專利名稱：一種鎮(zhèn)咳祛痰的復(fù)方化學(xué)藥及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬化學(xué)藥品領(lǐng)域，涉及一種鎮(zhèn)咳祛痰的復(fù)方化學(xué)藥物及其制備工藝，尤其涉及以左羥丙哌嗪和愈美創(chuàng)酚為有效成份的復(fù)方化學(xué)藥物。
背景技術(shù)：
咳嗽、咯痰是臨床上呼吸系統(tǒng)疾病常見的癥狀，輕度而不頻繁的咳嗽，只要能將痰液或異物排出，就可以自然緩解，無須用藥。然而過于頻繁的劇咳，不僅增加患者的痛苦，影響休息和睡眠，增加體力消耗，甚至促進(jìn)病癥的發(fā)展，產(chǎn)生其他并發(fā)癥，如肺炎、慢性咽炎、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺膿腫與空洞型肺結(jié)核等。此時除針對呼吸系統(tǒng)疾病對癥下藥治療外，還需適當(dāng)應(yīng)用鎮(zhèn)咳祛痰藥，以緩解咳嗽。
目前常用的鎮(zhèn)咳祛痰藥有復(fù)方右美沙芬制劑，多是以中樞性鎮(zhèn)咳藥氫溴酸右美沙芬和祛痰藥愈創(chuàng)木酚甘油醚甘油醚為有效成份的復(fù)方化學(xué)藥物。其中氫溴酸右美沙芬為麻醉性鎮(zhèn)痛劑左啡諾的同類藥，是通過抑制脊髓咳嗽中樞或有關(guān)的更高的中樞來抑制咳嗽反射，即該藥直接作用于中樞神經(jīng)，目前雖無成癮性或耐藥性的相關(guān)報道，但其副作用較多。臨床試驗(yàn)證明，較理想的鎮(zhèn)咳藥應(yīng)降低肺內(nèi)感覺神經(jīng)的敏感性，阻斷有髓鞘或無髓鞘神經(jīng)內(nèi)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)(如局麻藥物)，但局麻藥物有抑制肺防御反射和誘發(fā)支氣管收縮等副作用。
而左羥丙哌嗪是一種手性外周性鎮(zhèn)咳藥物，最早由意大利的Dompe公司(商品名levotuss)和Mediolanum公司(商品名Danka)開發(fā)，1988年10月在意大利上市。研究證實(shí)，左羥丙哌嗪能明顯減少傳入迷走C-fibres對化學(xué)刺激的反應(yīng)，具有外周作用機(jī)制，部分抑制組胺作用和促神經(jīng)肽釋放的作用。由于左羥丙哌嗪具有選擇性好、鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)，對中樞系統(tǒng)幾乎沒有影響，無嗜睡、呼吸抑制、依賴性等副作用，對心血管和呼吸系統(tǒng)不產(chǎn)生任何明顯作用等優(yōu)點(diǎn)，故我們在本發(fā)明中選用左羥丙哌嗪為復(fù)方制劑中的鎮(zhèn)咳藥。愈創(chuàng)木酚甘油醚是痰液稀釋藥，口服后使氣管、支氣管內(nèi)腺體分泌增加，痰液變稀，從而使痰液易于咳出。同時由于愈創(chuàng)木酚甘油醚有一定的消毒防腐作用，在抑殺痰液中細(xì)菌、病毒等病原微生物的同時還可保護(hù)呼吸道粘膜，防止了痰液腐敗。故將左羥丙哌嗪與愈創(chuàng)木酚甘油醚作為復(fù)方制劑的有效成分組合在一起，對呼吸系統(tǒng)感染的患者來說，既起到鎮(zhèn)咳祛痰的效果，還具有減輕炎癥感染和擴(kuò)散的作用，同時不良反應(yīng)更少，安全性更高，故本發(fā)明將給患者帶來一定的福音，具有一定的社會意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種鎮(zhèn)咳祛痰的復(fù)方化學(xué)藥物，本發(fā)明的目的是通過下述方式實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明組合物有效藥用成份為鎮(zhèn)咳藥左羥丙哌嗪和祛痰藥愈創(chuàng)木酚甘油醚。兩者按以下重量比配制而成左羥丙哌嗪15～85％和愈創(chuàng)木酚甘油醚85～15％。
所述的有效成份左羥丙哌嗪和愈創(chuàng)木酚甘油醚還可按以下重量比配制而成左羥丙哌嗪25～75％和愈創(chuàng)木酚甘油醚75～25％。
所述的有效成份左羥丙哌嗪和愈創(chuàng)木酚甘油醚還可按以下重量比配制而成左羥丙哌嗪30～70％和愈創(chuàng)木酚甘油醚70～30％。
所述的有效成份左羥丙哌嗪和愈創(chuàng)木酚甘油醚按以下重量比配制最佳所述的有效成份左羥丙哌嗪和愈創(chuàng)木酚甘油醚按以下重量比配制而成左羥丙哌嗪37.5％和愈創(chuàng)木酚甘油醚62.5％。
本發(fā)明的另一目的旨在提供一種鎮(zhèn)咳祛痰藥物的制備方法。將所述的有效成份通過適宜的藥物制劑的制備手段與藥物可接受的任何輔料制成的速釋、緩釋或普通的藥物制劑。
本發(fā)明所述的有效成份與藥物可接受的任何輔料制成的藥物制劑可以是任何一種藥劑學(xué)上所述的口服制劑。
所述的口服制劑可以是片劑、膠囊劑或口服液等。
本發(fā)明所述的鎮(zhèn)咳祛痰復(fù)方藥物，口服日劑量為左羥丙哌嗪60～200mg和愈創(chuàng)木酚甘油醚40～800mg，一日1～3次。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1稱取左羥丙哌嗪60g，愈創(chuàng)木酚甘油醚100g，按以下方法制備成片劑稱取適量的輔料乳糖、羥丙甲基纖維素(15cp)、硬脂酸鎂，另稱取適量的鈦白粉、聚乙二醇400、羥丙甲基纖維素(7cp)作包衣用的輔料，將原輔料分別粉碎，過100目篩，備用。先將各輔料混勻(硬脂酸鎂除外)，再加入左羥丙哌嗪和愈創(chuàng)木酚甘油醚混勻。再用70％乙醇制軟材，24目篩制粒，60～65℃烘烤2小時，至水分約1～3％，24目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻。壓片，準(zhǔn)備包衣。將已稱取的羥丙甲基纖維素溶于70％的乙醇中，放置過夜。并將稱、量取鈦白粉和聚乙二醇400置于研缽中，加入少量的羥丙甲基纖維素乙醇溶液研磨成膠漿。再將剩余的羥丙甲基纖維素醇溶液與上述膠漿混勻，然后將素片置于包衣鍋中，開啟包衣機(jī)，用50～60℃的熱風(fēng)預(yù)熱5分鐘，開始噴包衣液霧，邊噴邊用50～60℃的熱風(fēng)干燥，包至衣重為片蕊重的2％后，繼續(xù)干燥10分鐘，即制成包衣片1000片。
本發(fā)明片劑藥效學(xué)試驗(yàn)1、病例標(biāo)準(zhǔn)具有急性上呼吸道感染、急性氣管支氣管炎、社區(qū)獲得性肺炎以及慢性支氣管炎急性發(fā)作引起的咳嗽癥狀的門診或住院患者120對。
2、用藥方法對患者進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照的臨床試驗(yàn)研究。將240位患者隨機(jī)分為治療組和安慰組，每組120位。按雙盲雙模擬陽性藥平行對照的方法用藥，一組服用本發(fā)明藥物，另一組服用對照藥物愈美片。各組均為每天口服3次，每次2片(包括模擬片)，療程均為5天。
3、合并用藥視病情可合并使用抗菌素及退熱藥，但不應(yīng)加用其他止咳、鎮(zhèn)靜、抗過敏藥物。
4、觀察指標(biāo)一般項目如血壓、脈率、體溫、呼吸等；咳嗽癥狀；胸透；血尿常規(guī)；肝腎功能；不良反應(yīng)記錄；心電圖。
注對治療中出現(xiàn)異常的各項指標(biāo)，應(yīng)在療程結(jié)束后7天內(nèi)，再進(jìn)行復(fù)查。如果持續(xù)異常，隨訪至正常為止。
5、療效評價A、咳嗽程度評分標(biāo)準(zhǔn)0分無咳嗽1分(輕度)間斷咳嗽，不影響正常生活和工作。2分(中度)介于輕度及重度咳嗽之間。3分(重度)晝夜咳嗽頻繁，影響工作和睡眠。
B、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)臨床控制癥狀完全消失；顯效咳嗽癥狀由3分轉(zhuǎn)變?yōu)?分；好轉(zhuǎn)咳嗽癥狀由3分轉(zhuǎn)變?yōu)?分或由2分轉(zhuǎn)變?yōu)?分；無效咳嗽癥狀無好轉(zhuǎn)或加重。
6、試驗(yàn)結(jié)果療效對比表

以上結(jié)果表明兩組藥物治療咳嗽均是有效的，且本發(fā)明藥物療效較對照藥更好些。另兩藥對血尿常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、血壓、心率及心電圖均無明顯影響，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，其中有虛汗、頭暈、嗜睡、厭食、口干等，本發(fā)明組發(fā)生不良反應(yīng)17例，發(fā)生率14.78％，氫溴酸右美沙芬組發(fā)生不良反應(yīng)26例，發(fā)生率22.41％。由此可見本發(fā)明藥物安全性相對較高。
實(shí)施例2稱取左羥丙哌嗪50g，愈創(chuàng)木酚甘油醚150g，按以下方法制備成口服液稱取或量取適量的輔料對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、阿司帕坦、甲基纖維素、檸檬等，將原輔料分別粉碎、過篩備用。將已備好的原輔料加乙醇攪拌、溶解，并加水至1000ml，即得。
實(shí)施例3稱取左羥丙哌嗪、愈創(chuàng)木酚甘油醚適量，按以下方法制備成膠囊稱取適量的聚維酮、乳糖、微晶纖維素、滑石粉、淀粉和硬脂酸鎂。將淀粉用稀乙醇作濕潤劑，起模泛丸，取20～35目大小的丸芯備用。用3％聚維酮的乙醇液噴濕丸芯表面，加入已混勻的左羥丙哌嗪、微晶纖維素和滑石粉含藥粉使其粘附于丸芯表面，用熱風(fēng)吹至表面干燥，放入烘箱干燥備用。愈創(chuàng)木酚甘油醚含藥丸如法制作。兩者均選用20～35目大小的含藥丸并測定含量備用。再稱取適量醋酸纖維素、聚丙烯酸樹脂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉用90％的乙醇溶解制成包衣液。將一定量的左羥丙哌嗪含藥微丸置于包衣鍋內(nèi)，用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，使在翻滾旋轉(zhuǎn)的狀態(tài)下進(jìn)行增長、干燥，形成含藥微丸，干燥。再將40mg愈創(chuàng)木酚甘油醚含藥微丸與經(jīng)包衣的95mg左羥丙哌嗪含藥微丸混勻，灌裝至明膠膠囊中，即得。
權(quán)利要求
1.一種鎮(zhèn)咳祛痰的復(fù)方化學(xué)藥，其特征在于由以左羥丙哌嗪和愈創(chuàng)木酚甘油醚為有效成份與藥物可接受的輔料組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鎮(zhèn)咳祛痰的復(fù)方化學(xué)藥，其特征在于所述的有效成份左羥丙哌嗪和愈創(chuàng)木酚甘油醚按以下重量比配制而成左羥丙哌嗪15～85％和愈創(chuàng)木酚甘油醚85～15％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鎮(zhèn)咳祛痰的復(fù)方化學(xué)藥，其特征在于所述的有效成份左羥丙哌嗪和愈創(chuàng)木酚甘油醚按以下重量比配制而成左羥丙哌嗪25～75％和愈創(chuàng)木酚甘油醚75～25％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鎮(zhèn)咳祛痰的復(fù)方化學(xué)藥，其特征在于所述的有效成份左羥丙哌嗪和愈創(chuàng)木酚甘油醚按以下重量比配制而成左羥丙哌嗪30～70％和愈創(chuàng)木酚甘油醚70～30％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鎮(zhèn)咳祛痰的復(fù)方化學(xué)藥，其特征在于所述的有效成份左羥丙哌嗪和愈創(chuàng)木酚甘油醚按以下重量比配制而成左羥丙哌嗪37.5％和愈創(chuàng)木酚甘油醚62.5％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的一種鎮(zhèn)咳祛痰的復(fù)方化學(xué)藥，是由所述的有效成份與藥物可接受的任何輔料制成的速釋、緩釋或普通藥物制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的一種鎮(zhèn)咳祛痰的復(fù)方化學(xué)藥，所述的藥物制劑是口服制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的一種鎮(zhèn)咳祛痰的復(fù)方化學(xué)藥，所述的口服制劑是片劑、膠囊劑、口服液等。
全文摘要
本發(fā)明提供一種鎮(zhèn)咳祛痰的復(fù)方化學(xué)藥物及其制備工藝，尤其涉及由以左羥丙哌嗪和愈創(chuàng)木酚甘油醚為有效成份與藥物可接受的輔料組成的藥物及其生產(chǎn)工藝。本發(fā)明所采用的左羥丙哌嗪為外周性鎮(zhèn)咳藥，與目前市場上常用的中樞性鎮(zhèn)咳藥相比而言，鎮(zhèn)咳效果更明顯，不良反應(yīng)更少。
文檔編號A61K9/48GK101084898SQ20061003177
公開日2007年12月12日 申請日期2006年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月6日
發(fā)明者朱志宏 申請人:朱志宏