反流性食管炎問題的一種方法包括服用一種藥物制劑，該制劑能在接觸胃酸時產(chǎn)生充有碳酸氣的膠狀泡沫或者漂浮在胃內含物上的懸浮物。當反流發(fā)生時，該懸浮物先于胃內含物進入食管，從而保護胃粘膜不使其進一步受刺激。這種類型的已知制劑包括含有藻酸、碳酸氫鈉和抗酸物質的粉劑或片劑型的固體制劑；或含有藻酸鈉、碳酸氫鈉和以GAVISCON命名的市售碳酸鈣(TMReckiH和Co-lman產(chǎn)品有限公司)的液體制劑。在英國專利1524740中曾公開過這樣的液體制劑。在有關的德國專利2738014 C2中我們描述過用于評價懸浮物硬度的穿透試驗。所描述的操作是根據(jù)ASTM D217-68“潤滑脂錐體穿透的標準方法”進行的。在專利所描述的方法中，投放一種輕量透度計錐體組件并使其穿入所述懸浮物中，然后測量其穿透的深度。
在我們專利US4172120中描述過包括消膽胺的制劑，該制劑能滯留在胃中一段長時間，所以更有效地限制向十二指腸反流的膽汁。該制劑包括藻酸和/或藻酸鈉連同有碳酸氫鈉，當它在被吞食后與胃酸反應，形成充有碳酸氣的懸浮物，該懸浮物保持消膽胺充分松散，從而能在胃中吸收膽酸。
這種充有碳酸氣的藻酸懸浮物型制品由ALGICON(Rhone-Poul-enc Rorer)在歐洲專利0179858 B1中進一步作了例示，它含有藻酸鎂、碳酸氫鉀、碳酸鎂、和作為抗酸物質的氫氧化鋁/碳酸鎂共干凝膠體。
按照本發(fā)明，提供一種以治療反流性食管炎、胃炎或消化性潰瘍的藥物制品，該藥物制品為一種可嚼性軟明膠膠囊，它含有如下填充物，(a)選自藻酸、藻酸鹽、果膠、黃原膠、凝膠劑(gellan)、鹿角膠及其混合物的聚合物質；(b)碳酸鹽或碳酸氫鹽；(c)油基或親水基的液體賦形劑，當口服時明膠膠囊的殼破裂，其填充物與胃中酸性內含物反應，于是產(chǎn)生充有碳酸氣的漂浮凝膠懸浮物，該懸浮物有如此的硬度以致在隨后所述穿透試驗中沒有完全被穿透。
完全穿透的意思是指透度計的錐體完全通過所述懸浮物。
優(yōu)選的聚合物質是藻酸的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鎂鹽或鈣鹽；或丙二醇酯類；或其混合物。
我們曾經(jīng)指出當聚合物質是藻酸或藻酸鹽或藻酸酯時，如果組合物中包括起交聯(lián)劑作用的二價鈣離子源或三價鋁離子源，則可獲得高強度的懸浮物。適宜的鈣離子源是由碳酸鹽、乳酸鹽、氯化物、葡萄糖酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽或檸檬酸鹽類所衍生的。適宜的鋁離子源是由碳酸鹽、乳酸鹽、甘氨酸鹽或磷酸鹽或者從碳酸氫氧化鋁鎂、水化鋁酸鎂、碳酸氫氧化鋁鈉或硅酸鋁鈉所衍生的。鈣鹽或鋁化合物對藻酸或藻酸鹽以離子計的相對重量宜分別是4～120 Ca2+對500藻酸根-或2～80 Al3+對500藻酸根-。
適宜的碳酸鹽或碳酸氫鹽是碳酸鉀或碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉、碳酸鈣、甘氨酸碳酸鈉、碳酸鎂或碳酸鋁。碳酸鹽或碳酸氫鹽的存在量是為了提供適量體積的氣體(二氧化碳)以使聚合物質在胃中接觸胃酸時所產(chǎn)生的凝膠能漂浮。聚合物對碳酸鹽或碳酸氫鹽以離子計的相對重量是35～300CO32-或HCO31-對500聚合物質。
可以理解，在與胃酸接觸時所形成的充有碳酸氣的懸浮物的硬度與稠度是決定于碳酸鹽或碳酸氨鹽對聚合物質的比例以及聚合物質的等級。
適宜的油基液體賦形劑是天然油類諸如大豆油、精鎦椰子油、礦物油、甘油三乙酸酯、油酸乙酯、加氫的天然油及基混合物。
適宜的親水基液體賦形劑為聚乙二醇類(PEG)特別是PEG 400和PEG 600、糖醛二醇(glycofurol)、聚甘油、丙二醇、反式角質醇(cranscutol)、聚山梨醇酯和碳酸丙烯酯及其混合物。
本發(fā)明也包括一種治療反流性食管炎、胃炎或消化性潰瘍的方法，該方法包括施用一種有效量的藥物，該藥物是一種當它與胃中酸性內含物接觸時能形成漂浮凝膠懸浮物，所述懸浮物具有如此的硬度，以致在后述的穿透試驗中沒有完全被穿透，并且所述藥物是以可嚼性軟明膠膠囊的形式存在并含有如下填充物(a)選自藻酸、藻酸鹽、果膠、黃原膠、凝膠劑、鹿角膠及其混合物的聚合物質；(b)碳酸鹽或碳酸氫鹽；(c)油基或親水基液體賦形劑。
例如H.Seager在《制藥工藝》(Pharmaceutical Technology)1985年9月的文章所公布的那樣，明膠膠囊可以用常規(guī)方法和設備同時形成和填充。包括混在一起的液體物質的所有填充物質的成分，必要時可加熱，直至達到所需的填充料的稠度和所需均勻度，適用的包囊機器有R P Scherer包囊機。
為促使填充物的固體成分在液體賦形劑中的均勻分散性，填充物中可包括有表面活性劑。
在填充物中，聚合物質將對液體填充物有增稠效果。如有必要，通過加入諸如加氫植物油、單硬脂酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯、蜂蠟(或其它高熔點脂肪或蠟)，或者通過加入一種分散增稠劑諸如二氧化硅膠體而可進一步增加增稠效果。作為親水性賦形劑，適宜的增稠劑可以是一種或多種高分子量的PEG。
膠囊可以制成適宜的形狀與大小，以便更容易被人們咀嚼后吞下。
本發(fā)明通過下列實施例加以闡明；實施例1在標準明膠殼中制備具有下列填充物的膠囊量/膠囊藻酸鈉(Protanol LF 5/60)500mg碳酸氫鈉BP 100mg碳酸鈣 30mg精餾椰子油BP600mg卵磷脂 12mg膠體二氧化硅 34mg山梨糖醇脂肪酸酯 34mg吐溫—80 BP 20mg香料、色素、增甜劑 80mg
1410mg實施例2除在填充物質中的碳酸鈣量增加到100mg外，膠囊制備方法同實施例1。
實施例3制法同實施例1，該膠囊含有以下填充物量/膠囊藻酸鈉 500mg黃原樹膠 100mg碳酸氫鈉 100mg碳酸鈣 100mg高度分散的硅膠(Aerosil) 35mg香料、增甜劑適量大豆油適量加至1500mg實施例4制法同實施例1，該膠囊含以下填充物量/膠囊藻酸 500mg鹿角膠 100mg碳酸氫鈉 100mg氯化鈣 100mg高度分散硅膠 35mg
吐溫-80 20mg香料、增甜劑 適量精餾椰子油 適量加至1600mg實施例5制法同實施例1，該膠囊含以下填充物量/膠囊藻酸鎂500mg樹膠凝膠劑 50mg水化鋁酸鎂200mg碳酸氫鈉 150mg單硬脂酸甘油酯100mg吐溫-8020mg香料、增甜劑 適量精餾椰子油適量加至1600mg實施例6制法同實施例1，該膠囊含以下填充物量/膠囊藻酸 30mg果膠 30mg碳酸鈣150mg碳酸氫鈉 150mg
加氫植物油 150mg卵磷脂 15mg香料、增甜劑適量花生油 適量加至1550mg懸浮物穿透試驗本發(fā)明制品所產(chǎn)生的懸浮物的硬度是由ASTM D 217-68修改版的穿透試驗來鑒定。該方法以前曾在德國專利DE 273801 C2中、為測定藻酸鹽懸浮物硬度而描述過。本專利使用重量為26.0g的如附

圖1所示的金屬錐體組件(參照ASTM D 217-68，其重量為150.0g)。
懸浮物樣品的制備懸浮物樣品制備如下所制備的樣品量足以用作6個懸浮物。
取適量制品稱重(相當于6個劑量的1g聚合物質)，并加入到預先稱重的高型燒杯(高120mm和直徑60mm)中。加入120ml容量的去離子水，用Si/verson型L4R均勻器，使混合物均勻化5分鐘，該均化器具有直徑為1英寸的湍流元件(Turbular Unit)和正方孔形高剪切篩網(wǎng)，均化器的速度定在速度4/5000～5200rpm。如果用Liq-uid Gaviscon和Algicon Mint時，取120ml產(chǎn)品，并加到250ml高燒杯中。加入120ml去離子水并按前述使混合物均勻化5分鐘。
經(jīng)均勻化后，使用刻有60ml標度的50m Plastipak型注射器，將相當于1g聚合物質的均勻化混合物加到在250ml低型燒杯(高94mm、直徑為67mm)中的預熱至37℃的150ml 0.1M鹽酸中并封頂。放置該懸浮物30分鐘。在30分鐘后，測量懸浮物的深度并進行錐體穿透試驗。
方法的描述使用透度計(Stanhope-Seta，Surrey England)進行錐體穿透試驗，該透度計具有如上所述重量為26.0g的錐體裝置。小心地使錐體頂端接觸懸浮物的上表面，將測微儀的臂與錐體組件上表面接觸，將測微儀調到零。按壓彈簧的壓放鈕約一秒鐘，并使錐體組件沉入懸浮物內。轉動測微儀上的中心鈕，使測微儀臂再與錐體組件的上表面完全接觸，記錄穿透深度。該深度與懸浮物的硬度成反比。計算5個懸浮物測定值的平均值。
試驗結果用上述方法評價由實施例1和2藥物所產(chǎn)生的懸浮物的硬度。
還對二個比較例(a)和(b)進行了試驗，其中(a)是Liguid Gav-iscon(Reckitt和Colman Products Ltd的產(chǎn)品)，每10ml含有藻酸鈉500mg、碳酸氫鈉267mg、碳酸鈣160mg；和(b)Algicon懸浮液(Rhone-Poulenc Rorer)，每5ml含有藻酸鎂250mg、氫氧化鋁/碳酸鎂共干凝膠140mg、碳酸鎂175mg、碳酸氫鉀500mg/5ml。所得結果示于下表。
表1產(chǎn)物懸浮物深度 穿透深度 穿透率(mm) (mm)(％)3422.1 65.003324.0 75.45實施例1 3429.2 85.883112.1 39.03平均＝33 平均＝22.08 平均＝66.343410.5 30.38347.722.65309.331.00實施例2 339.829.7033 10.632.12平均＝32.8 平均＝9.58 平均＝29.27379.726.22409.523.75液體42 12.830.48408.721.75Gaviscon 40.5 11.127.41平均＝39.9平均＝10.36平均＝25.92
表1(續(xù))產(chǎn)物懸浮物深度穿透深度 穿透率(mm) (mm)(mm) (％)34完全穿透 10034完全穿透 10036完全穿透 10032完全穿透 100Algicon 34完全穿透 10036.5完全穿透 100平均＝16.0 平均＝完全穿透平均＝100在使用Algicon的場合，透度計的錐體完全穿過懸浮物。
權利要求
1.一種以可嚼性軟明膠膠囊形式的、用于治療反流性食管炎、胃炎或消化性潰瘍的藥物制劑，其特征在于，在其填充物中含有(a)選自藻酸、藻酸鹽、果酸、黃原酸、凝膠劑、鹿角膠及其混合物的聚合物質；(b)碳酸鹽或碳酸氫鹽；(c)油基或親水基的液體賦形劑，當口服吞食時，明膠膠囊殼破裂，所述填充物與胃中酸性內含物反應，從而產(chǎn)生具有如此硬度的產(chǎn)生碳酸氣的漂浮膠體懸浮物，以致在本文限定的穿透試驗中并不完全被穿透。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述聚合物質是藻酸或藻酸鹽，該鹽是藻酸的鈉、鉀、銨、鎂或鈣的鹽或丙二醇酯類或其混合物。
3.根據(jù)權利要求2所述的藥物制劑，其特征在于，它包含鈣或鋁的交聯(lián)離子。
4.根據(jù)權利要求3所述的藥物制劑，其特征在于，所述鈣離子是從碳酸鹽、乳酸鹽、氯化物、葡萄糖酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽或檸檬酸鹽所衍生的。
5.根據(jù)權利要求3所述的藥物制劑，其特征在于，所述鋁離子是從碳酸鹽、乳酸鹽、甘氨酸鹽或磷酸鹽；或從碳酸氫氧化鋁鎂、水化鋁酸鎂、碳酸氫氧化鋁鈉或硅酸鋁鈉所衍生的。
6.根據(jù)權利要求4所述的藥物制劑，其特征在于，鈣鹽對藻酸或藻酸鹽的相對重量，以離子計，為4～120 Ca2+對500藻酸根。
7.根據(jù)權利要求5所述的藥物制劑，其特征在于，鋁化合物對藻酸或藻酸鹽的相對重量，以離子計，為2～80 Al3+對500藻酸根。
8.根據(jù)上述權利要求任一項所述的藥物制劑，其特征在于，所述碳酸鹽或碳酸氫鹽是碳酸鉀或碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸甘氨酸鈉、碳酸鎂或碳酸鋁。
9.根據(jù)上述權利要求任一項所述的藥物制劑，其特征在于，碳酸鹽或碳酸氫鹽對聚合物質的相對重量，以離子計，為35～300CO32-或HCO31-對500聚合物質。
10.根據(jù)上述權利要求任一項所述的藥物制劑，其特征在于，所述油基液體賦形劑是天然油類諸如大豆油、精餾椰子油、礦物油、三乙酸基甘油酯、油酸乙酯、加氫天然油或其混合物。
11.根據(jù)上述權利要求任一項所述的藥物制劑，其特征在于，所述親水基液體賦形劑是聚乙二醇(PEG)，特別是PEG 400和PEG600、糠醛二醇、聚甘油、丙二醇、反式角質醇、聚山梨醇酯、碳酸丙烯酯或其混合物。
12.根據(jù)上述權利要求任一項藥物制劑，其特征在于，在所述填充物中包含增稠劑。
13.根據(jù)上述權利要求任一項藥物制劑，其特征在于，在所述填充物中包含表面活性劑。
14.一種治療反流性食管炎、胃炎或消化性潰瘍的方法，其特征在于，它包括施用一種有效量的藥物，該藥物當它與胃中的酸性內含物接觸時能形成漂浮凝膠懸浮物，該懸浮物具有如此的硬度，以致在本文所限定的穿透試驗中不完全被穿透，并且該藥物是以可嚼性軟明膠膠囊的形式存在，它含有如下填充物(a)選自藻酸、藻酸鹽、果膠、黃原酸、凝膠劑、鹿角膠和它們的混合和物的聚合物質；(b)碳酸鹽或碳酸氫鹽；(c)油基或親水基液體賦形劑。
15.根據(jù)權利要求14的方法，其特征在于，所述聚合物質是藻酸或藻酸鹽，該鹽是藻酸的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鎂鹽或鈣鹽或丙二醇酯類或其混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及以可嚼性軟明膠膠囊形式的、用于治療反流性食管炎、胃炎或消化性潰瘍的藥物制劑，在其填充物中含有(a)選自藻酸、藻酸鹽、果酸、黃原酸、凝膠劑、鹿角膠及其混合物的聚合物質；(b)碳酸鹽或碳酸氫鹽；(c)油基或親水基的液體賦形劑。當口服吞食時，明膠膠囊殼破裂，填充物與胃中酸性內含物反應，從而產(chǎn)生具有特定硬度的充有碳酸氣的漂浮凝膠懸浮物。
文檔編號A61K9/00GK1133558SQ9419393
公開日1996年10月16日 申請日期1994年10月28日 優(yōu)先權日1993年10月29日
發(fā)明者基思·薩格登, 基思·G·哈奇森 申請人:雷克特和科爾曼產(chǎn)品有限公司