專利名稱：托哌酮的口服控釋藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可控活性物質(zhì)釋放的包含托哌酮的口服藥物制劑。
背景技術(shù)：
托哌酮是肌肉松弛藥(RS)-2，4′二甲基-3-哌啶苯丙酮的國際非專利藥品名稱。在JP-A-53-40779中描述了作為外消旋化合物存在的托哌酮對映異構(gòu)體的分離。在該情況下，對映體純的托哌酮是由外消旋托哌酮和對映體純的乙酰苯基甘氨酸鹽形成的非對映體制成的。該非對映體的分離包括，進行選擇性沉淀以使得在乙酰苯基甘氨酸基團分離之后，可以獲得對映體純形式的R(-)和S(+)托哌酮。
Zsila等(Chirality 12720-726，2000)研究了托哌酮的立體化學(xué)，并已經(jīng)確定了(-)托哌酮的絕對構(gòu)型對應(yīng)于R-構(gòu)型。而且單晶分析也證實了(+)托哌酮對應(yīng)于S構(gòu)型。
在JP-A-53-40779中也對這兩種對映體的藥理學(xué)作用進行了討論。該藥理學(xué)研究描述了R-托哌酮松弛肌肉的作用和S-托哌酮擴張血管或支氣管的作用。
盡管對映體純的托哌酮和它藥學(xué)上適合的鹽的藥理學(xué)作用已經(jīng)得到證實，但是將其用于口服則是有疑問的，因為所希望的作用會快速降低，因此患者必須一天數(shù)次服用包含托哌酮的制劑，這導(dǎo)致患者的胃腸道有時會受到損害。
托哌酮在身體內(nèi)代謝相對較快，其中酶CYP2D6基本影響了代謝的類型和持續(xù)時間。已經(jīng)確定了該酶的4種不同基因型，即“不良代謝型”(數(shù)量為約7％)、“過快代謝型”(約3％)、“廣泛代謝型(約45％)”和“中等代謝(約45％)型”。上述最后兩組僅僅是基因型可識別的，而不是表型可識別的。特別是“不良代謝型”，由于托哌酮的轉(zhuǎn)化非常緩慢，因此有產(chǎn)生毒性的危險。
盡管為了達(dá)到所需要的長期效應(yīng)，在JP-A-3277239中提出發(fā)展一種經(jīng)皮給藥的制劑。但是，實驗證明，藥品的經(jīng)皮遞送特別是受到了劑量的限制，因為經(jīng)皮給藥的最大單位劑量僅僅是150mg，不能進行有效的治療。
WO-A-00/59508描述了一種包含托哌酮的制劑，其可以口服而沒有已知口服托哌酮制劑的缺點。在該情況中，其嘗試?yán)昧送羞咄难舆t效應(yīng)，其中托哌酮的釋放行為受到R(-)與S(+)對映體比例的限定選擇的影響。由化學(xué)反應(yīng)調(diào)整對映體的限定比例有時是比較昂貴的，而且此外還會導(dǎo)致不希望有的藥理學(xué)作用。因此，在Teruyoshi Yokoyama等的文章“Determination of TolperisoneEnantiomers in Plasma and Their Disposition in Rats”(Chem.Pharm.Bull.4001，272-274，Vol.40(1992))中指出，當(dāng)使用對映體純的托哌酮時，可以檢測到托哌酮的體內(nèi)轉(zhuǎn)化。這就意味著通過體內(nèi)轉(zhuǎn)化，有高達(dá)20％的對映純S(+)托哌酮轉(zhuǎn)變?yōu)镽(-)托哌酮，或者有高達(dá)20％的對映體純R(-)托哌酮轉(zhuǎn)變?yōu)镾(+)托哌酮。該體內(nèi)轉(zhuǎn)化會降低所需要的藥理學(xué)作用而且也給使用對映體純的托哌酮造成了問題。
本發(fā)明的目的是用一種特殊的口服藥物制劑來影響上述體內(nèi)轉(zhuǎn)化，同時也可以調(diào)整活性物質(zhì)的控制釋放能力，來達(dá)到長期治療的目的。
發(fā)明描述根據(jù)本發(fā)明，一種給患者口服的托哌酮控釋藥物組合物，包含一定量的托哌酮對映體混合物或其藥學(xué)可接受的鹽，和用于控制釋放托哌酮對映體混合物的控釋劑，以使得在口服時托哌酮對映體在患者血漿中呈立體選擇性分布，其中R-托哌酮對S-托哌酮的血漿曲線下面積(AUC)濃度比高于包含相同量托哌酮對映體混合物的非控釋組合物?？蛇x擇地，該組合物進一步包含(a)核，該核包括(i)托哌酮對映體混合物和(ii)控釋劑，和(b)包裹該核的控釋包衣。根據(jù)定義，托哌酮的“對映體混合物”包含高于痕量的R和S對映體，即每一種至少2％重量。這包括了許多混合物，例如但不限于，10％S和90％R的托哌酮，98％R和2％S的混合物，或者外消旋混合物。根據(jù)定義，托哌酮的“外消旋混合物”或者外消旋托哌酮，含有相同或大致相同量的R和S對映體，也就是說這兩種對映體每一種都是至少45％重量。一個例子是45％R和55％S的托哌酮混合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，在核中托哌酮對映體混合物是外消旋混合物，在核中外消旋托哌酮的量為100到500mg。在一個可選擇的實施方案中，托哌酮的對映體混合物含有至少50％重量的R-托哌酮和不少于10％重量的S-托哌酮。
所述控釋劑可以是陰離子和陽離子聚合物的混合物，例如可以是Eudragit RS，Eudragit L和Eudragit S的混合物。所述控釋包衣可以是pH非依賴性的，即胃腸道中的酸或堿性pH對活性藥物的溶解沒有多少作用?？蛇x擇的，該包衣也可以是pH依賴性的，尤其是耐酸性環(huán)境的，以利于在通過胃以后再溶解。
接受口服的患者可以是任何哺乳動物，優(yōu)選是人。
根據(jù)定義，“控釋”包括具有類似于實施例1-8的溶出度曲線，而不是實施例9的溶出度曲線，實施例9是對“非控釋”的舉例說明。一般地，“控釋”導(dǎo)致在2小時釋放不超過80％(重量)(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)。而“非控釋”的釋放在1小時釋放就會超過80％(重量)。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，100-249mg托哌酮控釋的釋放量在2小時不超過45％或55％(重量)。同樣，250-500mg托哌酮控釋的釋放量在2小時不超過20％或30％(重量)。
同樣根據(jù)本發(fā)明，一種給患者口服的托哌酮控釋藥物組合物，包括一定量的外消旋托哌酮或其藥學(xué)可接受的鹽，和用于控制釋放外消旋托哌酮的控釋劑，以使得在口服時托哌酮對映體在患者血漿中呈立體選擇性分布，其中R-托哌酮對S-托哌酮的血漿曲線下面積(AUC)濃度比為3∶1或更高。在一個優(yōu)選的實施方案中，血漿曲線下面積(AUC)的濃度比為4∶1或更高，在核中外消旋托哌酮的量為100到500mg。可選擇地，該組合物可進一步包含(a)核，該核包括(i)外消旋托哌酮和(ii)控釋劑，和(b)包裹該核的控釋包衣。
進一步根據(jù)本發(fā)明，一種給患者口服托哌酮的方法，包括將控釋的單劑量外消旋托哌酮100到500mg口服，以使得在患者血漿中托哌酮對映體呈立體選擇性分布。在一個優(yōu)選的250到500mg的外消旋托哌酮中，其中R-托哌酮的血漿曲線下面積(AUC)濃度為100ng*h/ml或更高，而S-托哌酮的濃度為25ng*h/ml或更低。在一個優(yōu)選的實施方案中，外消旋托哌酮的量是約300mg。
在本說明書和所附權(quán)利要求的全文中，“約”用于修飾單個數(shù)字，例如“約50”時，是指該數(shù)字±10％，例如50±10％。當(dāng)用于修飾一個范圍，例如“約50-100”時，它所指的是較小的數(shù)字-10％和較大的數(shù)字+10％所構(gòu)成的范圍，例如45-110。
作為優(yōu)選實施方案進一步的實施例，該控釋藥物組合物含有100到200mg外消旋托哌酮或其藥學(xué)可接受的鹽，其中該組合物顯示的體外溶出度曲線(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)為在2小時后外消旋托哌酮釋放不超過45％(重量)?？蛇x擇地，該組合物顯示的體外溶出度曲線(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)為在2小時后外消旋托哌酮釋放不超過55％(重量)。
進一步可選擇地，該控釋藥物組合物可含有201到500mg外消旋托哌酮或其藥學(xué)可接受的鹽，其中該組合物顯示的體內(nèi)溶出度曲線(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)為在2小時后外消旋混合物釋放不超過20％(重量)。該控釋組合物可顯示的體內(nèi)溶出度曲線(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)為在2小時后外消旋托哌酮釋放不超過30％(重量)。該控釋組合物可顯示的體外溶出度曲線(37℃的1,000ml 0.1NHCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)為在4小時后外消旋托哌酮釋放不超過60％(重量)。
本發(fā)明進一步提供一種治療從肌肉松弛給藥中獲益的慢性病的方法，包括將上述討論的任意控釋藥物組合物每日給藥。這些慢性病的例子包括多發(fā)性硬化、纖維肌痛、帕金森病、更年期癥狀、中風(fēng)導(dǎo)致的痙攣狀態(tài)、神經(jīng)性疾病導(dǎo)致的痙攣狀態(tài)、頸椎綜合征、腰痛、頸-臂綜合征、骨質(zhì)疏松癥、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性疾病例如軟組織風(fēng)濕病和慢性多關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明還進一步提供一種給患者口服的托哌酮控釋藥物組合物，其具有核，在核中含有約125到175mg的外消旋托哌酮或其藥學(xué)可接受的鹽和控釋劑，該控釋劑包含約9到12mg Eudragit S、約1.5到2.25mg Eudragit RS和約9到12mg Eudragit L的均勻混合物；和控釋包衣，其包含約1到4mg Eudragit L并包裹在核周圍，為外消旋托哌酮提供控釋性質(zhì)，使得在口服時托哌酮對映體在患者血漿中呈立體選擇性分布。優(yōu)選的實施方案包括控釋片，其中控釋劑包含約10.5mg Eudragit S、約1.88mg Eudragit RS和約10.5mg Eudragit L的均勻混合物，該控釋包衣包含約2mg Eudragit L。
可選擇的，一種給患者口服的托哌酮控釋藥物組合物，其具有核，在核中含有約300mg的外消旋托哌酮或其藥學(xué)可接受的鹽和控釋劑，該控釋劑包含約2.5到5mg Eudragit RS、約20到22mg EudragitL和約20到22mg Eudragit S的均勻混合物；和控釋包衣，其包含約4到10mg Eudragit RS并包裹在核周圍，給外消旋托哌酮提供控釋性質(zhì)，以使得在口服時托哌酮對映體在患者血漿中呈立體選擇性分布。優(yōu)選的實施方案包括控釋藥物組合物，其中控釋劑包含約3.75mg Eudragit RS、約21mg Eudragit L和約21mg Eudragit S的均勻混合物，控釋包衣包含約4.5mg Eudragit RS。
最后，在藥物載體中的外消旋托哌酮也可以影響本申請所述的控釋，所述載體包含親水聚合物的混合物，該親水聚合物選自分散在疏水基質(zhì)中的陰離子聚合物和陽離子聚合物及其衍生物和其組合。該親水聚合物可以是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的Eudragit S陰離子共聚物、甲基丙烯酸二甲胺乙酯和中性甲基丙烯酸酯的Eudragit E陽離子共聚物、甲基丙烯酸的Eudragit RL共聚物、甲基丙烯酸的Eudragit RS共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸羥乙酯聚合物及甲基丙烯酸羥甲酯聚合物。疏水組分可以是二山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯和單棕櫚酸(monopalreitate)甘油酯的混合物、單油酸甘油酯、單，二，三甘油酯的混合物、單月桂酸甘油酯、石蠟、白蠟、長鏈羧酸、長鏈羧酸酯和長鏈羧酸醇。
有效量的外消旋托哌酮、疏水材料、和水敏材料可以影響本申請所述的控釋。所述水敏材料是疏水聚合物，其可以是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的Eudragit S陰離子共聚物、甲基丙烯酸二甲胺乙酯和中性甲基丙烯酸酯的Eudragit E陽離子共聚物、甲基丙烯酸的Eudragit RL共聚物、甲基丙烯酸的Eudragit RS共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸羥乙酯聚合物及甲基丙烯酸羥甲酯聚合物。疏水材料可以是二山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯和單棕櫚酸甘油酯的混合物、單油酸甘油酯、單，二，三甘油酯的混合物、單月桂酸甘油酯、石蠟、白蠟、長鏈羧酸、長鏈羧酸酯和長鏈羧酸醇。
最后，獲得控釋效果的其他方法在本領(lǐng)域是已知的。一個例子是在2003年10月28日授權(quán)的U.S.6,638,534(Ishibashi等)，將其引入作為參考，其提供了獲得控釋效果的例子。
優(yōu)選實施方案現(xiàn)在將通過可示例性實施方案和附

圖1、2、4和5(顯示了根據(jù)實施例制劑的釋放曲線)，和涉及S(+)或R(-)托哌酮體內(nèi)部分的附圖3，對本發(fā)明進行詳細(xì)的說明。
實施例1在混合器中用包含Eudragit RS的丁酮溶液將外消旋鹽酸托哌酮粒化。然后均勻地混入Eudragit S和Eudragit L，將混合物干燥并過篩。然后將該過篩的顆粒材料與壓片賦形劑混合并壓片形成核。將片壓制成直徑8mm，重量190mg，以形成核。
然后用成膜材料給上述片劑包衣，其中該成膜材料由溶解在丁醇中的Eudragit L、著色劑和其他賦形劑構(gòu)成。
組分 含量(mg′s)鹽酸托哌酮 150.00Eudragit RS1.88Eudragit L(核) 10.50Eudragit L(包衣) 3.74Eudragit S 10.50氧相二氧化硅 1.80硬脂酸 1.80二山崳酸甘油酯 7.50氧化鐵著色劑 0.08二氧化鈦 4.08滑石 6.03聚乙二醇 1.02二甲基硅油 0.05從附圖1中可以看出，根據(jù)實施例1的制劑顯示活性物質(zhì)的釋放相對較快，即在2小時釋放約60％，在4小時釋放約85％。在本實施例、下面的實施例和附圖中的所有百分比都指的是已溶解的重量百分比。在下面的實施例中組分所有的量都是以mg′s為單位。在40℃和75％濕度下應(yīng)力貯存后，在超過3個月的時間里都沒有觀測到活性物質(zhì)的降解。所有測定的副產(chǎn)品都在＜0.2％的極限值以下。
實施例2在本實施例中，描述了具有平均釋放速率的200mg外消旋鹽酸托哌酮制劑的制備方法和組合物。制備方法包括，用包含Eudragit RS的丁酮溶液將鹽酸托哌酮?；Ｈ缓缶鶆虻鼗烊隕udragit S和Eudragit L。將混合物干燥并過篩。在均勻混入所需要的壓片賦形劑后，壓制成直徑為9mm，重量為250mg的片劑。然后用溶解在丁醇中的Eudragit L、著色劑和其他賦形劑構(gòu)成的溶液給上述片劑進行膜包衣。
組分 含量(mg′s)鹽酸托哌酮200.00Eudragit RS 2.50Eudragit L16.60Eudragit S12.85氧相二氧化硅 2.40硬脂酸2.40二山崳酸甘油酯2.40氧化鐵著色劑 0.08二氧化鈦 4.08滑石 10.02聚乙二醇 1.02二甲基硅油0.05顯示根據(jù)本實施例的200mg托哌酮制劑的活性物質(zhì)的釋放為，2小時約50％，5小時約80％。從附圖1中可以看出，這是一個比較中等的釋放速率。
實施例3在本實施例中，描述了具有恒定長期遲緩效應(yīng)的300mg外消旋托哌酮制劑的制備方法。該制備在高速混合器中進行。用溶解于丁酮中的Eudragit RS粒化溶液將托哌酮?；?。然后加入Eudragit S和Eudragit L，并在均勻混合后干燥。然后將得到的顆粒材料和壓片賦形劑均勻混合，然后壓制成直徑為10mm，重量為380mg的片劑，以形成核。然后用溶解在丁酮中的Eudragit RS、著色劑和其他賦形劑構(gòu)成的溶液給上述片劑進行膜包衣。
組分含量(mg′s)鹽酸托哌酮 300.00Eudragit RS(核) 3.75Eudragit RS(包衣) 7.85Eudragit L 21.00Eudragit S 21.00氧相二氧化硅3.60硬脂酸 3.60二山崳酸甘油酯 15.00氧化鐵著色劑1.26二氧化鈦6.28滑石14.14二甲基硅油 0.07硬脂酸鎂0.50從附圖2中可以看出，在根據(jù)本實施例的制劑中，活性物質(zhì)的釋放顯著延緩。這就是說，在約3小時后活性物質(zhì)釋放了50％，在約7.5小時后釋放了約80％。在40℃和75％濕度下超過三個月的穩(wěn)定性應(yīng)力試驗表明，托哌酮處于穩(wěn)定的形式而且產(chǎn)品降解的份數(shù)＜0.02％。
實施例4本實施例描述了含300mg活性物質(zhì)和具有非常強的延緩釋放曲線的外消旋鹽酸托哌酮制劑。其制備方法包括，在藥物混合器中形成托哌酮的糊劑，同時加入溶解在丙酮和異丙醇中的Eudragit RS構(gòu)成的溶液，然后均勻混入Eudragit S和Eudragit L。然后將獲得的該預(yù)混合塊干燥并過篩。在加入壓片賦形劑后壓片。用包含Eudragit RS、著色劑和其他藥物賦形劑的膜給片劑包衣。
組分含量(mg′s)鹽酸托哌酮 300.00Eudragit RS 27.60Eudragit L 21.00Eudragit S 21.00氧相二氧化硅3.60二山崳酸甘油酯 18.00滑石22.00硬脂酸鎂3.60檸檬酸三乙酯7.50從附圖2可以看出，根據(jù)實施例的制劑顯示活性物質(zhì)在較長的時間呈非常均勻的釋放。也就是說，在約3小時活性物質(zhì)釋放了50％，在約8小時活性物質(zhì)釋放了80％?；钚晕镔|(zhì)可望在約12小時釋放100％。
實施例5實施例5顯示的是含300mg活性物質(zhì)和中等釋放速率的外消旋托哌酮制劑。該片劑的核和膜的制備方法如實施例4。但是，使用的材料顯著減少。
組分 含量(mg′s)鹽酸托哌酮 300.00Eudragit RS18.10Eudragit L 21.00Eudragit S 21.00氧相二氧化硅 3.60二山崳酸甘油酯 18.00滑石 18.00硬脂酸鎂 3.60檸檬酸三乙酯 4.50附圖2表明，在約2小時活性物質(zhì)釋放了50％，在約5.5小時后釋放80％。曲線的陡度表明在釋放的開始階段有較快的波動，在活性物質(zhì)釋放的結(jié)尾階段曲線變平。
實施例6實施例6顯示的是輕度延遲釋放的300mg外消旋托哌酮制劑。片劑核的制備方法如實施例4。與實施例4和5相比，使用的成膜材料顯著減少。
組分 含量(mg′s)鹽酸托哌酮 300.00Eudragit RS8.25Eudragit L 21.00Eudragit S 21.00氧相二氧化硅 3.70二山崳酸甘油酯 18.00滑石 14.00硬脂酸鎂 3.60
檸檬酸三乙酯 1.50附圖2表明，在根據(jù)本實施例的制劑中，活性物質(zhì)的釋放非常迅速。這樣，在1.3小時以后50％的活性物質(zhì)就已經(jīng)釋放出來，在約3.5小時以后活性物質(zhì)釋放了80％。
實施例7實施例7描述了另外具有胃液耐受性包衣的含150mg外消旋托哌酮的延遲釋放制劑。其制備方法包括，將鹽酸托哌酮用Eudragit溶液?；缓蟾稍?。將過篩后的顆粒材料和壓片賦形劑混合，并壓片。將片劑壓制成直徑8mm，重量196mg。用胃液耐受性膜給片劑包衣。
組分 含量(mg′s)鹽酸托哌酮 150.00Eudragit RS1.88Eudragit S 10.20檸檬酸三乙酯 0.69氧相二氧化硅 1.80硬脂酸 1.80二山崳酸甘油酯 7.70二氧化鈦 6.02Eudragit L 14.24聚乙二醇 1.52二甲基硅油 0.15在胃液中超過1到2小時的時間，根據(jù)本實施例的膜包衣片劑中活性物質(zhì)不釋放或幾乎很少釋放。在緩沖到pH6.8后，活性物質(zhì)發(fā)生比較緩慢的釋放。
實施例8實施例8描述了一種包含225mg托哌酮的外消旋托哌酮制劑。其制備方法包括，用溶解在丁酮和異丙醇中的Eudragit S和EudragitRS構(gòu)成的溶液將托哌酮?；Ｆ渌牧；部梢允褂迷诙⊥械木垡蚁┻量┩蜋幟仕崛芤簛硗瓿?。過篩后，在圓筒混合器中將該顆粒與氧相二氧化硅、二山崳酸甘油酯、Eudragit L、硬脂酸和滑石均勻地混合。用旋轉(zhuǎn)壓片機壓制直徑為9mm的片劑，以形成核。用溶解在丁醇中的Eudragit L、著色劑和其他賦形劑構(gòu)成的溶液給上述片劑包衣。
組分 含量(mg′s)鹽酸托哌酮 225.00Eudragit RS2.81Eudragit L 19.79Eudragit S 15.75氧相二氧化硅 2.70硬脂酸 2.70二山崳酸甘油酯 11.25氧化鐵著色劑 0.08二氧化鈦 4.42聚乙二醇 1.10聚硅氧烷 0.05從附圖3可以看出，根據(jù)實施例8的制劑顯示了托哌酮的恒量延遲釋放，即在5小時釋放了約80％，這是一個中等的釋放速率。
實施例9實施例9描述的是商購自Gedeon Richter Ltd，Budapest(Hungary)的商品名為Mydocalm的制劑。用該制劑來建立附圖5的溶出度曲線和附圖3的(AUC)數(shù)據(jù)。在附圖3中，兩種150mg的膜片劑同時給藥。按目前的工藝水平，該制劑包含150mg外消旋鹽酸托哌酮，和使得片劑總重量為460mg的下列的賦形劑一水合檸檬酸、膠質(zhì)無水氧化硅、硬脂酸、滑石、微晶纖維素、玉米淀粉、一水合乳糖、黑色氧化鐵；黃色氧化鐵、紅色氧化鐵、二氧化鈦、聚乙二醇6000；羥丙基甲基纖維素2910。
根據(jù)本發(fā)明包含托哌酮的藥物制劑中活性物質(zhì)可控釋放的結(jié)果，可以控制在肌肉松弛治療中有效的所需R(-)托哌酮在已知方向發(fā)生本領(lǐng)域已知的體內(nèi)轉(zhuǎn)化，這樣就能使對映體呈立體選擇性分布。在此情況下，用常規(guī)膜包衣片劑(如實施例9工藝制備的片劑)治療的患者的血漿水平，在肌肉松弛治療中不希望的S(+)托哌酮顯示了較大的AUC(曲線下面積)。
但是，如果用膜包衣片劑例如根據(jù)實施例1制備的片劑給藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后S(+)托哌酮的比例會進一步降低，這與已知膜包衣片劑體內(nèi)轉(zhuǎn)化的情況正好相反，因此獲得了對映體的立體選擇性分布。
使用根據(jù)本發(fā)明例如實施例3的制劑顯示了相同的效果，其中由于活性物質(zhì)特別緩慢和特異性的釋放，所需要的R(-)托哌酮的比例還會增加。
優(yōu)選血漿蛋白質(zhì)與R(-)托哌酮結(jié)合，而不是與S(+)托哌酮結(jié)合，這可以保護R(-)托哌酮避免發(fā)生首過降解或者體內(nèi)轉(zhuǎn)化。非控制的釋放可以耗盡或者壓倒這種效果。
這樣，不僅可以用根據(jù)本發(fā)明的托哌酮藥物制劑來特異地調(diào)節(jié)活性物質(zhì)釋放曲線，而且同時獲得有利于肌肉松弛治療中所需要的R(-)對映體的對映體純托哌酮體內(nèi)轉(zhuǎn)化的最佳應(yīng)用。因此，根據(jù)本發(fā)明包含托哌酮的藥物制劑可以用于治療肌肉松弛和由脊柱的退行性病變引發(fā)的各種病因的肌肉痙攣，例如頸椎綜合征、腰痛、頸-臂綜合征及類似的疾病。但是我們發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用的范圍也可以包括治療骨質(zhì)疏松癥，膝蓋和/或髖關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎，及風(fēng)濕性疾病例如軟組織風(fēng)濕病或慢性多關(guān)節(jié)炎。應(yīng)用的其他范圍包括治療纖維肌痛和用于工作和/或運動損傷后的支持療法。根據(jù)本發(fā)明包含托哌酮的藥物制劑還可以用于治療神經(jīng)性疾病導(dǎo)致的痙攣狀態(tài)。如果給兒童施用含有相應(yīng)香味增強劑的托哌酮顆粒懸浮液，會有特別的優(yōu)點。
但是，根據(jù)本發(fā)明包含托哌酮的藥物制劑也可以用于中風(fēng)的康復(fù)治療和多發(fā)性硬化、帕金森病和更年期癥狀的治療。
根據(jù)本發(fā)明包含托哌酮的藥物制劑可以產(chǎn)生長效均勻水平的作用。從近期臨床實驗報告中可以推論，托哌酮，特別是在高劑量時能夠影響疼痛記憶。在這些情況下，托哌酮也可以成功地用于治療糖尿病性神經(jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛和萊姆病(包柔螺旋體病)中的關(guān)節(jié)炎。
附圖1，2和4中的釋放曲線表明，根據(jù)本發(fā)明示例性實施例1和6的包含托哌酮的藥物制劑中活性物質(zhì)的釋放相對較快，根據(jù)實施例2和5的制劑中活性物質(zhì)為中等的釋放，而根據(jù)實施例3和4活性物質(zhì)緩慢但非常均勻地釋放。由于托哌酮在人身體內(nèi)以不同的速率代謝(這導(dǎo)致根據(jù)本文中研究的酶CYP2D6分成了四種不同的基因型，即“不良代謝型”、“過快代謝型”、“廣泛代謝型”和“中等代謝型”)，作為活性物質(zhì)控釋的結(jié)果，根據(jù)本發(fā)明包含托哌酮的藥物制劑可以與根據(jù)釋放速率的特異基因型進行配對。這樣，根據(jù)實施例1和6制備的包含托哌酮的藥物制劑由于活性物質(zhì)釋放相對較快，可以施用于“過快代謝型”，而根據(jù)實施例2和5的制劑由于屬于活性物質(zhì)中等釋放的包含托哌酮的藥物制劑，因此可以施用于“廣泛代謝型”或者“中等代謝型”。
在“不良代謝型”基因型的情況中，必須用活性物質(zhì)治療超過相對長的時間，以使活性物質(zhì)的血漿水平充分飽和，但也可以施用根據(jù)實施例3和4的藥物制劑。
用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑完成的托哌酮延遲釋放可以解釋為活性物質(zhì)主要埋入藥學(xué)上適合的聚合物基質(zhì)中，而埋入基質(zhì)材料中的結(jié)果是使托哌酮在代謝過程中可以延遲但特異地釋放。這種釋放可以由如下事實提供另外的支持在片劑的情況中，片劑核又被延遲活性物質(zhì)釋放的包衣所圍繞。用于包衣的材料有利地包含藥學(xué)上適合的聚合物，同時由于其所具有的基質(zhì)結(jié)構(gòu)，該聚合物也帶來緩慢但同時控制釋放的效果。因此托哌酮可以達(dá)到均勻飽和的血漿水平，這樣可以避免血漿水平出現(xiàn)不希望的所謂的“過峰”。這使得在將根據(jù)本發(fā)明包含托哌酮的藥物制劑施用于罕見的“不良代謝型”和“過快代謝型”CYP2D6基因型群體時產(chǎn)生了有利的作用。對于“不良代謝型”，由于特異性釋放，可以降低毒性風(fēng)險并因此降低副作用發(fā)生率，而在“過快代謝型”的情況中，相對于常規(guī)的膜包衣片劑，可以在較長的時間達(dá)到更為均勻并因此改善的作用水平。由于活性物質(zhì)的控制和因此均勻的釋放，給上述基因型在超過較長時間提供活性物質(zhì)托哌酮，使得托哌酮的血漿水平達(dá)到足夠飽和。
總之，根據(jù)本發(fā)明包含托哌酮的藥物制劑允許存在一個不含游離活性物質(zhì)的特異性和可控的劑量，在該范圍內(nèi)活性成分托哌酮被埋入適當(dāng)?shù)乃幬镙d體中，優(yōu)選聚合物基質(zhì)中。結(jié)果，通過選擇材料用于片劑或顆粒的基質(zhì)或包衣的材料，可以完成與特異性基因型匹配的活性物質(zhì)的釋放。同時，由于托哌酮非常均勻和持續(xù)的釋放，可以調(diào)整已知的對映體純托哌酮的體內(nèi)轉(zhuǎn)化，以利于與肌肉松弛治療相關(guān)的R(-)托哌酮。
權(quán)利要求
1.一種給患者口服的托哌酮控釋藥物組合物，包括一定量的托哌酮對映體混合物或其藥學(xué)可接受的鹽，和用于控制釋放托哌酮對映體混合物的控釋劑，以使得在口服時托哌酮對映體在患者血漿中呈立體選擇性分布，其中R-托哌酮對S-托哌酮的血漿曲線下面積(AUC)濃度比高于包含相同量托哌酮對映體混合物的非控釋組合物。
2.權(quán)利要求1的控釋藥物組合物，其中該藥物組合物進一步包含(a)核和(b)包裹該核的控釋包衣，該核包括(i)托哌酮對映體混合物和(ii)控釋劑。
3.權(quán)利要求1的控釋藥物組合物，其中該托哌酮對映體混合物是外消旋混合物。
4.權(quán)利要求1的控釋藥物組合物，其中在核中外消旋混合物的量為100到249mg。
5.權(quán)利要求1的控釋藥物組合物，其中托哌酮外消旋混合物的控釋使得在2小時釋放不超過55％重量(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)。
6.權(quán)利要求4的控釋藥物組合物，其中托哌酮外消旋混合物的控釋使得在2小時釋放不超過45％重量(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)。
7.權(quán)利要求3的控釋藥物組合物，其中在核中外消旋混合物的量為250到500mg。
8.權(quán)利要求7的控釋藥物組合物，其中該組合物的體外溶出度曲線(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)表明，外消旋混合物的釋放在2小時后不超過20％重量。
9.權(quán)利要求7的控釋藥物組合物，其中該組合物的體外溶出度曲線(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)表明，外消旋混合物的釋放在2小時后不超過30％重量。
10.權(quán)利要求7的控釋藥物組合物，其中該組合物的體外溶出度曲線(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)表明，外消旋混合物的釋放在4小時后不超過60％重量。
11.權(quán)利要求1的控釋藥物組合物，其中控釋劑是陰離子和陽離子丙烯酸聚合物的混合物。
12.權(quán)利要求11的控釋藥物組合物，其中所述陰離子和陽離子丙烯酸聚合物的混合物是Eudragit RS、Eudragit L和Eudragit S的混合物。
13.權(quán)利要求1的控釋藥物組合物，其中控釋包衣是pH非依賴性的。
14.權(quán)利要求11的控釋藥物組合物，其中控釋包衣是EudragitRS。
15.權(quán)利要求1的控釋藥物組合物，其中控釋包衣是pH依賴性的。
16.權(quán)利要求15的控釋藥物組合物，其中控釋包衣是EudragitL。
17.一種給患者口服的托哌酮控釋藥物組合物，包括一定量的外消旋托哌酮或其藥學(xué)可接受的鹽，和用于控制釋放外消旋托哌酮的控釋劑，以使得在口服時托哌酮對映體在患者血漿中呈立體選擇性分布，其中R-托哌酮對S-托哌酮的血漿曲線下面積(AUC)濃度比為3∶1或更高。
18.權(quán)利要求17的控釋藥物組合物，其中該藥物組合物進一步包含(a)核和(b)包裹該核的控釋包衣，該核包括(i)托哌酮外消旋混合物和(ii)控釋劑。
19.權(quán)利要求17的控釋藥物組合物，其中血漿曲線下面積(AUC)濃度比為4∶1或更高。
20.權(quán)利要求17的控釋藥物組合物，其中外消旋托哌酮的量為100到249mg。
21.權(quán)利要求20的控釋藥物組合物，其中外消旋托哌酮的控釋使得在2小時釋放不超過55％重量(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)。
22.權(quán)利要求20的控釋藥物組合物，其中外消旋托哌酮的控釋使得在2小時釋放不超過45％重量(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)。
23.權(quán)利要求17的控釋藥物組合物，其中外消旋托哌酮的量為250到500mg。
24.權(quán)利要求23的控釋藥物組合物，其中該組合物的體外溶出度曲線(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)表明，外消旋混合物的釋放在2小時后不超過20％重量。
25.權(quán)利要求23的控釋藥物組合物，其中該組合物的體外溶出度曲線(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)表明，外消旋托哌酮的釋放在2小時后不超過30％重量。
26.權(quán)利要求23的控釋藥物組合物，其中該組合物的體外溶出度曲線(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)表明，外消旋托哌酮的釋放在4小時后不超過60％重量。
27.權(quán)利要求17的控釋藥物組合物，其中控釋劑是陰離子和陽離子丙烯酸聚合物的混合物。
28.權(quán)利要求27的控釋藥物組合物，其中所述陰離子和陽離子丙烯酸聚合物的混合物是Eudragit RS、Eudragit L和Eudragit S的混合物。
29.權(quán)利要求17的控釋藥物組合物，其中控釋包衣是pH非依賴性的。
30.權(quán)利要求29的控釋藥物組合物，其中控釋包衣是EudragitRS。
31.權(quán)利要求17的控釋藥物組合物，其中控釋包衣是pH依賴性的。
32.權(quán)利要求31的控釋藥物組合物，其中控釋包衣是EudragitL。
33.一種給患者口服托哌酮的方法，包括將控釋的單劑量外消旋托哌酮100到500mg口服，以使得在患者血漿中托哌酮對映體呈立體選擇性分布。
34.權(quán)利要求33的方法，其中外消旋托哌酮的量是約300mg。
35.權(quán)利要求33的方法，其中外消旋托哌酮的量是約150mg。
36.權(quán)利要求33的方法，其中外消旋托哌酮的量是250到350mg，在患者血漿中托哌酮異構(gòu)體的立體選擇型分布為，R-托哌酮的血漿曲線下面積(AUC)濃度為100ng*h/ml或更高，而S-托哌酮的濃度為25ng*h/ml或更低。
37.一種控釋藥物組合物，包含100到200mg外消旋托哌酮或其藥學(xué)可接受的鹽，其中該組合物的體外溶出度曲線(37℃的1,000ml0.1N HCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)表明，外消旋托哌酮的釋放在2小時后不超過45％重量。
38.權(quán)利要求37的控釋藥物組合物，其中該組合物的體外溶出度曲線(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)表明，外消旋托哌酮的釋放在2小時后不超過55％重量。
39.權(quán)利要求37的控釋藥物組合物，其中該組合物進一步包括核，包含外消旋托哌酮或其藥學(xué)可接受的鹽，和控釋劑；和包裹該核的控釋包衣。
40.權(quán)利要求39的控釋藥物組合物，其中該組合物口服給藥于患者用于外消旋托哌酮的控制釋放，使得在患者血漿中托哌酮對映體呈立體選擇性分布。
41.一種控釋藥物組合物，包含201到500mg外消旋托哌酮或其藥學(xué)可接受的鹽，其中該組合物的體外溶出度曲線(37℃的1,000ml0.1N HCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)表明，外消旋混合物的釋放在2小時后不超過20％重量。
42.權(quán)利要求41的控釋藥物組合物，其中該組合物的體外溶出度曲線(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)表明，外消旋托哌酮的釋放在2小時后不超過30％重量。
43.權(quán)利要求42的控釋藥物組合物，其中該組合物的體外溶出度曲線(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP轉(zhuǎn)籃法在75rpm下測定)表明，外消旋托哌酮的釋放在4小時后不超過60％重量。
44.權(quán)利要求41的控釋藥物組合物，其中該組合物進一步包括核，包含外消旋托哌酮或其藥學(xué)可接受的鹽，和控釋劑；和包裹該核的控釋包衣。
45.權(quán)利要求44的控釋藥物組合物，其中該組合物口服給藥于患者用于控制釋放外消旋托哌酮，使得在患者血漿中托哌酮對映體呈立體選擇性分布。
46.一種治療可從肌肉松弛給藥中獲益的慢性疾病的方法，包括施用權(quán)利要求1-32，37-45和59-62的任一藥物組合物。
47.權(quán)利要求46的方法，其中慢性疾病選自多發(fā)性硬化、纖維肌痛、帕金森病、更年期癥狀、中風(fēng)導(dǎo)致的痙攣狀態(tài)、神經(jīng)性疾病導(dǎo)致的痙攣狀態(tài)、頸椎綜合征、腰痛、頸-臂綜合征、骨質(zhì)疏松癥、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性疾病例如軟組織風(fēng)濕病和慢性多關(guān)節(jié)炎。
48.權(quán)利要求47的方法，其中慢性疾病是多發(fā)性硬化。
49.權(quán)利要求47的方法，其中慢性疾病是中風(fēng)導(dǎo)致的痙攣狀態(tài)。
50.權(quán)利要求47的方法，其中慢性疾病是神經(jīng)性疾病導(dǎo)致的痙攣狀態(tài)。
51.權(quán)利要求47的方法，其中慢性疾病是纖維肌痛。
52.權(quán)利要求47的方法，其中慢性疾病是帕金森病。
53.權(quán)利要求47的方法，其中慢性疾病是更年期癥狀。
54.權(quán)利要求47的方法，其中慢性疾病是頸椎綜合征。
55.權(quán)利要求47的方法，其中慢性疾病是頸-臂綜合征。
56.權(quán)利要求47的方法，其中慢性疾病是骨質(zhì)疏松癥。
57.權(quán)利要求47的方法，其中慢性疾病是關(guān)節(jié)炎。
58.權(quán)利要求47的方法，其中慢性疾病是風(fēng)濕性疾病例如軟組織風(fēng)濕病和慢性多關(guān)節(jié)炎。
59.一種給患者口服的托哌酮控釋藥物組合物，包括核，該核包含約125到175mg的外消旋托哌酮或其藥學(xué)可接受的鹽，和控釋劑，其中控釋劑包含約9到12mg Eudragit S、約1.5到約2.25mg Eudragit RS和約9-12mg Eudragit L的均勻混合物；和包裹該核的包含約1到4mg Eudragit L的控釋包衣，用于控制釋放外消旋托哌酮，使得口服后在患者血漿中托哌酮對映體呈立體選擇性分布。
60.權(quán)利要求59的控釋片劑，其中控釋劑包含約10.5mgEudragit S、約1.88mg Eudragit RS和約105mg Eudragit L的均勻混合物，控釋包衣包含約2mg Eudragit L。
61.一種給患者口服的托哌酮控釋藥物組合物，包括核，該核包含約300mg的外消旋托哌酮或其藥學(xué)可接受的鹽，和控釋劑，其中控釋劑包含約2.5到約5mg Eudragit RS、約20-22mgEudragit L和約20到22mg Eudragit S的均勻混合物；和包裹該核的包含約4到10mg Eudragit RS的控釋包衣，用于控制釋放外消旋托哌酮，使得口服后在患者血漿中托哌酮對映體呈立體選擇性分布。
62.權(quán)利要求51的控釋片劑，其中控釋劑包含約3.75mgEudragit RS、約21mg Eudragit L和約21mg Eudragit S的均勻混合物，控釋包衣包含約4.5mg Eudragit RS。
63.一種給需要的患者口服外消旋托哌酮的控釋藥物組合物，包含在藥物載體中的外消旋托哌酮，其中該藥物載體包含親水聚合物的混合物，其中親水聚合物選自分散在疏水基質(zhì)中的陰離子和陽離子聚合物及其衍生物和其組合。
64.權(quán)利要求63的組合物，其中親水聚合物選自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的Eudragit S陰離子共聚物、甲基丙烯酸二甲胺乙酯和中性甲基丙烯酸酯的Eudragit E陽離子共聚物、甲基丙烯酸的Eudragit RL共聚物、甲基丙烯酸的Eudragit RS共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸羥乙酯聚合物及甲基丙烯酸羥甲酯聚合物。
65.權(quán)利要求63的組合物，其中疏水組分選自二山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯和單棕櫚酸甘油酯的混合物、單油酸甘油酯、單，二，三甘油酯的混合物、單月桂酸甘油酯、石蠟、白蠟、長鏈羧酸、長鏈羧酸酯和長鏈羧酸醇。
66.一種口服的外消旋托哌酮控釋制劑，包含有效量的外消旋托哌酮、疏水材料和水敏材料。
67.權(quán)利要求66的組合物，其中水敏材料是選自如下的親水性聚合物甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的Eudragit S陰離子共聚物、甲基丙烯酸二甲胺乙酯和中性甲基丙烯酸酯的Eudragit E陽離子共聚物、甲基丙烯酸的Eudragit RL共聚物、甲基丙烯酸的Eudragit RS共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸羥乙酯聚合物及甲基丙烯酸羥甲酯聚合物。
68.權(quán)利要求66的組合物，其中疏水材料選自二山崳酸甘油酯甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯和單棕櫚酸甘油酯的混合物、單油酸甘油酯、單，二，三甘油酯的混合物、單月桂酸甘油酯、石蠟、白蠟、長鏈羧酸、長鏈羧酸酯和長鏈羧酸醇。
69.權(quán)利要求1控釋藥物組合物，其中托哌酮的對映體混合物包含至少50％重量的R-托哌酮和不少于10％重量的S-托哌酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及控制活性物質(zhì)釋放的包含托哌酮的口服藥物制劑，其特征在于活性物質(zhì)托哌酮和/或其藥學(xué)上的鹽埋入藥學(xué)上適合的材料中。通過在制備和因此在片劑或顆粒的包衣的過程中選擇藥學(xué)上適合的材料，可以調(diào)整與托哌酮代謝中特異性基因型配對的活性物質(zhì)特異性釋放。同時，由于托哌酮非常均勻和持續(xù)的釋放，可以調(diào)整已知的對映體純的托哌酮的體內(nèi)轉(zhuǎn)化，以利于肌肉松弛治療中作用顯著的R(－)托哌酮。
文檔編號A61K9/22GK1929839SQ200580007122
公開日2007年3月14日 申請日期2005年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月5日
發(fā)明者A·博登泰赫, E·皮里奇, J·伯克曼, W·弗郎西茨 申請人:薩諾化學(xué)藥物股份公司