專利名稱：軟明膠膠囊包封的包含濃縮活性成分的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含濃縮活性成分的藥物組合物。具體地講，本發(fā)明涉及包含高濃縮藥物活性物質(zhì)的藥物組合物，其中所述藥物組合物適于摻入到具有改善的穩(wěn)定性的軟明膠膠囊中。
背景技術(shù)：
藥物組合物可以多種形式存在，所述形式包括液體和固體藥物制劑。已知這些藥物組合物可有效地治療多種疾病，如感冒和/或流行性感冒癥狀，并且可以多種產(chǎn)品形式使用，如液體酏劑、膠囊包封的軟明膠膠囊、膠囊包封的硬殼膠囊、片劑、藥糖塊等。
與液體藥物組合物使用相關(guān)的技術(shù)已取得了進(jìn)步，已可成功配制包含高濃縮活性成分的藥物組合物來治療感冒和/或類流感癥狀。參見，例如，美國專利5,484,606、5,141,961、5,641,512和6,251,426；WO95/19759、WO 03/013481和WO 95/04527。包含高濃縮活性物質(zhì)的液體藥物組合物典型包含聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮溶劑的組合，以溶解濃縮的活性物質(zhì)。
還已知，可使用軟明膠膠囊(還稱為“軟明膠”)來膠囊包封包含高濃縮活性物質(zhì)的液體藥物組合物。包含在軟明膠膠囊中的液體藥物組合物典型地為包含溶解或懸浮的濃縮活性成分的組合物。所述軟明膠膠囊適用作維生素補(bǔ)充劑以用于預(yù)防和治療感冒和/或流行性感冒癥狀，并可用于其它藥用治療，如抗酸性膠囊、苯并二氮膠囊、抗腸胃氣脹膠囊等。
一個(gè)制備包含液體藥物組合物的軟明膠膠囊的嘗試公開于美國專利5,002,777中，其中所述組合物包含濃縮活性物質(zhì)的懸浮液。此專利涉及膠囊包封具有特定尺寸和形狀的碳酸鈣顆粒的濃縮液體懸浮液，其中所述膠囊適用作抗酸性膠囊。
另一個(gè)制備包含液體藥物組合物的軟明膠膠囊的嘗試是美國專利6,387,400中公開的方法，其中所述組合物包含濃縮活性物質(zhì)的懸浮液。此專利公開了通過使包含活性物質(zhì)的懸浮液與氫氧化物離子源混合來配制濃度增加的藥物活性物質(zhì)成分懸浮液的方法。
其它制備包含液體藥物組合物的軟明膠膠囊的嘗試還描述于美國專利5,908,636、5,916,590、5,919,481和6,024,980中，其中所述組合物包含活性成分的懸浮液。這些專利公開了裝有含治療有效量藥物活性物質(zhì)的半固體物質(zhì)的軟明膠膠囊。
另一個(gè)制備包含液體藥物組合物的軟明膠膠囊的嘗試還公開于美國專利5,360,615中，其中所述組合物包含濃縮活性成分，所述專利描述了包含濃縮活性物質(zhì)和電離劑的溶劑體系，其中所述溶劑體系膠囊包封在軟明膠中。
先前的公開內(nèi)容還描述了包含親水性懸浮液填料的軟明膠膠囊的穩(wěn)定性效果，其中所述填料包含對(duì)乙酰氨基酚。參見，例如，Karunakar S.、John T.、Chidambaram N.和Dale K.的標(biāo)題為“Effect ofacetaminophen concentration，as a hydrophilic suspension fill，on the stability of soft gelatin capsules”的公布(BanberPharmacaps，Inc.)。此公布表明，包含高劑量對(duì)乙酰氨基酚的軟明膠膠囊可顯示具有物理性能降低的變化，如接縫變寬、變軟、變粘以及明膠外殼重量增加。
盡管本領(lǐng)域已有關(guān)于裝有含濃縮活性成分的液體藥物組合物的軟明膠膠囊方面的描述，但卻沒有關(guān)于具有改善穩(wěn)定性的上述軟明膠膠囊方面的公開內(nèi)容。已發(fā)現(xiàn)，可將特定的穩(wěn)定劑摻入到液體組合物中，以向組合物和包含所述組合物的軟明膠膠囊提供改善的穩(wěn)定性。已發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定劑可阻礙或最小化不利的膠囊屬性，如軟明膠膠囊的水解、過早溶解、接縫變寬、變軟、變粘、外殼重量增加或鞣化。此外，已發(fā)現(xiàn)所述穩(wěn)定劑可使活性成分填料或明膠外殼產(chǎn)生最小程度的或不產(chǎn)生氧化或降解作用。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及藥物組合物，所述組合物包含(a)按重量計(jì)約55％至約90％的懸浮藥物活性物質(zhì)；(b)按重量計(jì)約0.001％至約1.00％的懸?。缓?c)按重量計(jì)約9％至約39％的溶劑；其中所述組合物包封在軟明膠膠囊中。
已發(fā)現(xiàn)，通過將所選穩(wěn)定劑摻入到包封在軟明膠膠囊中的液體藥物組合物中可改善軟明膠膠囊的穩(wěn)定性。已知，包含濃縮活性成分的液體藥物組合物可包封在軟明膠膠囊中，然而上述軟明膠膠囊可能顯示具有不穩(wěn)定性，如水解、過早溶解、接縫變寬、變軟、變粘、外殼重量增加和/或鞣化(硬化)。已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明穩(wěn)定劑可向軟明膠膠囊、尤其是包含液體藥物組合物的軟明膠膠囊提供改善的穩(wěn)定性，其中所述組合物包含懸浮的高濃縮活性成分。
發(fā)明詳述本發(fā)明的藥物組合物是包含藥物活性物質(zhì)和穩(wěn)定劑的液體藥物組合物，所述藥物活性物質(zhì)和穩(wěn)定劑懸浮于溶劑中，其中所述組合物包封在軟明膠膠囊中。這些軟明膠膠囊可尤其有效地預(yù)防和/或治療傷風(fēng)和類流感癥狀。
術(shù)語“懸浮的和懸浮液”在本文中可交替使用，其是指至少包含溶劑、藥物活性物質(zhì)和穩(wěn)定劑的溶液，其中所述活性物質(zhì)和/或穩(wěn)定劑被懸浮而不是溶解或溶于溶劑中。
本文所用術(shù)語“傷風(fēng)和類流感癥狀的治療”是指治療傷風(fēng)和類流感癥狀發(fā)作、延續(xù)和/或結(jié)束后的影響。換句話講，“傷風(fēng)和類流感癥狀的治療”包括預(yù)防傷風(fēng)和類流感癥狀的發(fā)作和減緩傷風(fēng)和類流感癥狀。
本文所用術(shù)語“傷風(fēng)和類流感癥狀”是指典型與呼吸道病毒感染有關(guān)的癥狀。這些癥狀包括，但不限于，鼻充血、胸充血、打噴嚏、鼻液溢、疲乏或不適、咳嗽、發(fā)燒、發(fā)冷、全身酸痛、喉痛、頭痛，以及其它已知的傷風(fēng)和類流感癥狀。
傷風(fēng)和類流感癥狀典型是由因呼吸道病毒導(dǎo)致的呼吸道病毒感染所產(chǎn)生的。因此，本文所用術(shù)語“呼吸道病毒”是指那些作為傷風(fēng)和類流感癥狀致病原的病毒。這些病毒包括鼻病毒、黏病毒(流感病毒)、副粘病毒(副流感病毒)、呼吸道合胞病毒、腺病毒和冠狀病毒。
本發(fā)明的藥物組合物可以包括、由和基本上由本文所述的成分和限定、以及本文所述的任何附加或任選成分、組分或限定組成。
除非另外指明，所有百分比、份數(shù)和比率均按所述藥物組合物的重量計(jì)。所有這些與所列成分相關(guān)的重量均基于具體的成分含量，因此除非另外指明，不包括在市售物質(zhì)中可能包括的載體或副產(chǎn)品。
本文所引用的所有文獻(xiàn)，包括本文所提到的出版物、專利申請(qǐng)和公布專利的相關(guān)部分均引入本文以供參考。任何文獻(xiàn)的引用并不是承認(rèn)確定其可作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)獲得。
藥物活性物質(zhì)本發(fā)明的藥物組合物包含藥物活性物質(zhì)。所述藥物活性物質(zhì)可作為單獨(dú)的活性成分或作為活性成分的組合包含在所述組合物中。所述藥物活性物質(zhì)優(yōu)選為活性成分的組合，所述活性成分可尤其有效地預(yù)防和治療傷風(fēng)和類流感癥狀。
所述藥物活性物質(zhì)可作為高濃縮藥物活性物質(zhì)包含在本發(fā)明的藥物組合物中。在此文中，“高濃縮”是指包含在所述組合物中的藥物活性物質(zhì)量在很高的濃度范圍內(nèi)，其中所述藥物組合物包含高濃縮藥物活性物質(zhì)，活性物質(zhì)的總濃度范圍按所述藥物組合物的重量計(jì)為約55％至約90％，優(yōu)選約58％至約80％，更優(yōu)選約60％至約75％。
適于用作本文高濃縮藥物活性物質(zhì)的活性成分的非限制性實(shí)施例包括這樣的那些活性成分，它們?cè)谒幚韺W(xué)上劃分為鎮(zhèn)咳劑、抗組胺劑、非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑、減充血?jiǎng)?、祛痰劑、黏液溶解劑、止痛劑、退熱劑、抗炎劑、局部麻醉劑、以及它們的混合物。這些活性成分更完備地描述于J.G.Hardman的“The Pharmacologic Basis of Therapeutics”第九版中(McGraw-Hill，New York，1995)，其描述引入本文以供參考。
適于用作本文高濃縮藥物活性物質(zhì)的鎮(zhèn)咳劑的具體非限制性實(shí)施例包括那些在治療感冒癥狀如突發(fā)性咳嗽上尤其有效的鎮(zhèn)咳劑化合物。適宜的具體鎮(zhèn)咳劑包括可待因、右美沙芬、右啡烷、氫可酮、諾斯卡品、氧可酮、噴托維林、以及它們的混合物。右美沙芬是最優(yōu)選的鎮(zhèn)咳劑。本文所用“右美沙芬”是指消旋甲啡烷、(±)-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃、外消旋-順式-1，3，4，9，10，10a-六氫-6-甲氧基-11-甲基-2H-10，4a-亞氨乙醇菲，以及它們的藥物鹽，包括氫溴酸右美沙芬。右美沙芬及其藥用鹽更充分地描述于1993年3月23日授予Smith的美國專利5,196,436，其描述引入本文以供參考。
適于用作本文高濃縮藥物活性物質(zhì)的抗組胺劑的具體非限制性實(shí)施例包括，阿伐斯汀、阿扎他定、溴苯那敏、溴苯那敏馬來酸鹽、撲爾敏、撲爾敏馬來酸鹽、氯馬斯丁、賽庚啶、右溴苯那敏、舟車寧、苯海拉明、鹽酸苯海拉明、羥嗪、氯苯甲嗪、抗敏胺、苯托沙敏、異丙嗪、吡拉明、吡拉明馬來酸鹽、曲吡那敏、曲普利啶、多西拉敏、多西拉敏琥珀酸鹽、以及它們的混合物。
適于用作本文高濃縮藥物活性物質(zhì)的非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑的具體非限制性實(shí)施例包括，阿司咪唑、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定、特非那定、以及它們的混合物。
適于用作本文高濃縮藥物活性物質(zhì)的減充血?jiǎng)┑木唧w非限制性實(shí)施例包括去甲麻黃堿、偽麻黃堿、偽麻黃堿鹽酸鹽、偽麻黃堿硫酸鹽、麻黃堿、去氧腎上腺素、去氧腎上腺素鹽酸鹽、羥甲唑啉、以及它們的混合物。
適于用作本文高濃縮藥物活性物質(zhì)的祛痰劑的具體非限制性實(shí)施例包括氯化銨、愈創(chuàng)甘油醚、吐根流體提取物、碘化鉀、以及它們的混合物。
適于用作本文高濃縮藥物活性物質(zhì)的黏液溶解劑的具體非限制性實(shí)施例包括乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴已新、以及它們的混合物。
適于用作本文高濃縮藥物活性物質(zhì)的止痛劑、退熱劑和抗炎劑的具體非限制性實(shí)施例包括對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、水楊酸鈉、水楊酰胺、雙氯芬酸、二氟苯水楊酸、依托度酸、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、酮咯酸、萘丁關(guān)酮、萘普生、吡羅昔康、咖啡因、酮咯酸、消炎痛、甲氯芬那酸、COX-2抑制劑(如伐地考昔、塞來考昔和羅非考昔)、以及它們的混合物。
穩(wěn)定劑本發(fā)明藥物組合物包含穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑可向所述組合物和包含所述組合物的軟明膠膠囊提供改善的穩(wěn)定性。包含含有本文指定穩(wěn)定劑的藥物組合物的軟明膠膠囊顯示具有最小程度的或不發(fā)生明膠膠囊的水解、過早溶解、接縫變寬、變軟、變粘、外殼重量增加或鞣化。所述穩(wěn)定劑還可使活性成分填料或明膠外殼產(chǎn)生最小程度的或不產(chǎn)生氧化或降解作用。
所述藥物組合物可包含一種或多種穩(wěn)定劑，只要穩(wěn)定劑的總濃度范圍按所述組合物的重量計(jì)為約0.001％至約1.00％，優(yōu)選約0.01％至約1.00％，更優(yōu)選約0.01％至約0.1％。
適宜穩(wěn)定劑的非限制性實(shí)施例包括植酸、乙二胺四乙酸(EDTA)的二鈉鹽、乙二胺四乙酸的鈣鹽、乙二胺四乙酸四鈉、六偏磷酸鈉(SHMP)、二(羥基乙基)甘氨酸、8-羥基喹啉、以及它們的混合物。優(yōu)選乙二胺四乙酸的二鈉鹽。
如本文所述，穩(wěn)定劑可使活性成分填料或明膠外殼產(chǎn)生最小程度的或不產(chǎn)生氧化作用。當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物包含可提供抗氧化有益效果的穩(wěn)定劑時(shí)，適宜的穩(wěn)定劑包括亞硫酸氫鹽(包括亞硫酸氫鈉鹽和亞硫酸氫鉀鹽)、偏亞硫酸氫鹽(包括偏亞硫酸氫鈉鹽和偏亞硫酸氫鉀鹽)、二硫蘇糖醇、硫脲、硫代硫酸鈉、巰基乙酸、對(duì)苯二酚、特丁基對(duì)苯二酚(TBHQ)、乙?；腚装彼帷⒁约八鼈兊幕旌衔?。
溶劑本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選為包含上述藥物活性物質(zhì)和穩(wěn)定劑的液體藥物組合物，所述藥物活性物質(zhì)和穩(wěn)定劑懸浮于溶劑中。一種或多種溶劑物質(zhì)適用于本文，只要所述溶劑能夠提供組成成分的懸浮液，并且所述溶劑適于包封在軟明膠膠囊中。
液體藥物組合物包含一種或多種溶劑，溶劑的總濃度按所述液體藥物組合物的重量計(jì)為約9％至約39％，優(yōu)選約20％至約39％，更優(yōu)選約30％至約39％。
適用于本文的溶劑的非限制性實(shí)施例包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、月桂酸丙二醇酯、一亞油酸甘油酯、一油酸甘油酯、二甘醇一乙基醚、C8-C10甘油三酯、分級(jí)椰子油、以及它們的混合物。這些溶劑更完備地描述于“CTFA Cosmetic Ingredient Handbook”第一版(1988)和“Merck Index”第十版(1989)中，其描述引入本文以供參考。聚乙二醇是優(yōu)選的溶劑物質(zhì)。
優(yōu)選聚乙二醇的具體非限制性實(shí)施例包括符合以下通式的那些聚乙二醇
H(OCH2CH2)nOH其中n具有的平均值為4至35，優(yōu)選5至30，更優(yōu)選5至20。這些物質(zhì)是環(huán)氧乙烷的聚合物，并且還稱為聚環(huán)氧乙烷、聚氧乙烯和PEG。聚乙二醇可典型通過它們的平均分子量范圍和如上面通式中所述的它們的平均“n”值來進(jìn)行命名。例如，聚乙二醇400，其還被CTFA命名稱為PEG-8，具有的數(shù)均分子量范圍(Mn)為約380至約420，并且平均n值為8.2至9.1。聚乙二醇的數(shù)均分子量(Mn)可通過已知的滴定方法來測定，所述方法可用于測定具有羥基末端的分子數(shù)，其中Mn是基于指定聚乙二醇的重量除以聚乙二醇聚合物中包含羥基末端的分子數(shù)，計(jì)算出來的。
適用于本文的聚乙二醇的具體實(shí)施例包括命名為PEG-5、PEG-6、PEG-8、PEG-12、PEG-14、PEG-18、PEG-20、PEG-32及它們混合物的那些聚乙二醇。優(yōu)選數(shù)均分子量為約190至約1500，優(yōu)選約300至約1200，更優(yōu)選約400至約1000，并且平均n值為約5至35，優(yōu)選5至30，更優(yōu)選5至20的那些聚乙二醇。最優(yōu)選的聚乙二醇的具體實(shí)施例包括但不限于，PEG-8，其中n具有的平均值為約8(PEG-8還被稱為Carbowax400，可購自Dow Chemicals)；PEG-12，其中n具有的平均值為約12(PEG-12還被稱為Carbowax600，可購自DowChemicals)；和PEG-20，其中n具有的平均值為約20(PEG-20還被稱為Carbowax900，可購自Dow Chemicals)。
水本發(fā)明藥物組合物包含水，水的濃度范圍按所述組合物的重量計(jì)為約0.1％至約5％，優(yōu)選約1％至約2.5％。已知水可與軟明膠膠囊物質(zhì)作用，因此本發(fā)明藥物組合物應(yīng)包含上文所指定濃度的水。
任選成分本發(fā)明藥物組合物還可包含一種或多種已知的任選組分或可有效用于藥物組合物中的其它任選組分，只要所述任選組分在物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)上與上文所述的組成組分以及明膠膠囊相容，或不會(huì)不適當(dāng)損害產(chǎn)品的穩(wěn)定性、美觀或性能。適用于本文的任選組分包括以下物質(zhì)，如香味劑，其包括茴芹、薄荷油、丁香油、桉樹、檸檬、酸橙、甜檸檬、紅果、薄荷、柚子、橙和櫻桃可樂；感覺劑，其包括冷卻劑、流涎劑和加溫劑；和著色劑，其包括染料、色淀染料和顏料如二氧化鈦和二氧化鈦涂層云母。任選組分可包含在藥物組合物中，所述任選組分的濃度范圍按所述組合物的重量計(jì)為約0.001％至約20％，優(yōu)選約0.01％至約10％。
制備方法可通過任何已知的或其它有效的適于提供藥物組合物的技術(shù)來制備本發(fā)明的藥物組合物，其中所述藥物組合物可提供治療有益效果，尤其是在預(yù)防和治療與感冒和流行性感冒相關(guān)的癥狀方面提供治療有益效果。優(yōu)選配制藥物組合物使其包含懸浮在溶劑中的藥物活性物質(zhì)和穩(wěn)定劑，它們均在本文中進(jìn)行了描述，其中這些組合物接著被包封在軟明膠膠囊中，以預(yù)防和治療呼吸道病毒感染，如與感冒和流行性感冒相關(guān)的那些。
本發(fā)明的藥物組合物可被膠囊包封在任何已知的或其它有效的軟明膠膠囊中，如1995年7月27日公布的Dadi J.Dhabhar的WO 95/19759中所描述的那些軟明膠膠囊，該描述引入本文以供參考。
本發(fā)明藥物組合物的典型制備涉及將溶劑(如PEG 400和丙二醇)的溶液加熱至40℃，然后通過加入藥物活性成分(如氫溴酸右美沙芬、對(duì)乙酰氨基酚和偽麻黃堿鹽酸鹽)和穩(wěn)定劑預(yù)混物(如溶于水中的乙二胺四乙酸二鈉)，形成懸浮液，其后將懸浮液從熱源上移開。然后，將所得懸浮液包封在軟明膠膠囊中。
使用方法本發(fā)明的藥物組合物被包封在軟明膠膠囊中，以用于高濃縮藥物活性成分的施用。藥物活性物質(zhì)的施用量取決于許多因素，如藥物活性物質(zhì)的類型和所需的治療反應(yīng)，然而每個(gè)軟明膠膠囊中典型施用約400mg至約800mg的高濃縮藥物活性物質(zhì)。已發(fā)現(xiàn)，可使用軟明膠膠囊來施用本發(fā)明的藥物組合物使得與典型兩個(gè)或多個(gè)膠囊的劑量服用相比，使用單劑量服用，即可施用高濃度的藥物活性物質(zhì)。
一個(gè)使用本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選方法涉及服用軟明膠膠囊來治療和預(yù)防與感冒和流行性感冒相關(guān)的癥狀。典型地，每天一至三次，每次服用一個(gè)包含約500mg至約800mg藥物活性物質(zhì)的軟明膠膠囊，以有效預(yù)防和治療傷風(fēng)和類流感癥狀。
可設(shè)想，將包含本發(fā)明藥物組合物的軟明膠膠囊作為白天服用劑量和/或作為夜間服用劑量來服用。換句話講，本發(fā)明的藥物組合物可包含適于白天服用的活性成分和/或適于夜間服用的活性成分。同樣，劑量服用可包括服用一種或多種包含藥物組合物的軟明膠膠囊，其中所述藥物組合物包含一種或多種典型適于在白天治療癥狀的活性物質(zhì)；和服用一種或多種包含藥物組合物的軟明膠膠囊，其中所述藥物組合物包含一種或多種典型適于在夜間治療癥狀的活性物質(zhì)。
實(shí)施例以下實(shí)施例進(jìn)一步描述和例證了本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)的實(shí)施方案。所給的這些實(shí)施例僅僅是說明性的，不可理解為是對(duì)本發(fā)明的限制，因?yàn)樵诓槐畴x本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的情況下可以進(jìn)行許多改變。除非另外指明，所有示例濃度均為重量-重量百分比。
通過將一種或多種藥物活性物質(zhì)和穩(wěn)定劑懸浮于溶劑如PEG 400中來制備如下所示的藥物組合物。這些組合物被包封在軟明膠膠囊中，并且適用于傷風(fēng)和類流感癥狀的預(yù)防和治療。
藥物組合物
Wt.％-重量百分比1-氫溴酸右美沙芬，購自位于印度的Reddie Cheminor2-對(duì)乙酰氨基酚，購自位于法國的Rhodia3-偽麻黃堿鹽酸鹽，購自位于美國的BASF4-多西拉敏琥珀酸鹽，購自位于愛爾蘭的Iropharm(Honeywell)5-聚乙二醇400，購自位于美國的Dow Chemicals6-乙二胺四乙酸二鈉，購自位于德國的E Merck AG
盡管已用具體實(shí)施方案來描述了適用于本發(fā)明的藥物組合物，但對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的是，在不背離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的情況下可作出許多變化和修改。在所附的權(quán)利要求書中旨在包括所有這些屬于本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)的修改。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)按重量計(jì)55％至90％的懸浮藥物活性物質(zhì)；(b)按重量計(jì)0.001％至1.00％的懸浮穩(wěn)定劑；和(c)按重量計(jì)9％至39％的溶劑；其中所述組合物被包封在軟明膠膠囊中。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含按重量計(jì)58％至80％的懸浮藥物活性物質(zhì)，所述懸浮藥物活性物質(zhì)選自鎮(zhèn)咳劑、抗組胺劑、非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑、減充血?jiǎng)?、祛痰劑、黏液溶解劑、止痛劑、退熱劑、抗炎劑、局部麻醉劑、以及它們的混合物?br> 3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述組合物包含按重量計(jì)0.01％至1.00％的懸浮穩(wěn)定劑，其中所述懸浮穩(wěn)定劑選自植酸、乙二胺四乙酸的二鈉鹽、乙二胺四乙酸的鈣鹽、乙二胺四乙酸四鈉、六偏磷酸鈉、二(羥基乙基)甘氨酸、8-羥基喹啉、以及它們的混合物。
4.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物包含按重量計(jì)20％至39％的溶劑，其中所述溶劑選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、月桂酸丙二醇酯、一亞油酸甘油酯、一油酸甘油酯、二甘醇一乙基醚、C8-C10甘油三酯、分級(jí)椰子油、以及它們的混合物。
5.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物還包含按重量計(jì)0.1％至5％的水。
6.一種改善軟明膠膠囊穩(wěn)定性的方法，其中所述方法包括以下步驟(a)配制藥物組合物，所述組合物包含i)按重量計(jì)55％至90％的懸浮藥物活性物質(zhì)；ii)按重量計(jì)0.001％至1.00％的懸浮穩(wěn)定劑；和iii)按重量計(jì)9％至39％的溶劑；和(b)將(a)中的組合物包封在所述軟明膠膠囊中。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述懸浮藥物活性物質(zhì)選自鎮(zhèn)咳劑、抗組胺劑、非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑、減充血?jiǎng)㈧钐祫?、黏液溶解劑、止痛劑、退熱劑、抗炎劑、局部麻醉劑、以及它們的混合物?br> 8.如權(quán)利要求6或7所述的方法，其中所述懸浮穩(wěn)定劑選自植酸、乙二胺四乙酸的二鈉鹽、乙二胺四乙酸的鈣鹽、乙二胺四乙酸四鈉、六偏磷酸鈉、二(羥基乙基)甘氨酸、8-羥基喹啉、以及它們的混合物。
9.如權(quán)利要求6至8所述的方法，其中所述溶劑選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、月桂酸丙二醇酯、一亞油酸甘油酯、一油酸甘油酯、二甘醇一乙基醚、C8-C10甘油三酯、分級(jí)椰子油、以及它們的混合物。
10.如權(quán)利要求6至9所述的方法，其中所述藥物組合物還包含按重量計(jì)0.1％至5％的水。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含懸浮于溶劑中的高濃縮藥物活性物質(zhì)和穩(wěn)定劑。這些藥物組合物適于膠囊包封在具有改善穩(wěn)定性的軟明膠膠囊中。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1980646SQ200580013935
公開日2007年6月13日 申請(qǐng)日期2005年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月6日
發(fā)明者J·E·卡諾爾卡爾, S·M·德拉阿爾普 申請(qǐng)人:寶潔公司