專利名稱：含二氧化硅的口腔護(hù)理產(chǎn)品的制作方法
背景技術(shù)：
許多消費(fèi)品，例如保健和個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品被制造和包裝成固體壓制形式。固體壓制的產(chǎn)品形式具有超過(guò)其它產(chǎn)品形式的一些優(yōu)點(diǎn)，例如比較容易制造、在包裝和運(yùn)輸過(guò)程中具有耐久性，以及便于零售商和消費(fèi)者使用和儲(chǔ)存等優(yōu)點(diǎn)。壓制片形式特別適合用作口腔護(hù)理和衛(wèi)生。
但是，在某些情況下，如果片劑在口腔中崩解以至于在不必使用牙刷或水的情況下就可以實(shí)現(xiàn)牙齒清潔，則將是有益的。例如，徒步旅行者、露營(yíng)者、乘船者，或者旅行或在公共場(chǎng)所進(jìn)食的人，可以使用一種口腔護(hù)理片，該片劑能快速在口腔中崩解，提供便利且有效的固體形式遞送系統(tǒng)，用于牙齒清潔和口氣清新。
不幸的是，大部分片劑不易在口腔中快速崩解，而是以較慢的速率和不平穩(wěn)的方式崩解，例如在咀嚼的時(shí)候。根據(jù)以上所述，仍然需要能夠在口腔中快速崩解且在包裝和運(yùn)輸條件下不易破碎的固體形式口腔護(hù)理制品。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種快速崩解口腔護(hù)理片，所述片劑包含(a)約10-80％二氧化硅，(b)約20-80％糖醇和(c)約1-30％超崩解劑。
發(fā)明詳述除非另有說(shuō)明，文中所用的所有份數(shù)、百分?jǐn)?shù)和比例以重量表示。
文中提及的所有出版物、專利申請(qǐng)和公開(kāi)專利的全部?jī)?nèi)容通過(guò)參考結(jié)合于此。
本發(fā)明涉及個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品，該產(chǎn)品為固體或半固體形式的口腔護(hù)理產(chǎn)品如牙粉、牙膏和口氣清新劑；這些個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品包含二氧化硅。
本發(fā)明口腔護(hù)理產(chǎn)品通常包含約10-80％的二氧化硅，優(yōu)選約15-50％；約20-80％的糖醇，優(yōu)選約20-70％；和約1-30％的超崩解劑，優(yōu)選約3-15％，更優(yōu)選約3-5％。
本發(fā)明二氧化硅基材中的二氧化硅組分優(yōu)選是無(wú)定形沉淀二氧化硅。優(yōu)選的沉淀二氧化硅包括以下得自J.M.Huber Corporation，Edison，NJ.的產(chǎn)品Zeo49、Zeofree153、Zeothix265、Zeothix 95、和Zeothix 177、Zeodent103、Zeodent113、Zeodent114、Zeodent115、Zeodent118、Zeodent119、Zeodent165和Zeodent9175。適用于本發(fā)明的二氧化硅，以及適用于制備它們的方法如美國(guó)專利3,893,340、4,340,583、5,225,177和6,616,916，以及美國(guó)專利公開(kāi)號(hào)2003/0131536 A1所述。此外，沉淀的無(wú)定形二氧化硅得自IneosSilicas，Warrington，England，以Sorbosil銷售；得自Rhodia Silica Systems，Lyon，F(xiàn)rance，以Tixosil和Oralsil銷售；得自Degussa AG，Germany，以Sident銷售。
除沉淀二氧化硅以外，二氧化硅還可選自(非限制性地)無(wú)定形二氧化硅如硅膠和熱解二氧化硅。合適的熱解二氧化硅包括得自Degussa AG，Germany的Aerosil產(chǎn)品；和得自Cabot Corporation，Bellerica，MA的Cab-O-Sil產(chǎn)品。合適的硅膠包括得自Millennium Inorganic Chemicals Corporation，Baltimore MD的Silcron產(chǎn)品；和得自Grace&Co.，Davison Chemical Division，Baltimore，MD的Syloid、Sylodent、Syloblanc和Sylox產(chǎn)品。
糖醇為快速崩解的口腔護(hù)理片提供多重功能。糖醇提供給溶解的口腔護(hù)理片良好的美學(xué)性質(zhì)，例如口味和“口感(mouth texture)”或質(zhì)感(body)；有助于片劑快速崩解；用作片劑填充劑。合適的糖醇包括甘油(丙三醇)、赤蘚醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、甘露醇、乳糖醇等，它們可以單獨(dú)使用或組合使用，優(yōu)選的是甘露醇和山梨糖醇。
當(dāng)片劑被置于水性環(huán)境如口腔中時(shí)，超崩解劑有助于片劑破裂。超崩解劑與水接觸，膨脹，吸水，或者提供給片劑破裂力，導(dǎo)致片劑破裂。合適的超崩解劑包括下組中的一種或多種以例如Explotab和Explosol購(gòu)得的淀粉羥乙酸鈉；以例如Ac-Di-Sol和NymcelZSX購(gòu)得的交聯(lián)羧甲纖維素鈉(交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉)；和以例如Polyplasdone XL購(gòu)得的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
除上述成分外，本發(fā)明口腔護(hù)理產(chǎn)品可還包含幾種其它成分，例如附加的崩解助劑、感官增強(qiáng)劑、附加的研磨劑、增稠劑(有時(shí)也稱為稠化劑、粘合劑、樹(shù)膠或穩(wěn)定劑)、治療劑和防腐劑。
這些固體形式的口腔護(hù)理制品除了超崩解劑外，可還包含一種或多種崩解助劑。合適的崩解助劑包括天然淀粉、改性淀粉或預(yù)膠化淀粉；天然或化學(xué)改性的纖維素；微晶纖維素；樹(shù)膠，特別是瓊脂膠和瓜爾膠；藻酸及其鹽；醋酸鹽和檸檬酸鹽；糖(特別是蔗糖、直鏈淀粉、右旋糖和乳糖)；氧化鋁；合成聚合物，如甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物，以及泡騰崩解系統(tǒng)。崩解助劑在本發(fā)明口腔護(hù)理品中的含量通常約為制劑的0.5-15％，優(yōu)選約為1-5％。
本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物可還包含一種或多種感官增強(qiáng)劑。感官增強(qiáng)劑包括潤(rùn)濕劑、甜味劑、表面活性劑、芳香劑、著色劑和泡騰劑。
潤(rùn)濕劑為潔齒劑增加質(zhì)感或“口感”。除了上述糖醇外，合適的潤(rùn)濕劑包括丙三醇、聚乙二醇(具有多種不同分子量的聚乙二醇)、丙二醇和氫化淀粉水解產(chǎn)物，以及這些化合物的混合物。
潔齒組合物中可加入甜味劑，以賦予產(chǎn)品令人愉悅的味道。合適的甜味劑包括糖精(如糖精鈉、糖精鉀或糖精鈣)、環(huán)己磺酸鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽)、阿司帕坦、甲基醋磺胺鉀(acesulfane-K)、竹芋蛋白(thaumatin)、二氫查爾酮新橙皮素、氨化甘草甜素、右旋糖、麥芽糖糊精、三氯蔗糖、果糖、左旋糖、蔗糖、甘露糖和葡萄糖。甜味劑在潔齒組合物中的含量通常約為0-5％。
本發(fā)明組合物中使用表面活性劑，以使該組合物作為化妝品更容易被接受。表面活性劑優(yōu)選是能使賦予組合物清潔和泡沫性質(zhì)的清潔材料。合適的表面活性劑是安全有效量的陰離子、陽(yáng)離子、非離子、兩親離子、兩性離子和甜菜堿型表面活性劑，例如月桂醇硫酸鈉，十二烷基苯磺酸鈉，月桂酰肌氨酸、肉豆蔻酰肌氨酸、棕櫚酰肌氨酸、硬酯酰肌氨酸和油酰肌氨酸的堿金屬鹽或銨鹽，聚氧乙烯山梨聚糖單硬脂酸酯、異硬脂酸酯和月桂酸酯，月桂?；腔宜徕c，N-月桂酰肌氨酸鹽，N-月桂酰、N-肉豆蔻?；騈-棕櫚酰肌氨酸的鈉鹽、鉀鹽和乙醇胺鹽，烷基苯酚的聚環(huán)氧乙烷縮合物，椰油酰氨基丙基甜菜堿，月桂酰氨基丙基甜菜堿，棕櫚甜菜堿等。月桂醇硫酸鈉是優(yōu)選的表面活性劑。表面活性劑在本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物中的含量通常約為0.1-15重量％，優(yōu)選約為0.3-5重量％，例如約為0.3-2重量％。
潔齒組合物中可任選地包含芳香劑。合適的芳香劑包括但不限于，冬青油、薄荷油、留蘭香油、黃樟油、丁香油、肉桂油、茴腦、薄荷醇、百里酚、丁子香酚、桉油精、檸檬、橙子，以及其它類似芳香化合物以加入果味(fruit notes)、香味等。這些芳香劑在化學(xué)上由醛、酮、酯、酚、酸和脂族醇、芳族醇和其它醇的混合物組成。
可加入著色劑來(lái)改善產(chǎn)品的美學(xué)外觀。合適的著色劑選自經(jīng)合適的管理實(shí)體如FDA核準(zhǔn)的著色劑和歐洲食品與藥品指導(dǎo)(European Food andPharmaceutical Directives)中所列的著色劑，包括色素如TiO2和著色劑如FD&C和D&C染料。
口腔護(hù)理品可還包含泡騰劑以使片劑具有美學(xué)性質(zhì)。優(yōu)選的泡騰劑是通過(guò)碳酸鹽與酸反應(yīng)形成的，碳酸鹽包括碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀等，酸包括檸檬酸、酒石酸或蘋(píng)果酸等。
除了二氧化硅以外，口腔護(hù)理片可包含其它研磨劑。合適的研磨劑包括沉淀二氧化硅和研磨碳酸鈣、偏硅酸鈣、焦磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸氫鈣二水合物、硅酸鋁、氧化鋁、煅燒氧化鋁、膨潤(rùn)土、微粒熱固性樹(shù)脂和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它合適的研磨劑。研磨劑可以單獨(dú)使用，或者與其它研磨劑聯(lián)用。研磨劑在本發(fā)明潔齒制劑中的含量通常約為2％至60％，優(yōu)選約為2％至10％。
在本發(fā)明的口腔護(hù)理品中可使用增稠劑，從而當(dāng)組合物在口腔中崩解時(shí)提供美學(xué)上令人愉悅的質(zhì)地。合適的增稠劑包括二氧化硅增稠劑，例如J.M.HuberCorporation的Zeodent沉淀二氧化硅產(chǎn)品和可從Davison Chemical Division ofW.R.Grace Corporation，Baltimore，MD購(gòu)得的二氧化硅凝膠；天然和合成粘土，例如鋰蒙脫石粘土、硅酸鎂鋰(合成鋰皂石)和硅酸鋁鎂(Veegum)；淀粉；淀粉的甘油溶液；以及這些化合物的混合物。增稠劑在口腔護(hù)理組合物中的含量通常約為0％至15％。
本發(fā)明的組合物中可任選使用治療劑，用于預(yù)防和治療齲齒、牙周病和溫度敏感。治療劑非限制性的例子是氟化物類，例如氟化鈉、一氟磷酸鈉、氟化亞錫、氟化鉀、氟硅酸鈉、氟硅酸銨等；縮聚磷酸鹽，例如三聚磷酸鹽、六偏磷酸鹽、三偏磷酸鹽和焦磷酸鹽；抗菌劑，例如三氯生，雙胍，例如阿來(lái)西定、氯己定和葡糖酸氯己定；酶，例如木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶、葡糖淀粉酶、淀粉酶、葡聚糖酶、變位酶(mutanase)、脂肪酶、果膠酶、丹寧酸酶和蛋白酶；季銨化合物，例如氯化苯甲烷銨(BZK)、苯索氯銨(BZT)、氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)和度米芬；金屬鹽，例如檸檬酸鋅、氯化鋅和氟化錫；血根草萃取液和血根堿；揮發(fā)油，例如桉油精、薄荷醇、百里酚和水楊酸甲酯；氟化胺；過(guò)氧化物等。潔齒制劑中可使用治療學(xué)上安全有效量的單獨(dú)使用或組合使用的治療劑。
本發(fā)明組合物中還可任選地加入防腐劑以防止細(xì)菌生長(zhǎng)。口腔組合物中可加入安全有效量的合適的防腐劑，如羥苯甲酯、羥苯丙酯和苯甲酸鈉。
口腔護(hù)理品中可還包含片劑制造中常用的其它任選成分如助流劑以提供造粒到壓片的平穩(wěn)流動(dòng)，例如無(wú)定形二氧化硅，例如Zeopharm80(J.M.HuberCorporation，Edison，NJ)和Cab-O-SilM5(Cabot Corporation，Billerica，MA)；輔助脫模劑，也稱為潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂(可以HYQU ALNF從Mallinckrodt，Inc.，St.Louis，MO購(gòu)得)，以使片劑可以從壓片模具中脫出；防粘劑，例如硬脂酸，以促進(jìn)片劑與沖面的分離；填料，例如，微晶纖維素，例如Avicel 101(FMCBiopolymers，Philadelphia，PA)和Omnicel 102(Functional Foods，Englishtown，NJ)。
稱取除潤(rùn)滑劑外的所有片劑配方成分，混合。然后，將潤(rùn)滑劑與剛制備的片劑混合物以幾何方式稀釋，然后加回到混合物中。一般，該步驟是將疏水性潤(rùn)滑劑均勻加入到片劑混合物中的必需步驟。
然后使用成片壓制方法制造片劑。可使用標(biāo)準(zhǔn)單沖程或旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)。根據(jù)本發(fā)明制備的片劑可以是任何幾何形狀，例如圓形、方形、三角形或囊片形，可以是適合人用或動(dòng)物用的任何尺寸。
現(xiàn)在將結(jié)合以下非限制性具體實(shí)施例更詳細(xì)的描述本發(fā)明。
口腔護(hù)理片的制備通過(guò)以下步驟制備口腔護(hù)理片將除潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂以外的所有配方成分一起稱量在稱量盤(pán)上。通常，片劑配方總重300-500克，以制備多個(gè)測(cè)試用片劑。將合并的成分通過(guò)20目(850微米)篩子，以除去任何塊狀物，然后將上述稱量的配方成分在塑料袋中輕柔翻轉(zhuǎn)約30秒，進(jìn)行袋混合。將所得混合物轉(zhuǎn)移到PK-V混合器(雙筒干混合器，型號(hào)014-215-0053，可從Patterson Kelly，East Stroudsburg，PA購(gòu)得)中，混合10分鐘。然后將硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑與該混合物幾何稀釋，再加回到PK混合器中，所有成分在一起再混合5分鐘。
在8-沖位(station)Piccola旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上用一定范圍的壓制力(以kN表示)從所得配方制備片劑，壓片機(jī)從Riva S.A.，Argentina購(gòu)得，裝配有10毫米標(biāo)準(zhǔn)凹模沖床。通過(guò)調(diào)節(jié)壓片壓力，將片劑重量設(shè)定在400毫克。
下面的實(shí)施例中使用的輔料來(lái)源如下所示
片劑測(cè)試方法所有片劑在制備24小時(shí)后測(cè)試硬度、崩解時(shí)間和脆碎度。
使用Erweka TBH30裝置(Milford，CT)測(cè)定每種制劑5個(gè)片子的片劑硬度(H)，以kP表示，記錄的結(jié)果是5次測(cè)量的平均值。
將6個(gè)片子(每個(gè)片子在獨(dú)立的試管中)放到Erweka ZT72崩解儀(Milford，CT)中，測(cè)量片劑的崩解時(shí)間。將片劑以每分鐘30次的速率反復(fù)浸入到37℃的去離子水中，直到通過(guò)裝置觀察和記錄到崩解為止。記錄的結(jié)果是6次測(cè)量的平均值。
將10個(gè)片劑放置到設(shè)定轉(zhuǎn)數(shù)為100的Distek，Inc.Friabilator DF-3(NorthBrunswick，NJ)中，測(cè)量片劑的脆碎度。通過(guò)稱量旋轉(zhuǎn)前和旋轉(zhuǎn)后的片劑重量，由片劑的重量損失(脆碎的)值計(jì)算脆碎度百分?jǐn)?shù)。
實(shí)施例1-6在這些實(shí)施例中，用二氧化硅、超崩解劑和口腔護(hù)理配方和片劑配方中常用的其它成分制備口腔護(hù)理片配方。這些配方可根據(jù)上述方法按照表1所示成分含量進(jìn)行制備。
表1片劑配方
根據(jù)上述方法制備片重400毫克的片劑。在不同的壓制力下將每種配方壓制成片。根據(jù)上述方法測(cè)定不同壓制力下壓制的片劑的硬度(H)、崩解時(shí)間(DT)和脆碎度，結(jié)果總結(jié)在下表2中。
表2片劑性質(zhì)
由上表2的數(shù)據(jù)可見(jiàn)，所有這些片劑配方可壓制成非脆碎片，崩解時(shí)間約為10秒。通常，脆碎度大于1％的片劑或是沒(méi)有用足夠的力壓制片劑以維持完整性或片劑頂裂。由于推片力超過(guò)1000N，包含10％二氧化硅約63％甘露醇和20％MCC的實(shí)施例2只有在一種壓制力壓制成片。
對(duì)比例為了比較，根據(jù)上述方法制備片劑配方，但每種制劑缺少一種選自以下的必需成分糖醇、超崩解劑和二氧化硅。例如，對(duì)比例1(C1)包含二氧化硅和超崩解劑，但用可壓縮糖代替糖醇。對(duì)比例2(C2)包含二氧化硅和糖醇甘露醇，但沒(méi)有超崩解劑。對(duì)比例3(C3)包含糖醇和超崩解劑，但沒(méi)有二氧化硅。這些配方總結(jié)在下表3中。
表3對(duì)比例片劑配方
對(duì)于每種配方，以不同的壓制力將每種配方壓制成片。對(duì)比例1和2片劑如上述方法制備。對(duì)于對(duì)比例3的配方，在Angstrom壓片機(jī)中，以3.6、4.4和8.9kN的壓力直接壓制成500毫克片劑。Angstrom壓片模具為圓形，直徑1.4厘米。
對(duì)于對(duì)比例1和2，對(duì)在不同壓制力下壓制的片劑根據(jù)上述方法測(cè)定其片劑硬度、崩解時(shí)間(DT)和％脆碎度。由于對(duì)比例3片劑是手動(dòng)制備的，僅測(cè)定崩解時(shí)間。將對(duì)比例3的片劑浸入37℃去離子水中，記錄片劑開(kāi)始破裂所需的時(shí)間(秒)作為崩解時(shí)間。所有三種對(duì)比例的結(jié)果總結(jié)在下表4中。
表4片劑性質(zhì)
由上述數(shù)據(jù)可見(jiàn)，與根據(jù)本發(fā)明制備的具有相當(dāng)硬度的片劑相比，不含二氧化硅(C3)和不含超崩解劑(C2)的片劑具有較長(zhǎng)的崩解時(shí)間。用可壓縮糖代替糖醇制備的片劑都頂裂，產(chǎn)生非常高的脆碎度。
對(duì)比例4如WO 99/33437實(shí)施例II所述，形成的不含以下非必需成分的口腔護(hù)理片著色劑、氟化鈉、氯化十六烷基吡啶鎓和芳香劑。由于該專利申請(qǐng)沒(méi)有公開(kāi)形成片劑所用的壓制力，使用幾種不同的壓制力來(lái)形成片劑。因?yàn)樵撆浞讲荒芫鶆蛄鲃?dòng)進(jìn)入自動(dòng)壓片機(jī)，通過(guò)在配有直徑13毫米模具的Angstrom壓片機(jī)中，在2000psi、1000psi和500psi下將手動(dòng)壓制所得混合物，形成片劑。配方成分含量如下表5所示。本文重復(fù)WO99/33437實(shí)施例II，作為對(duì)比例4(C4)。
表5片劑制劑
測(cè)定500psi下壓制的對(duì)比例4的崩解時(shí)間。將3個(gè)片子置于Erweka ZT72崩解儀的獨(dú)立試管中，測(cè)定崩解時(shí)間。將片劑以每分鐘30次的速率反復(fù)浸入到37℃的去離子水中，直到通過(guò)裝置觀察和記錄到崩解為止。這些C4片劑的硬度為2.2kP，崩解時(shí)間超過(guò)9分鐘。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該意識(shí)到，在不背離本發(fā)明寬廣概念的前提下可以對(duì)上述實(shí)施方式進(jìn)行修改。因此，應(yīng)理解，本發(fā)明并不受這些所述的具體實(shí)施方式
的限制，而是旨在覆蓋在所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的修改。
權(quán)利要求
1.一種快速崩解口腔護(hù)理片，所述片劑包含二氧化硅；超崩解劑；和糖醇；其中，所述片劑的脆碎度小于約2％，當(dāng)浸入水中時(shí)，崩解時(shí)間小于約60秒。
2.如權(quán)利要求1所述的口腔護(hù)理片，其特征在于，所述片劑包含約10-80重量％的二氧化硅。
3.如權(quán)利要求1所述的口腔護(hù)理片，其特征在于，所述超崩解劑選自淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求1所述的口腔護(hù)理片，其特征在于，所述片劑包含約1-30重量％的超崩解劑。
5.如權(quán)利要求1所述的口腔護(hù)理片，其特征在于，所述片劑包含約1-3重量％的超崩解劑。
6.如權(quán)利要求1所述的口腔護(hù)理片，其特征在于，所述糖醇選自山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇和乳糖醇中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求1所述的口腔護(hù)理片，其特征在于，所述片劑包含約20-80重量％的糖醇。
8.如權(quán)利要求1所述的口腔護(hù)理片，其特征在于，所述片劑的脆碎度小于1％。
9.如權(quán)利要求1所述的口腔護(hù)理片，其特征在于，當(dāng)加入到37℃水中時(shí)，所述片劑的崩解時(shí)間小于40秒。
10.如權(quán)利要求1所述的口腔護(hù)理片，其特征在于，當(dāng)加入到37℃水中時(shí)，所述片劑的崩解時(shí)間小于20秒。
11.如權(quán)利要求1所述的口腔護(hù)理組合物，所述組合物還包含一種或多種選自下組的成分感官增強(qiáng)劑、研磨劑、崩解助劑、防腐劑、治療劑或增稠劑。
12.如權(quán)利要求11所述的口腔護(hù)理組合物，其特征在于，所述感官增強(qiáng)劑包括一種或多種選自下組的成分潤(rùn)濕劑、甜味劑、芳香劑、表面活性劑、著色劑或泡騰劑。
13.一種快速崩解口腔護(hù)理片，所述片劑包含約10-80重量％二氧化硅；約1-15重量％超崩解劑；約20-80重量％糖醇；和約0.1-5重量％表面活性劑；其中，所述快速崩解口腔護(hù)理片的脆碎度小于約2％，當(dāng)浸入水中時(shí)，所述片劑的崩解時(shí)間小于約60秒。
14.如權(quán)利要求13所述的快速崩解口腔護(hù)理片，其還包含芳香劑。
全文摘要
提供了一種快速崩解口腔護(hù)理片。該片劑包含二氧化硅；超崩解劑；和糖醇。當(dāng)浸入水中時(shí)，片劑的脆碎度小于約2％，崩解時(shí)間小于約60秒。
文檔編號(hào)A61K9/46GK1950056SQ200580013862
公開(kāi)日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2005年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月30日
發(fā)明者M·C·威瑟曼, D·K·梅拉, J·M·科爾尼厄斯 申請(qǐng)人:J.M.休伯有限公司