專利名稱：控釋組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及固體制劑，其中，有效成分在一持續(xù)時間段內(nèi)釋放出來。
背景技術(shù)：
影響以片劑或其它固體制劑形式給藥的活性劑的吸收率并因此影響制劑的功效和安全的一種重要因素是劑型在人或動物體液中的溶出率。
因此，制劑組分對活性劑釋放率的影響能力構(gòu)成了所謂的控釋、延釋、緩釋或設(shè)計成在小時、天、星期或月的時間段內(nèi)產(chǎn)生活性劑的緩慢均勻釋放和吸收的長效藥物制劑的基礎(chǔ)。與速釋劑型相比，控釋制劑的優(yōu)勢包括減少了所需的給藥頻率，經(jīng)常會改善病人的順應(yīng)性；維持體內(nèi)相對穩(wěn)定的藥物濃度，引起在設(shè)定的一段時間內(nèi)的持續(xù)療效；并降低由高血漿濃度減少而引起的預(yù)想不到的活性劑副作用的發(fā)生率和強度，所述高血漿濃度減少經(jīng)常發(fā)生在給藥速釋劑型之后。
已提出并開發(fā)出許多物質(zhì)作為基質(zhì)用于控釋活性劑，即藥物、物前體等。這些物質(zhì)包括聚合物，如聚氯乙烯、聚乙烯酰胺、乙基纖維素、硅氧烷和聚(羥甲基丙烯酸脂)。例如，參見Endicott等的美國專利U.S.3,087,860；Levesque等的美國專利U.S.2,987,445；Salomon等的Pharm.Acta Helv.，55，174-182(1980)；Korsmeyer的DiffusionControlled SystemsHydrogels，Chap.2，pp15-37 Polymers forControlled Drug Delivery，Ed Tarcha，CRC Press，Boca Raton，F(xiàn)la.USA(1991)；和Buri等的Pharm.Acta Helv.55，189-197(1980)。
高直鏈淀粉漿也已經(jīng)被用于控釋目的，并且尤其是最新的發(fā)展使用了交聯(lián)的高直鏈淀粉漿。例如，1995年10月10日公開的美國專利U.S.5,456,921(Mateescu等)，1997年4月1日公開的美國專利U.S.5,616,343(Cartilier等)，2001年9月4日公開的美國專利U.S.6,284,273(Lenaerts等)，2002年7月16日公開的美國專利U.S.6,419,957(Lenaerts等)和2003年8月19日公開的美國專利U.S.6,607,748(Lenaerts等)，描述了固體控釋片劑形式的口服藥物劑量單位，該片劑包括藥品干粉和交聯(lián)高直鏈淀粉漿的干粉，其中，所述交聯(lián)高直鏈淀粉漿包括重量為10-60％的支鏈淀粉和約40-90％的直鏈淀粉的混合物。
控釋物質(zhì)的其它實例包括BASF公司(德國)銷售的KollidonTMSR，該物質(zhì)為聚乙酸乙烯酯(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(聚烯吡酮)的物理混合物，據(jù)報道由約80％的PVA和19％的聚烯吡酮組成，并以約0.8％的十二烷基硫酸鈉和約0.2％的二氧化硅為穩(wěn)定劑。BASF技術(shù)信息(2001年7月)公開了KollidonTMSR可以被用于制備持續(xù)釋放的基質(zhì)劑型中，包括片劑、丸劑和顆粒劑，并且不同的技術(shù)如直接壓片、碾壓、濕式制粒法和擠壓可以被用于生產(chǎn)藥物制劑。許多專利出版物還提供了有關(guān)PVA-聚烯吡酮混合物的信息于2001年11月8日公布的美國專利U.S.公告No.2001/0038852(Kolter等)；于2002年1月31日公布的美國專利U.S.公告No.2002/0012701(Kolter等)，以及于2003年1月30日公布的美國專利U.S.公告No.2003/0021846(Kolter等)。
已提出與曲馬多有關(guān)的延釋和控釋制劑，實例描述在于2003年7月31日公開的美國專利U.S.公告No.2003/0143270，(Deboeck等)；于2001年7月3日公開的美國專利U.S.6,254,887(Miller等)；于2001年11月1日公開的美國專利U.S.公告No.2001/0036477(Miller等)；于2001年12月4日公開的美國專利U.S.6,326,027(Miller等)，于2003年10月2日公開的WO03/080031(CILAG AG等)。在已發(fā)表的論文中給出了″一日一次″的曲馬多制劑和速釋曲馬多制劑之間的對比數(shù)據(jù)Adler et al.，″A Comparison of Once-Daily Tramadol with NormalRelease Tramadol in the Treatment of Pain in Osteoarthritis，″TheJournal of Rheumatology(2002)29(10)2195-2199；和Bodalia etal.，″A Comparison of the Pharmacokinetics，Clinical Efficacy，andTolerability of Once-Daily Tramadol Tablets with Normal ReleaseTramadol Capsules，″Journal of Pain and Symptom Management(2003)25(2)142-149。
在本說明書中，任何參考文獻的引證或鑒定并非用于解釋為承認所述參考文獻作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)是可獲得的。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及固體制劑，其用于控釋藥學(xué)試劑。在一種實施例中，所述制劑包括一個具有分散在第一控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑的核，所述第一控釋基質(zhì)包括交聯(lián)高直鏈淀粉，所述試劑從第一控釋基質(zhì)的釋放相對較慢。在所述核上形成一個涂層并且所述涂層包括分散在第二控釋基質(zhì)內(nèi)的試劑，所述試劑從第二控釋基質(zhì)的釋放相對較快。
在本發(fā)明上下文中，″相對較快″指的是當(dāng)在相同條件下對每種基質(zhì)物質(zhì)單獨測定試劑初釋率時為其的至少兩倍。為進行所述測量，人們制備具有核試劑和彼此區(qū)別標(biāo)記的涂層試劑的制劑。在使用曲馬多的情況下，例如，核的曲馬多可以用15N標(biāo)記并且涂層的曲馬多可以用13C標(biāo)記。有許多本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法用于區(qū)別標(biāo)記所述化合物，從而使其從制劑的擴散可以是微量的，不會顯著影響其擴散率。假定速率明顯彼此不同，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)試劑從單一制劑釋放所觀察到的二相性行為，例如，圖2中t＝0和t＝12小時時的速率，可以評價所述相對速率到一個合理的近似值。典型地，在與圖2有關(guān)的條件下進行所述測量。
在另一更寬的實施例中，本發(fā)明為一種包括核的固體制劑，所述核包括在第一控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑。在所述核上形成涂層，所述涂層包括在第二控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑。所述第二控釋基質(zhì)為聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物，并且相對于所述試劑從涂層基質(zhì)的釋放而言，所述試劑從核基質(zhì)的釋放相對較慢。相對較慢指的是當(dāng)在相同條件下分別對每種基質(zhì)物質(zhì)測定試劑初釋率時，不超過其一半，上述所進行的測量與相對較快的測量相關(guān)。
核內(nèi)和涂層內(nèi)的試劑可以，在任一實施例中，相同或不同。在一種優(yōu)選實施例中，制劑包括一種單一試劑即曲馬多。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選方面，所述涂層和核包括相對量的試劑，從而使試劑從制劑的釋放為二相性的。
優(yōu)選地，所述試劑為水溶性的，并且所述第一基質(zhì)相對于所述第二基質(zhì)為相對親水性的。
許多試劑能夠形成離子式鹽，并且這經(jīng)常是試劑進入本發(fā)明制劑的優(yōu)選形式。優(yōu)選的試劑包含至少一個氨基，并且這些試劑例如以鹽酸鹽的形式方便地進入。
優(yōu)選地，所述試劑從涂層的釋放率為所述試劑從核的釋放率的至少兩倍。其它的相對速率是可能的所述試劑從涂層的釋放率可以為所述試劑從核的釋放率的至少3倍；所述試劑從涂層的釋放率可以達到所述試劑從核的釋放率的15倍；所述試劑從涂層的釋放率可以達到所述試劑從核的釋放率的12倍；所述試劑從涂層的釋放率可以達到所述試劑從核的釋放率的10倍；所述試劑從涂層的釋放率可以達到所述試劑從核的釋放率的8倍；所述試劑從涂層的釋放率可以達到所述試劑從核的釋放率的6倍；或者所述試劑從涂層的釋放率可以為所述試劑從核的釋放率的大約4倍。在其它實施例中觀察到二相性釋放行為，并且所述試劑從涂層的釋放率為所述試劑從核的釋放率的3-9倍，更優(yōu)選所述試劑從涂層的釋放率為所述試劑從核的釋放率的4-8倍，更優(yōu)選所述試劑從涂層的釋放率為所述試劑從核的釋放率的5-7倍。
在確定的實施例中，當(dāng)在體外采用USP Type I設(shè)備于50mM pH6.8的磷酸鹽中并以50-150rpm的轉(zhuǎn)速攪拌的情況下進行測試時，在0-2小時內(nèi)每小時有10％-30％的試劑釋放出來。
在確定的實施例中，當(dāng)測量進行約0-2小時時，有10％-40％的試劑從制劑中釋放出來，當(dāng)測量進行2-約7小時時，有約30％-60％的試劑從制劑中釋放出來，當(dāng)測量進行7-約12小時時，有約50％-80％的試劑從制劑中釋放出來，并且當(dāng)測量進行約20小時后，有約80％-100％的試劑從制劑中釋放出來。
所述核和所述涂層的優(yōu)選活性劑為止痛劑，特別是，所述活性物質(zhì)可以為曲馬多。
本發(fā)明制劑的試劑優(yōu)選為水溶性的，溶解度至少為1g/L，或大于10g/L，或大于100g/L，或大于500g/L，或大于1000g/L，或大于2000g/L。
在確定的實施例中，本發(fā)明的制劑被生產(chǎn)成其核與涂層的比率(重量/重量)為約1-約0.1，或約0.9-約0.2，或約0.8-約0.2，或約0.7-約0.2，或約0.5-約0.2，或約0.4-約0.2，或約0.35。在本文中，當(dāng)測定重量比時，將考慮的是核的總重量和涂層的總重量。
在確定的實施例中，核內(nèi)試劑與涂層內(nèi)試劑的比率(重量/重量)為約0.1-約10，或約0.1-約8，或約0.2-約7，或約0.3-約6，或約0.4-約5，或約0.5-約4，或約0.6-約3，或約0.6-約2，或約0.6-約1.5，或約0.6-約1.3，或約0.7-約1，或約0.7-約0.9或約0.8。
在本發(fā)明特定的實施例中，所述制劑為一種其中所述試劑為所述核重量的約10％-約90％，或所述核重量的約20％-約80％，或所述核重量的約30％-約70％，或所述核重量的約40％-約60％，或所述核重量的約50％。
在特定的實施例中，本發(fā)明制劑為一種其中所述試劑為所述涂層重量的約5％-約90％，或所述涂層重量的約5％-約80％，或所述涂層重量的約10％-約70％，或所述涂層重量的約10％-約60％，或所述涂層重量的約15％-約50％，或所述涂層重量約15％-約45％的，或所述涂層重量的約15％-約40％，或所述涂層重量的約20％-約35％，或所述涂層重量的約20％-約30％。
根據(jù)本發(fā)明的確定方面，所述制劑為使涂層基質(zhì)與涂層試劑的比率(重量/重量)為約0.1-約10，或約0.2-約9，或約0.2-約8，或約0.3-約7，或約0.4-約6，或約0.5-約5，或約0.6-約4，或約0.7-約4或約1-約4，或約1-約3-約1.5-約2.5。
根據(jù)確定的方面，所述制劑為使核基質(zhì)與核試劑(重量/重量)的比率為約0.1-約10，或約0.2-約9，或約0.3-約7，或約0.4-約6，或約0.5-約5，或約0.5-約4，或約0.5-約3，或約0.6-約3，或約0.7-約2或約0.8-約1.5，或約0.9-約1.5，或約0.9-約1.3，或約1，或約0.55。
優(yōu)選地，所述試劑為一種水溶性的單一試劑，在室溫下(大約21℃)的溶解度至少為0.5gm/mL。
在確定的方面，所述制劑的每種試劑含有一個酸性基團、一個堿性基團或一個酸性基團和一個堿性基團，并且每種試劑以所述基團的鹽的形式存在。優(yōu)選地，所述試劑含有一個可電離的基團并且所述基團在胃液中(0.1M HCI)至少有90％離子化。
本發(fā)明制劑的試劑可以為以下任一種或多種異煙酸肼、水楊酸鈉、假麻黃堿的鹽酸鹽、假麻黃堿的硫酸鹽、醋氨酚或雙氯芬酸鈉、維拉帕米、格列吡嗪、硝苯吡啶、非洛地平、倍他司汀、舒喘靈、阿伐斯汀、奧美拉唑、米索前列醇、曲馬多、奧昔布寧、三甲波停、環(huán)丙氟沙星，及其鹽。此外，所述藥學(xué)試劑可以為抗真菌劑如酮康唑，或者為止痛劑，如乙酰水楊酸、醋氨酚、撲熱息痛、異丁苯丙酸、酮洛芬、消炎痛、二氟尼柳、萘普生、酮咯酸、雙氯芬酸、托美丁、舒林酸、非那西汀、吡羅昔康、甲芬那酸、右美沙芬、其它的非甾族消炎藥物，包括水楊酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽或其混合物。
優(yōu)選地，本發(fā)明的制劑通過壓制制備。典型地，核由壓制形成，隨后通過在所述先形成的核上壓制而制備涂層。
在一個優(yōu)選方面，所述涂層由聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物組成。涂層中聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的比率(重量/重量)通常為約6∶4-9∶1，或7∶3-9∶2，或者它為約8∶2。
所述涂層經(jīng)常包括接合劑，優(yōu)選的接合劑為黃原膠。
所述制劑可以為片劑，并且優(yōu)選的交聯(lián)高直鏈淀粉為經(jīng)化學(xué)改性的交聯(lián)高直鏈淀粉，其由以下方法制備，該方法包括(a)交聯(lián)高直鏈淀粉，接著是(b)化學(xué)改性所述的交聯(lián)高直鏈淀粉，接著是(c)膠凝作用，和(d)干燥以獲得所述控釋賦形劑的粉末；其中，所述交聯(lián)高直鏈淀粉的特征在于80℃時在90％DMSO中溶解約3天并進行凝膠滲透色譜分析，與所述交聯(lián)高直鏈淀粉中的直鏈淀粉相應(yīng)的峰高為步驟(a)之前與所述高直鏈淀粉中的直鏈淀粉相應(yīng)的峰高的至少90％。
獲得用于本發(fā)明制劑的交聯(lián)高直鏈淀粉漿的另一過程包括(a)交聯(lián)高直鏈淀粉漿從而形成一種反應(yīng)介質(zhì)，所述反應(yīng)介質(zhì)含有由交聯(lián)高直鏈淀粉漿組成的反應(yīng)產(chǎn)物；(b)將步驟(a)的所述交聯(lián)高直鏈淀粉漿在約10-約90℃的溫度下進行化學(xué)改性約1-約72小時；(c)用酸中和步驟(b)中獲得的所述反應(yīng)介質(zhì)，洗滌所形成的漿并任選脫水或形成淀粉餅或干粉；(d)稀釋所述漿或用水重新漿化步驟(c)的所述淀粉餅或所述干粉以形成濃度為約2％-約40％重量/重量的漿，調(diào)整pH至約3-約12的預(yù)期值，并在溫度為約80-180℃下使所述漿膠化約1秒-約120分鐘；以及(e)干燥步驟(d)獲得的熱處理過的產(chǎn)物以獲得所述粉末狀控釋賦形劑，其主要由經(jīng)化學(xué)改性和交聯(lián)的高直鏈淀粉組成。
用于在水介質(zhì)中生產(chǎn)基本由交聯(lián)高直鏈淀粉組成的控釋賦形劑的另一過程包括(a)在約10-約90℃溫度下對高直鏈淀粉漿進行化學(xué)改性約1-約72小時，從而形成含有化學(xué)改性的高直鏈淀粉漿的反應(yīng)介質(zhì)；(b)在步驟(a)中獲得的所述漿中交聯(lián)所述化學(xué)改性的高直鏈淀粉；(c)用酸中和在步驟(b)中獲得的所述漿，洗滌所形成的漿并任選進行脫水以形成淀粉餅或進行干燥以形成干粉；(d)稀釋所述漿或用水重新漿化步驟(c)的所述淀粉餅或所述干粉以形成濃度為約2％-約40％重量/重量的漿，調(diào)整pH至約3-約12的預(yù)期值，并在約80-180℃溫度下使所述漿膠化約1秒-約120分鐘；以及(e)干燥在步驟(d)中獲得的所述熱處理過的產(chǎn)物以獲得所述粉末狀控釋賦形劑，其主要由經(jīng)化學(xué)改性和交聯(lián)的高直鏈淀粉漿組成。
用于獲得用于本發(fā)明的交聯(lián)高直鏈淀粉的另一過程包括(a)交聯(lián)高直鏈淀粉，接著是(b)化學(xué)改性所述交聯(lián)高直鏈淀粉，接著是(c)膠凝作用，以及(d)干燥以獲得所述控釋賦形劑的粉末；其中，所述交聯(lián)高直鏈淀粉的特征在于80℃在90％DMSO中溶解約3天并進行凝膠滲透色譜分析，在所述交聯(lián)高直鏈淀粉漿中與直鏈淀粉相應(yīng)的峰高為步驟(a)之前在所述高直鏈淀粉中與直鏈淀粉相應(yīng)的峰高的至少90％。
用于獲得用于本發(fā)明的交聯(lián)高直鏈淀粉的另一過程包括(a)交聯(lián)高直鏈淀粉，接著是(b)化學(xué)改性所述交聯(lián)高直鏈淀粉，接著是(c)膠凝作用，以及(d)干燥以獲得所述控釋賦形劑的粉末；其中，所述交聯(lián)高直鏈淀粉的特征在于在步驟(a)之前，存在于所述高直鏈淀粉中的小于約20％的直鏈淀粉化學(xué)交聯(lián)為支鏈淀粉。
用于獲得用于本發(fā)明的交聯(lián)高直鏈淀粉的另一過程包括(a)交聯(lián)高直鏈淀粉，接著是(b)化學(xué)改性所述交聯(lián)高直鏈淀粉，接著是(c)膠凝作用，以及(d)干燥以獲得所述控釋賦形劑的粉末；其中，所述交聯(lián)高直鏈淀粉的特征在于于80℃在90％DMSO中溶解約3天并進行凝膠滲透色譜分析，在步驟(a)之前存在的小于約20％的直鏈淀粉與支鏈淀粉化學(xué)交聯(lián)并進行洗脫。
用于獲得用于本發(fā)明的交聯(lián)高直鏈淀粉漿的另一過程包括(a)交聯(lián)高直鏈淀粉漿，接著是(b)化學(xué)改性所述交聯(lián)高直鏈淀粉，接著是(c)膠凝作用，以及(d)干燥以獲得所述控釋賦形劑的粉末；其中，所述交聯(lián)高直鏈淀粉的特征在于于80℃在90％DMSO中溶解約3天并進行凝膠滲透色譜分析，與直鏈淀粉相應(yīng)的峰高高于與含有本體的支鏈淀粉相應(yīng)的峰高。
用于獲得用于本發(fā)明的交聯(lián)高直鏈淀粉的另一過程包括(a)交聯(lián)高直鏈淀粉，接著是(b)化學(xué)改性所述交聯(lián)高直鏈淀粉，接著是(c)膠凝作用，以及(d)干燥以獲得所述控釋賦形劑的粉末；其中，所述交聯(lián)高直鏈淀粉的特征在于在步驟(a)之前存在于所述高直鏈淀粉中的小于約20％的直鏈淀粉化學(xué)交聯(lián)為支鏈淀粉。
用于獲得用于本發(fā)明的交聯(lián)高直鏈淀粉的另一過程包括(a)交聯(lián)高直鏈淀粉，接著是(b)化學(xué)改性所述交聯(lián)高直鏈淀粉，接著是(c)膠凝作用，以及(d)干燥以獲得所述控釋賦形劑的粉末；其中，所述交聯(lián)高直鏈淀粉的特征在于80℃在90％DMSO中溶解約3天并進行凝膠滲透色譜分析，在步驟(a)之前存在的小于約20％的直鏈淀粉與支鏈淀粉化學(xué)交聯(lián)并進行洗脫。
用于獲得用于本發(fā)明的交聯(lián)高直鏈淀粉的另一過程包括(a)交聯(lián)高直鏈淀粉，接著是(b)化學(xué)改性所述交聯(lián)高直鏈淀粉，接著是(c)膠凝作用，以及(d)干燥以獲得所述控釋賦形劑的粉末；其中，所述交聯(lián)高直鏈淀粉的特征在于于80℃在90％DMSO中溶解約3天并進行凝膠滲透色譜分析，與直鏈淀粉相應(yīng)的峰高高于與含有本體的支鏈淀粉相應(yīng)的峰高。
當(dāng)然，通過上述過程之一獲得的具有交聯(lián)高直鏈淀粉結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物，即使生產(chǎn)過程與上述過程之一不同，也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明制劑的核經(jīng)常包括一種滑潤劑，其任選氫化植物油。
在一個優(yōu)選方面，本發(fā)明制劑為一種制成口服的片劑。
在一種特定實施例中，本發(fā)明為一種固體制劑，其包括一個具有分散在第一控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑的核，所述試劑從第一控釋基質(zhì)的釋放相對較慢；和一個涂層，所述涂層形成于所述核上并包括分散在第二控釋基質(zhì)內(nèi)的所述試劑，所述第二控釋基質(zhì)包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物，并且所述試劑從第二控釋基質(zhì)的釋放相對較快。
在另一實施例中，本發(fā)明提供了一種固體制劑，其包括一個具有分散在第一控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑的核，所述第一控釋基質(zhì)包括交聯(lián)高直鏈淀粉漿，所述試劑從第一控釋基質(zhì)的釋放相對較慢；和一個涂層，所述涂層形成于所述核上并包括分散在第二控釋基質(zhì)內(nèi)的所述試劑，所述第二控釋基質(zhì)包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物，并且，其中相對于試劑從所述涂層基質(zhì)的釋放而言，所述試劑從所述核基質(zhì)的釋放相對較慢。
本發(fā)明的另一方面為一種固體制劑，其包括一個具有在第一控釋基質(zhì)內(nèi)藥學(xué)試劑的核；以及形成于所述核上并包括第二控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑的涂層，所述第二控釋基質(zhì)包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物，并且，其中，相對于試劑從所述涂層基質(zhì)的釋放而言，試劑從所述核基質(zhì)的釋放相對較慢。
在另一方面，本發(fā)明包括一種固體制劑，其包括一種在持續(xù)的時間段內(nèi)自我釋放的藥學(xué)試劑，所述制劑包括一個具有在第一控釋基質(zhì)內(nèi)的試劑的核，所述第一控釋基質(zhì)包括交聯(lián)高直鏈淀粉；以及形成于所述核上并包括在第二控釋基質(zhì)內(nèi)的所述試劑的涂層，所述第二控釋基質(zhì)包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物，并且，其中，在所述核中存在的試劑足以在四分之一周期內(nèi)獲得不大于50％的試劑從制劑釋放到含水環(huán)境如胃液中。
在所述制劑中，周期可以為約12-約24小時，并且約30％-約70％的試劑在所述核內(nèi)。在所述第一基質(zhì)內(nèi)的試劑和在所述第二基質(zhì)內(nèi)的試劑優(yōu)選為水溶性的，溶解度至少為1g/L，或大于10g/L，或大于100g/L，或大于500g/L，或大于1000g/L，或大于2000g/L。所述試劑可以為止痛劑。
本發(fā)明的一種特定實施例包括一種固體制劑，其用于在每4小時，或每6小時，每8小時，每12小時，或每24小時的周期內(nèi)使用，所述制劑包括一個扁平核，其包括含有氨基的藥學(xué)試劑，所述試劑以藥學(xué)可接受的鹽的形式存在并分散在包括交聯(lián)高直鏈淀粉漿的第一控釋基質(zhì)中；和一個涂層，其通過在所述核上壓制而形成并包括在第二控釋基質(zhì)內(nèi)的試劑，所述第二控釋基質(zhì)包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物，并且，其中，在所述周期內(nèi)試劑從制劑的釋放包括第一階段，在第一個5％周期內(nèi)的平均釋放率為半個周期內(nèi)試劑釋放率的3-8倍。
在該特定實施例的一個特定方面，核內(nèi)試劑與涂層內(nèi)試劑的比率(重量/重量)為0.2-約7，所述試劑為所述核重量的20％-80％，所述試劑為所述涂層重量的15％-50％，并且涂層基質(zhì)與涂層試劑的比率(重量/重量)為0.3-7。而且，優(yōu)選的試劑為曲馬多，并優(yōu)選地，所述涂層包括接合劑。
另一方面，本發(fā)明為一種控釋片劑，其包括一個扁平核，其包括具有含于其內(nèi)的曲馬多或其鹽的交聯(lián)高直鏈淀粉；以及一個涂層，該涂層通過在所述核上壓制而形成并包括聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、粘合劑、曲馬多的物理混合物；并且，其中，核與涂層(重量/重量)的比率為約0.2-0.6；核內(nèi)曲馬多與涂層內(nèi)曲馬多的比率為約0.7-約1；聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮(重量/重量)的比率為約6∶4-9∶1；并且當(dāng)采用USP Type I設(shè)備在50mM pH 6.8磷酸鹽中且轉(zhuǎn)速為50-150rpm的情況下進行測定時，曲馬多從涂層基質(zhì)的釋放率為曲馬多從核的釋放率的至少兩倍。
本發(fā)明包括一種生產(chǎn)控釋藥物的方法，該方法包括(i)混合一種藥學(xué)試劑和一種包括交聯(lián)高直鏈淀粉的第一基質(zhì)物質(zhì)；(ii)將步驟(i)中的混合產(chǎn)物形成為核；(iii)混合一種藥學(xué)試劑和一種第二基質(zhì)物質(zhì)，所述第二基質(zhì)物質(zhì)包括一種相對于所述第一基質(zhì)物質(zhì)相對較快釋放的物質(zhì)；(iv)將步驟(iii)的混合產(chǎn)物作為涂層形成于所述核外部上。
本發(fā)明生產(chǎn)控釋藥物的方法可以包括(i)混合一種藥學(xué)試劑和一種第一基質(zhì)物質(zhì)；(ii)將步驟(i)的混合產(chǎn)物形成為核；(iii)混合一種藥學(xué)試劑和一種第二基質(zhì)物質(zhì)，所述第二基質(zhì)物質(zhì)包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物并且相對于所述第一基質(zhì)物質(zhì)為一種相對較快釋放的物質(zhì)；(iv)將步驟(iii)的混合產(chǎn)物作為涂層形成于所述核外部上。
步驟(ii)優(yōu)選包括壓縮步驟(i)的混合產(chǎn)物。步驟(iv)可以包括將步驟(iii)的混合產(chǎn)物壓縮到所述核外部上。核內(nèi)試劑和涂層優(yōu)選曲馬多，曲馬多在藥物中的總量為有效的日劑量，并且所述藥物包括一種如說明書中適當(dāng)限定的制劑。
本發(fā)明包括一種口服的曲馬多藥學(xué)組合物，適合于一日一次給藥，其包括有效量的曲馬多或其藥學(xué)可接受的鹽，單次給藥后在體內(nèi)提供的曲馬多血漿峰濃度的中值時間(Tmax)為2-8小時以及曲馬多血漿平均峰濃度(Cmax)小于給藥(C24h)單劑量所述組合物后24小時得到的平均血漿濃度的3倍。
所述組合物可以使所述曲馬多血漿平均峰濃度(Cmax)小于給藥(C24h)單劑量所述組合物后24小時得到的平均血漿濃度的2倍。
在另一實施例中，本發(fā)明為一種口服的曲馬多藥學(xué)組合物，適合于一日一次連續(xù)給藥，其包括有效量的曲馬多或其藥學(xué)可接受的鹽，在體內(nèi)提供了一種穩(wěn)定狀態(tài)，其中，在特定的24小時期間內(nèi)，得到的曲馬多最大平均血漿濃度(Cmax)為曲馬多最小平均血漿濃度(Cmin)的2-3倍。根據(jù)一個特定方面，平均Cmax不大于350ng/ml。對于所述24小時期間的至少18小時，曲馬多平均血漿濃度優(yōu)選小于90％的Cmax。
本發(fā)明包括一種固體制劑，其包括一個具有分散在第一控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑的核，所述第一控釋基質(zhì)包括交聯(lián)高直鏈淀粉漿；和一個涂層，其形成于所述核上并包括分散在不同于第一控釋基質(zhì)的第二控釋基質(zhì)內(nèi)的所述試劑，從而使所述試劑從制劑的釋放為二相性的。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明為一種固體制劑，其包括一個具有分散在第一控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑的核；和一個涂層，其形成于所述核上并包括分散在第二控釋基質(zhì)內(nèi)的所述試劑，所述第二控釋基質(zhì)包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物，從而使所述試劑從制劑的釋放為二相性的。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明為一種固體制劑，其包括一個具有分散在控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑的核，所述控釋基質(zhì)包括交聯(lián)高直鏈淀粉；和一個涂層，其形成于所述核上并包括第二控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑，所述第二控釋基質(zhì)包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物。
在另一實施例中，本發(fā)明為一種固體制劑，其包括一個核，所述核包括約50mg，或約75mg或約100mg或約125mg或約150mg或約175mg或約200mg或約225mg或約250mg或約275mg或約300mg或約325mg或約350mg或約375mg或約400mg分散在控釋基質(zhì)內(nèi)的曲馬多，所述控釋基質(zhì)包括交聯(lián)高直鏈淀粉；和一個涂層，其形成于所述核上并包括第二控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑，所述第二控釋基質(zhì)包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物。
這里使用的術(shù)語″包括″使用了其廣義，除非文中做其它規(guī)定。即，一種包括第一和第二基質(zhì)以及試劑的制劑，例如，因而也可以包括其它成分，如滑潤劑。
上述制劑的制劑在體內(nèi)提供了有利的性狀，如下面進一步說明的。因此，本發(fā)明另一方面為一日一次的口服藥物組合物，用于控釋曲馬多或其鹽，其中，在首次給藥一個劑量的所述組合物時，在2小時內(nèi)開始產(chǎn)生止痛效果，給藥后止痛效果持續(xù)至少24小時。
本發(fā)明另一方面為一日一次的口服藥物組合物，用于控釋曲馬多或其鹽，其中，在首次給藥一個劑量的所述組合物時，在給藥2小時內(nèi)提供了至少100ng/mL的平均血漿濃度并在給藥后至少22小時繼續(xù)提供至少100ng/mL的平均血漿濃度。
本發(fā)明另一方面為一日一次的口服藥物組合物，用于控釋曲馬多或其鹽，其中，在首次給藥一個劑量的所述組合物時，在給藥2小時內(nèi)提供了至少100ng/mL的平均血漿濃度并在給藥后至少23小時繼續(xù)提供至少100ng/mL的平均血漿濃度。
在另一方面中，本發(fā)明為一日一次的口服藥物組合物，用于控釋曲馬多或其鹽，其中，在首次給藥一個劑量的所述組合物時，在給藥2小時內(nèi)提供了至少100ng/mL的平均血漿濃度并在給藥后至少24小時繼續(xù)提供至少100ng/mL的平均血漿濃度。
在一個優(yōu)選方面，本發(fā)明一日一次的口服藥物組合物包括約200mg的曲馬多或其鹽。
在另一方面，本發(fā)明為一日一次的口服藥物組合物，用于控釋曲馬多或其鹽，其包括100mg的曲馬多或其鹽，其中，在首次給藥一個劑量的所述組合物時，在給藥2小時內(nèi)提供了至少50ng/mL的平均血漿濃度并在給藥后至少22小時繼續(xù)提供至少50ng/mL的平均血漿濃度。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了一日一次的口服藥物組合物，用于控釋曲馬多或其鹽，包括100mg的曲馬多或其鹽，其中，在首次給藥一個劑量的所述組合物時，在給藥2小時內(nèi)提供了至少50ng/m的平均血漿濃度并在給藥后至少23小時繼續(xù)提供至少50ng/mL的平均血漿濃度。
本發(fā)明另一方面為一日一次的口服藥物組合物，用于控釋曲馬多或其鹽，其包括300mg的曲馬多或其鹽，其中，在首次給藥一個劑量的所述組合物時，在給藥2小時內(nèi)提供了至少150ng/mL的平均血漿濃度并在給藥后至少22小時繼續(xù)提供至少150ng/m的平均血漿濃度。
本發(fā)明另一方面為一日一次的口服藥物組合物，用于控釋曲馬多或其鹽，其包括300mg的曲馬多或其鹽，其中，在首次給藥一個劑量的所述組合物時，在給藥2小時內(nèi)提供了至少150ng/mL的平均血漿濃度并在給藥后至少23小時繼續(xù)提供至少150ng/mL的平均血漿濃度。
本發(fā)明另一方面為一日一次的口服藥物組合物，用于控釋曲馬多或其鹽，其包括300mg的曲馬多或其鹽，其中，在首次給藥一個劑量的所述組合物時，在給藥2小時內(nèi)提供了至少150ng/mL的平均血漿濃度并在給藥后至少24小時繼續(xù)提供至少150ng/mL的平均血漿濃度。
另一方面，用于控釋曲馬多或其鹽的一日一次的口服藥物組合物包括200mg的曲馬多或其鹽，其中，在首次給藥400mg時，所述組合物在給藥后至少22小時提供了至少200ng/mL的平均血漿濃度。
本發(fā)明另一方面為一日一次的口服藥物組合物，用于控釋曲馬多或其鹽，其包括200mg的曲馬多或其鹽，其中，在首次給藥400mg時，所述組合物在給藥后至少23小時提供了至少190ng/mL的平均血漿濃度。
本發(fā)明另一方面為一日一次的口服藥物組合物，用于控釋曲馬多或其鹽，包括200mg的曲馬多或其鹽，其中，在首次給藥400mg時，所述組合物在給藥后至少24小時提供了至少180ng/mL的平均血漿濃度。
本發(fā)明也提供了一日一次的口服藥物組合物，其中，平均最大血漿濃度(Cmax)小于100ng/mL。
而且，本發(fā)明一日一次的口服藥物組合物可以提供的平均最大血漿濃度(Cmax)小于300ng/mL，或平均最大血漿濃度(Cmax)小于200ng/mL。
本發(fā)明一日一次的口服藥物組合物可以使平均最大血漿濃度(Cmax)小于給藥后24小時(C24h)得到的平均血漿濃度的2.2倍。
所述一日一次的口服藥物組合物可以使平均最大血漿濃度(Cmax)小于300ng/mL。
所述平均最大血漿濃度(Cmax)可以小于給藥后24小時(C24h)得到的平均血漿濃度的2倍。
所述平均最大血漿濃度(Cmax)可以小于給藥后24小時(C24h)得到的平均血漿濃度的2.3倍。
本發(fā)明一日一次的口服藥物組合物可以提供的平均最大血漿濃度中值時間(tmax)為2-10小時，或3-6小時，或5-6小時。
本發(fā)明也提供了一種一日一次的口服藥物組合物，用于控釋曲馬多或其鹽，其包括200mg的曲馬多或其鹽，其中，在首次給藥一個劑量的所述組合物時，在給藥2小時內(nèi)提供了至少24ng/mL的O-去甲曲馬多平均血漿濃度并在給藥后至少24小時繼續(xù)提供至少25ng/mL的O-去甲曲馬多平均血漿濃度。
根據(jù)另一實施例，本發(fā)明提供了一日一次的口服藥物組合物，用于控釋曲馬多或其鹽，包括100mg的曲馬多或其鹽，其中，在首次給藥一個劑量的所述組合物時，在給藥2小時內(nèi)提供了至少11ng/mL的O-去甲曲馬多平均血漿濃度并在給藥后至少24小時繼續(xù)提供至少12ng/mL的O-去甲曲馬多平均血漿濃度。
根據(jù)另一實施例，本發(fā)明提供了一日一次的口服藥物組合物，用于控釋曲馬多或其鹽，包括300mg的曲馬多或其鹽，其中，在首次給藥一個劑量的所述組合物時，在給藥2小時內(nèi)提供了至少32ng/mL的O-去甲曲馬多平均血漿濃度并在給藥后至少24小時繼續(xù)提供至少32ng/mL的O-去甲曲馬多平均血漿濃度。
在另一實施例中，本發(fā)明為一日一次的口服藥物組合物，用于控釋曲馬多或其鹽，包括200mg的曲馬多或其鹽，其中，在首次給藥400mg時，所述組合物在給藥2小時內(nèi)提供了至少50ng/mL的O-去甲曲馬多平均血漿濃度并在給藥后至少24小時繼續(xù)提供至少50ng/mL的O-去甲曲馬多平均血漿濃度。
本發(fā)明一個目的是采用一日一次的制劑為具有不同止痛需求的病人提供彈性的劑量選擇。
本發(fā)明一個實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入100mg的劑量時，其將提供預(yù)期的早期作用開始，但在2-24小時內(nèi)達到至少45ng/mL的平均曲馬多血漿濃度。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入200mg的劑量時，將提供預(yù)期的早期作用開始，但在2-24小時內(nèi)達到至少100ng/mL的平均曲馬多血漿濃度。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入300mg的劑量時，其將提供預(yù)期的早期作用開始，但在2-24小時內(nèi)達到至少150ng/mL的平均曲馬多血漿濃度。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入400mg的劑量時，其將提供預(yù)期的早期作用開始，但在2-24小時內(nèi)達到至少180ng/mL的平均曲馬多血漿濃度。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，其將提供的C’max/劑量比率為約0.90-約1.0。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，其將提供的曲馬多血漿濃度可穩(wěn)定上升直到在約4小時-約6小時的Tmax時達到曲馬多峰濃度。優(yōu)選地，所述Tmax在約5小時-約5.5小時時出現(xiàn)。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，其將提供的曲馬多血漿濃度在Tmax之后緩慢平穩(wěn)地下降，反映了清除過程以外的持續(xù)吸收。優(yōu)選地，在Lmax之后，曲馬多血漿濃度的下降以線性對數(shù)方式發(fā)生，平均表觀末端清除半衰期為約5.5小時-約6.5小時。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，其將提供的曲馬多血漿濃度在Tmax之后緩慢平穩(wěn)地下降，反映了除清除過程以外的持續(xù)吸收，并且在Tmax之后吸收持續(xù)至少20小時。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，提供的曲馬多血漿濃度在Tmax之后以線性對數(shù)方式下降，對于所述曲馬多血漿濃度，表觀末端清除率常數(shù)(λz)為約0.12h-1。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，其將提供的曲馬多平均滯留時間(MRT)為約15小時-約18小時。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，其將提供的曲馬多半值持續(xù)時間(HVD)為約22.5小時-約25.4小時。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，初次攝入一種劑量時，其將提供的C’max/AUC0-∞比率為約0.04h-1-約0.06h-1。優(yōu)選地，C’max/AUC0-∞比率為約0.04h-1-約0.05h-1。所述C’max/AUC0-∞比率用于評估藥物的吸收率。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，其將提供相應(yīng)于曲馬多血漿濃度的平均AUC0-24，在所述控釋組合物100mg-300mg的劑量濃度范圍內(nèi)正比于劑量增加。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入100mg的劑量時，將提供約610ng.h/mL-約630ng.h/mL的平均AUC0-Tmax。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入200mg的劑量時，將提供約910ng.h/mL-約920ng.h/mL的平均AUC0-Tmax。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入300mg的劑量時，將提供約1570ng.h/mL-約1590ng.h/mL的平均AUC0-Tmax。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，提供的曲馬多血漿濃度的AUC0-24/AUC0-∞平均比率為約70％-約85％。優(yōu)選地，曲馬多血漿濃度的所述AUC0-24/AUC0-∞平均比率為約74％-約80％。因此，根據(jù)給藥劑量，約15％-約30％的給藥劑量在劑量后24小時仍然在血漿中循環(huán)。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，其將提供的C’max與在第一個24小時內(nèi)釋放到血漿中的劑量的比率(即，由劑量乘AUC0-24/AUC0-∞)為約1.10-約1.35。優(yōu)選該比率為約1.15-約1.31。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，將提供的C’max/Tmax與給藥劑量的比率為約0.10-約0.20。優(yōu)選地，該比率為約0.12-約0.19。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，在血漿峰濃度水平后將提供ng/ml-hr的斜率，其不超過以mg給藥的總劑量的約0.035的因子。優(yōu)選地，所述因子為約0.03。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，其將提供的相應(yīng)于O-去甲曲馬多血漿濃度所計算的C’max與曲馬多劑量的比率為約0.19-約0.22。優(yōu)選地，該比率為約0.20-0.21。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，其將提供穩(wěn)定上升的O-去甲曲馬多血漿濃度直到在約8小時-約16小時時達到曲馬多峰濃度Tmax。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，其將提供在Tmax之后O-去甲曲馬多血漿濃度緩慢平穩(wěn)地下降，反映了除清除過程以外的持續(xù)的曲馬多吸收和隨后的代謝物形成。優(yōu)選地，O-去甲曲馬多血漿濃度的下降以線性對數(shù)方式發(fā)生，平均表觀末端清除半衰期為約6.7小時-約8.1小時。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，其在Tmax之后將提供形成代謝物至少18小時。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，在Tmax之后，將提供O-去甲曲馬多血漿的濃度以線性對數(shù)方式下降，O-去甲曲馬多濃度的表觀末端清除率常數(shù)(λz)為約0.1h-1。
本發(fā)明另一目的為提供一種一日一次的制劑，在初次攝入100mg、200mg和300mg濃度時提供的O-去甲曲馬多血漿濃度半值持續(xù)時間(HVD)為25.6-28.1小時。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，其將提供的O-去甲曲馬多半值持續(xù)時間(HVD)為約25.6小時-約28.1小時。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，其將提供相應(yīng)于O-去甲曲馬多血漿濃度計算的C’max/AUC0-∞比率為約0.04h-1。C’max/AUC0-∞比率用于評估代謝物的形成率。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，其將提供相應(yīng)于O-去甲曲馬多血漿濃度計算的平均AUC0-24，其在所述控釋組合物100mg-300mg的劑量濃度范圍內(nèi)正比于劑量增加。
本發(fā)明另一實施例了提供一種一日一次的制劑，在初次攝入100mg的劑量時，將提供相應(yīng)于O-去甲曲馬多血漿濃度的平均AUC0-Tmax，為約175ng.h/mL-約180ng.h/mL。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入200mg的劑量時，將提供相應(yīng)于O-去甲曲馬多血漿濃度的平均AUC0-Tmax為約530ng.h/mL-約550ng.h/mL。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入300mg的劑量時，將提供相應(yīng)于O-去甲曲馬多血漿濃度的平均AUC0-Tmax為約580ng.h/mL-約590ng.h/mL。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，提供的O-去甲曲馬多血漿濃度的平均AUC0-24/AUC0-∞比率為約65％-約80％。優(yōu)選地，所述O-去甲曲馬多血漿濃度的平均AUC0-24/AUC0-∞比率為約68％-約75％。因此，約25％-約32％的活性代謝物在劑量后24小時仍然在血漿中循環(huán)。
本發(fā)明另一實施例提供了一種一日一次的制劑，在初次攝入一種劑量時，其將提供相應(yīng)于O-去甲曲馬多血漿濃度計算的C’max與在第一個24小時內(nèi)O-去甲曲馬多血漿濃度(由曲馬多的劑量乘AUC0-24/AUC0-∞)的比率為約0.0025-約0.0035。優(yōu)選地，該比率為約0.0027-約0.0031。
通過參照以下用于舉例說明本發(fā)明的非限定性實施例的詳細說明和說明性實例，可以更加充分地理解本發(fā)明。
參照附圖，根據(jù)下面更加詳細的說明，本發(fā)明的各種特征和優(yōu)勢將變得清楚，其中
圖1的流程圖顯示了片劑的生產(chǎn)過程。
圖2為制劑A、B和C在24小時內(nèi)的溶出曲線(釋放％)制劑A、B和C的體外表現(xiàn)在USP Type1條件下；磷酸鈉緩沖液，50mM，pH6.8，100rpm，在每一時間點測試6個片劑。
圖3(a)在給藥2×200mg劑量的組合物(制劑B)(▲)和1×200mg的TopalgicLP BID q12h(△)后48小時內(nèi)的平均曲馬多血漿濃度(ng/ml)。采用HPLC/UV分析法測定血漿濃度。
圖3(b)在單次給藥1×200mg劑量的所述組合物(制劑B)(●)、2×200mg劑量的所述組合物(▲)、1×100mg的TopalgicLPBIDq12h(○)和1×200mg的TopalgicLP BID q12h(△)后48小時內(nèi)的平均O-去甲曲馬多血漿濃度(ng/ml)。
圖4(a)在單次給藥100mg(◆)、200mg(○)或300mg(△)之一濃度的曲馬多制劑(分別為A、B和C)后48小時內(nèi)27例受驗者的血漿曲馬多濃度(ng/ml)。
圖4(b)在單次給藥100mg(◆)、200mg(○)和300mg(△)之一濃度的曲馬多制劑(分別為A、B和C)后48小時內(nèi)27例受驗者的血漿O-去甲曲馬多濃度(ng/ml)。
圖5服用200mg曲馬多、制劑B的26例受驗者的平均恒穩(wěn)血漿曲馬多(●)和O-去甲曲馬多(○)濃度(ng/ml)，和服用Topalgic LP100mg BID的26例受驗者的恒穩(wěn)血漿曲馬多(▲)和O-去甲曲馬多(△)濃度。
具體實施例方式
核
本發(fā)明片劑的核包括至少一種有效成分和一種基質(zhì)，上述組分聯(lián)合的方式使藥物成分從基質(zhì)的釋放為受控的。在一種特定實施例中，核基質(zhì)為交聯(lián)高直鏈淀粉，其公知名稱為Contramid，并且最近在2003年8月19日公開的美國專利U.S.6,607,748(Lenaerts etal.)中進行了描述。在美國專利U.S.6,607,748的說明書中提供了本發(fā)明文中的一種優(yōu)選制劑。
優(yōu)選地，通過將成分(粒狀或粉末狀)混合并隨后壓縮該混合物而形成核，隨后在核上形成涂層。核的重量可以介于組合物總重量的10％和80％之間的任何百分比。在其它方面，優(yōu)選的百分比取決于藥學(xué)試劑的總劑量。在下面進一步描述的特定實施例中，片劑含有100mg鹽酸曲馬多并且核為片劑總重量的約26％。在另一實施例中，片劑含有200mg鹽酸曲馬多并且核組成片劑總重量的約33％。在另一實施例中，片劑含有300mg鹽酸曲馬多并且核占有片劑總重量的33％。
核內(nèi)活性劑
一種活性藥物成分存在于本發(fā)明組合物的核中。本發(fā)明一種適當(dāng)?shù)乃幬锍煞譃槿魏蜗Ｍ跃忈寗┬头绞絺鬏數(shù)某煞?。可以在MerckIndex(第12版)中找到適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)試劑的詳細列表。優(yōu)選地，所述藥物成分為，但不局限于，異煙酸肼、水楊酸鈉、假麻黃堿的鹽酸鹽、假麻黃堿的硫酸鹽、醋氨酚或雙氯芬酸鈉、維拉帕米、格列吡嗪、硝苯吡啶、非洛地平、倍他司汀、舒喘靈、阿伐斯汀、奧美拉唑、米索前列醇、曲馬多、奧昔布寧、三甲波停、環(huán)丙氟沙星，及其鹽。此外，所述藥學(xué)試劑可以為抗真菌劑如酮康唑，或止痛劑，如乙酰水楊酸、醋氨酚、撲熱息痛、異丁苯丙酸、酮洛芬、消炎痛、二氟尼柳、萘普生、酮咯酸、雙氯芬酸、托美丁、舒林酸、非那西汀、吡羅昔康、甲芬那酸、右美沙芬、其它非甾族消炎藥，包括水楊酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽或其混合物。前體藥物為本發(fā)明的一部分。
藥學(xué)試劑在水溶液中的溶解度可以有很寬的多種數(shù)值。藥學(xué)試劑的水溶性可以小于10-3g/L，大于10-3g/L，大于10-2g/L，大于10-1g/L，大于1g/L，大于10g/L，大于100g/L，大于500g/L，大于1000g/L，或大于2000g/L。優(yōu)選地，溶解度大于100g/L。更優(yōu)選，溶解度大于500g/L。最優(yōu)選地，溶解度大于1000g/L。
所述藥學(xué)試劑可以滿足多種劑量需求。例如，藥學(xué)試劑的劑量需求可以小于1mg/劑量單位，大于1mg/劑量單位，大于10mg/劑量單位，大于100mg/劑量單位，大于200mg/劑量單位，大于300mg/劑量單位，大于400mg/劑量單位，大于500mg/劑量單位，或大于1000mg/劑量單位。優(yōu)選地，藥學(xué)試劑大于50mg/劑量單位。更優(yōu)選地，藥學(xué)試劑為100mg/劑量單位，或更多如150mg/劑量單位，或200mg/劑量單位，或250mg/劑量單位，或300mg/劑量單位，或更多。
特定實施例包括含有鹽酸曲馬多的核，其中，核含有片劑中存在的全部曲馬多的約10％-90％，例如100mg濃度片劑中的約45mg(整個片劑的45％)，或200mg濃度片劑的約90mg(整個片劑的45％)，或300mg濃度片劑的151mg(整個片劑的50％)。
核基質(zhì)
位于核內(nèi)的活性藥物成分從制劑的釋放慢于位于涂層基質(zhì)內(nèi)的活性藥物成分的釋放。核的一種優(yōu)選基質(zhì)為交聯(lián)高直鏈淀粉，其公知名稱為Contramid并在美國專利U.S.6,607,748中進行了描述。在特定的實施例中，基質(zhì)組成核重量的約10％-約90％，即，核基質(zhì)與核有效成分的比率(重量/重量)為約0.1-約10，或約0.2-約9，或約0.2-約8，或約0.3-約7，或約0.4-約6，或約0.5-約5，或約0.6-約4，或約0.7-約4或約1-約4，或約1-約3-約1.5-約2.5。在一種特定實施例中，核的總重量為約90mg，其中，約44mg為Contramid，并且45mg為鹽酸曲馬多。在這種情況下，Contramid因此組成了核重量百分比的約49％。
優(yōu)選的組分
本發(fā)明的核組分可以任選含有一種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。所述載體或賦形劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的并可以在例如Remingtons`s Pharmaceutical Sciences(第14版)(1970年)中找到。所述載體或賦形劑的例子包括乳糖、淀粉、磷酸二鈣、硫酸鈣、高嶺土、甘露醇和糖粉。此外，當(dāng)需要時，可以含有適當(dāng)?shù)恼澈蟿櫥瑒┖捅澜鈩?。如果希望的話，可以含有染料以及甜味劑或增香劑?br>
本發(fā)明的核組分可以任選含有附加成分，包括但不局限于分散劑如微晶纖維素、淀粉、交聯(lián)淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纖維素鈉，增香劑，增色劑，粘合劑，防腐劑，表面活性劑等。
核也可以任選包括一種或多種本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適當(dāng)粘合劑。
微晶纖維素的適當(dāng)形式例如為MCC-PH101、MCC-102、MCC-105等。
也可以包括適當(dāng)?shù)臐櫥瑒绫绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的。例如，硬脂酸鎂、植物油、滑石、富馬酸硬脂酰鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸等。
也可以包括本領(lǐng)域公知的適當(dāng)助流劑。所述助流劑的例子包括但不局限于滑石、膠體二氧化硅等。
比例
存在的活性劑為核總重量的約1-約90％，優(yōu)選為整個組合物核的約10-約70重量％，更優(yōu)選為整個組合物核的約20-約60重量％，并且可能最經(jīng)常的為整個組合物核的約30-約50重量％。
當(dāng)然，所有組分的總量為100重量％，并且本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以在規(guī)定范圍內(nèi)改變數(shù)量以獲得有用的組合物。
涂層
劑型的涂層包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物以及涂層的有效藥物成分。涂層也可以包括交聯(lián)高直鏈淀粉漿如Contramid和其它的任選組分。在一種優(yōu)選實施例中，涂層通過干壓而形成。涂層的重量可以為整個組合物重量的介于約10％和約90％之間的任何百分比，但優(yōu)選該范圍的較高部分。因此，涂層通常組成本發(fā)明片劑的約20％-約90％(重量/重量)，或約25％-約90％，或約30％-約85％，或約35％-約85％，或約40％-約85％，或約45％-約85％，或約45％-約90％，或約50％-約90％或約50％-約85％，或約55％-約90％，或約55％-約85％，或約55％-約80％，或約60％-約90％，或約60％-約85％，或約60％-約80％，或約60％-約75％，或約65％-約90％，或約65％-約85％，或約65％-約80％，或約65％-約75％，或約65％或約70％或約75％。
涂層經(jīng)常包括一種任選的接合劑。
涂層的聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮
涂層中聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物的重量百分比可以為寬數(shù)值范圍內(nèi)的任何值。根據(jù)涂層內(nèi)有效成分在水中的溶解性，可以調(diào)整涂層內(nèi)聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物的數(shù)量。美國專利公開No.2001/0038852描述了可以進行所述調(diào)整的方法。例如，對于可溶到極易溶于水的有效成分，聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物可以為涂層的約20-約80％重量，優(yōu)選約30-約65％重量，或約40-約55％重量。在下述的特定實施例中，KollidonTmSR組成涂層重量的約45％，即約31％重量的鹽酸曲馬多和約23％黃原膠。對于難溶到微溶于水的有效成分，聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物的數(shù)量經(jīng)常很低，如美國專利公開No.2001/0038852所述。
在聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物中，聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的重量比可以是很寬的數(shù)值范圍。優(yōu)選地，所述比率為約6∶4-9∶1；更可能是約7∶3-6∶1，甚至更優(yōu)選約8∶2。
在聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物中，聚乙酸乙烯酯組分的分子量可以為很寬的數(shù)值范圍。優(yōu)選地，聚乙酸乙烯酯的平均分子量為約100-約10,000,000；或約1,000-約1,000,000；或約10,000-約1,000,000；或約100,000-約1,000,000；或約450,000。
在聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物中，聚乙烯吡咯烷酮組分的分子量可以為很寬的數(shù)值范圍。聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量為約100-約10,000,000；或約1,000-約1,000,000；或約5,000-約500,000；或約10,000-約100,000；或約50,000。
聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮混合物可以通過多種過程來制備，包括簡單混合聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的粉末。在一種優(yōu)選實施例中，所述混合物為聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮溶液的膠體分散系的噴霧劑干粉。任選地，月桂基硫酸鈉被用作穩(wěn)定劑以防止在噴霧劑干燥過程期間凝聚和/或硅膠被用于改善聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物的流動性能。任選地，聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮可以形成為隨機或嵌段共聚物。
任選的組分
適合本發(fā)明的結(jié)合劑包括，但不局限于，植物浸出液、樹膠、合成的或天然的多糖、多肽、藻酸鹽、合成的聚合物，或其混合物。
適合用作膠凝劑的植物浸出液包括，但不局限于，瓊脂、卵葉車前子、歐車前、榅桲屬、角膜或其混合物。
適合用作膠凝劑的樹膠包括，但不局限于，黃原膠、瓜耳膠、阿拉伯樹膠、茄替膠、刺梧桐膠、黃蓍膠或其混合物。
適合用作膠凝劑的合成的或天然的親水性多糖包括，但不局限于，羥烷基纖維素、纖維素醚、纖維素酯、硝化纖維素、糊精、瓊脂、角叉膠、果膠、帚叉藻聚糖膠、淀粉或淀粉衍生物、交聯(lián)高直鏈淀粉漿，或其混合物。
適合用作膠凝劑的多肽包括，但不局限于，凝膠、膠原質(zhì)、聚明膠肽或其混合物。
適合用作膠凝劑的藻酸鹽包括，但不局限于，褐藻酸、藻酸丙二醇、藻膠酸鈉或其混合物。
適合用作膠凝劑的合成聚合物包括，但不局限于，羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷(polyethelene oxide)、聚乙二醇、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物以及它們的共聚物或其混合物。
在一種優(yōu)選實施例中，所述膠凝劑為一種樹膠，如黃原膠、瓜耳膠、阿拉伯樹膠、茄替膠、刺梧桐膠、黃蓍膠或其混合物、PE0 7000000和HPMC K100M。
在最優(yōu)選的實施例中，所述膠凝劑為黃原膠。
涂層的活性劑
本發(fā)明合適的活性藥物成分為任何期望以緩釋劑型被傳輸?shù)幕钚詣?。可以在Merck Index(第12版)中找到適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)試劑的詳細列表。優(yōu)選地，所述藥學(xué)試劑為，但不局限于，異煙酸肼、水楊酸鈉、假麻黃堿的鹽酸鹽、假麻黃堿的硫酸鹽、醋氨酚或雙氯芬酸鈉、維拉帕米、格列吡嗪、硝苯吡啶、非洛地平、倍他司汀、舒喘靈、阿伐斯汀、奧美拉唑、米索前列醇、曲馬多、奧昔布寧、三甲波停、環(huán)丙氟沙星，及其鹽。此外，所述藥學(xué)試劑可以為抗真菌劑如酮康唑，或止痛劑，如乙酰水楊酸、醋氨酚、撲熱息痛、異丁苯丙酸、酮洛芬、消炎痛、二氟尼柳、萘普生、酮咯酸、雙氯芬酸、托美丁、舒林酸、非那西汀、吡羅昔康、甲芬那酸、右美沙芬、其它非甾族消炎藥，包括水楊酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽或其混合物。
藥學(xué)試劑在水溶液中的溶解度可以有很寬的多種數(shù)值。藥學(xué)試劑的水溶性可以小于10-3g/L，大于10-3g/L，大于10-2g/L，大于10-1g/L，大于1g/L，大于10g/L，大于100g/L，大于500g/L，大于1000g/L，或大于2000g/L。優(yōu)選地，溶解度大于100g/L。更優(yōu)選地，溶解度大于500g/L或甚至1000g/L。
所述藥學(xué)試劑可以滿足多種劑量需求。例如，所述藥學(xué)試劑的劑量需求可以小于1mg/劑量單位，大于1mg/劑量單位，大于10mg/劑量單位，大于100mg/劑量單位，大于200mg/劑量單位，大于300mg/劑量單位，大于400mg/劑量單位，大于500mg/劑量單位，或大于1000mg/劑量單位。優(yōu)選地，所述藥學(xué)試劑大于50mg/劑量單位。更優(yōu)選地，所述藥學(xué)試劑大于100mg/劑量單位。最優(yōu)選地，所述藥學(xué)試劑大于200mg/劑量單位。
活性藥物成分可以為涂層重量的約5％-約90％，或重量的約5％-約80％，或重量的約10％-約70％，或重量的約10％-約60％，或重量的約15％-約50％，或重量的約15％-約45％，或重量的約15％-約40％，或重量的約20％-約35％，或重量的約20％-約30％。
在下面進一步描述的特定實施例中，對于100mg的曲馬多片劑，曲馬多的重量為涂層重量的約21％。對于200mg的片劑，曲馬多的重量為涂層重量的約31％。對于300mg的片劑，曲馬多的重量為涂層重量的約30％。
給藥途徑
本發(fā)明的片劑組合物可以通過但不局限于許多途徑如口服的、舌下的和直腸給藥。給藥本發(fā)明所述組合物的優(yōu)選路徑為口服。
本發(fā)明適合于口服的組合物可以以分離的單位如片劑或顆粒劑出現(xiàn)。優(yōu)選地，本發(fā)明的所述組合物以片劑形式出現(xiàn)。所述片劑可以按照慣例由壓制或模制而形成。可以通過在適當(dāng)?shù)臋C器中壓縮上述一種或多種組分的混合物而制備壓縮的片劑。可以通過在適當(dāng)?shù)臋C器中模制上述組分而制成模制的片劑，其可以任選用惰性液體稀釋劑弄濕。片劑可以任選被涂敷和/或具有其它消費者可視的辯識標(biāo)記。片劑也可以有多種形式，例如，無涂層的、干涂的或薄膜涂層的等。片劑也可以有多種形狀(例如，橢圓形、球形等)和尺寸。可以在參考文獻如Lachman等的The Theory andPractice of Industrial Pharmacy(第三版)(Lea & Febiger，1986)中找到片劑的綜述。
緩釋組合物的溶出曲線
當(dāng)采用USP Type I設(shè)備在50mM pH 6.8磷酸鹽中并以50-150rpm的轉(zhuǎn)速攪拌的情況下進行測定時，所述組合物的活性劑在體外顯示出下面的溶出曲線。
在體外當(dāng)采用USP Type I設(shè)備在50mM pH 6.8磷酸鹽中并以50-150rpm的轉(zhuǎn)速攪拌的情況下進行測定時，在0-2小時內(nèi)，平均率為10％-30％/小時的試劑釋放出來；或者
10％-40％的試劑在測量0-約2小時內(nèi)從制劑中釋放出來，約30％-60％的試劑在測量2-約7小時內(nèi)從制劑中釋放出來，約50％-80％的試劑在測量7-約12小時內(nèi)從制劑中釋放出來，并且約80％-100％的試劑在測量后約20小時從制劑中釋放出來；或者更優(yōu)選
15％-35％的試劑在測量2小時時從制劑中釋放出來，約40％-60％的試劑在測量7小時時從制劑中釋放出來，約60％-80％的試劑在測量12小時時從制劑中釋放出來，并且約85％-100％的試劑在測量后約20小時從制劑中釋放出來，或者
20％-40％的試劑在測量2小時時從制劑中釋放出來，約40％-60％的試劑在測量7小時時從制劑中釋放出來，約60％-80％的試劑在測量12小時時從制劑中釋放出來，并且約85％-100％的試劑在測量后約20小時時從制劑中釋放出來。
通過參照以下實施例將會更容易地理解本發(fā)明，給出的實施例是為了舉例說明本發(fā)明而不是限制其范圍。
實施例
在這些實施例中采用的交聯(lián)高直鏈淀粉漿是通過包括交聯(lián)和化學(xué)改性接著是膠凝作用和干燥步驟的過程而制備的。所述過程更加詳細地描述在于2003年8月19日公開的美國專利U.S.6,607,748中(Lenaertset al.)，并且在市場上的公知名稱為Contramid并描述在實施例I和11中。
實施例I
A.交聯(lián)
30.0kg含有約70％重量/重量的直鏈淀粉(Cl AmyloGel 03003)的高直鏈淀粉漿被放入反應(yīng)器中。向該反應(yīng)器加入55.0L含有30.0g氫氧化鈉和2.40kg硫酸鈉的水。生成的漿被加熱至30℃。將22.5g磷酰氯加入到反應(yīng)混合物中反應(yīng)1小時。
B.化學(xué)改性，羥丙基化
來自部分A的粗反應(yīng)混合物被轉(zhuǎn)入羥丙基化反應(yīng)器中。反應(yīng)混合物被加熱至40℃30分鐘并且該反應(yīng)用氮氣沖洗。完全沖洗后，加入1.80kg環(huán)氧丙烷。反應(yīng)混合物在40℃保持20小時。反應(yīng)混合物用0.1NH2SO4(1∶2v/v)中和到pH為5.5。淀粉漿用板筐式離心機以1200rpm的速度清洗。獲得的淀粉餅在35L水中重新漿化并進行第二次離心。生產(chǎn)的淀粉餅在氣流干燥器中干燥，入口溫度為160℃且出口溫度為60℃。
C.膠凝作用
被改性的粒狀淀粉餅在軟化水中稀釋以形成在干物質(zhì)上計算的濃度為約8％的漿。與水相比，生成的漿的相對密度為1.032kg/l。被改性的淀粉漿的pH被調(diào)整到6.0。隨后所述漿通過直接蒸汽注射(SchlickModel 825)被加熱至160℃。溫差不高于±1℃。在溫度為160℃和壓力為約5.5bar時，漿在保持柱內(nèi)保持4分鐘。隨后通過穿過閃蒸器將壓力降至大氣壓。接著，漿在保存罐中于95℃保存。
D.噴霧-干燥
采用配有0.8mm噴嘴的Niro FSD 4噴霧-干燥塔干燥來自部分C的漿，并以10L/小時的速度供給漿。入口溫度固定在300℃。并且出口溫度為120℃。獲得的粉末為具有以下性能的控釋賦形劑
實施例IIA.交聯(lián)
30.0kg含有約70％重量/重量的直鏈淀粉(Cl AmyloGel 03003)的高直鏈淀粉被放入反應(yīng)器中。向該反應(yīng)器加入55.0L含有30.0g氫氧化鈉和2.40kg硫酸鈉的水。生成的漿被加熱至30℃。將45g偏磷酸三鈉加入到反應(yīng)混合物中反應(yīng)1小時。
B.化學(xué)改性，羥丙基化
來自部分A的粗反應(yīng)混合物被轉(zhuǎn)入羥丙基化反應(yīng)器。反應(yīng)混合物被加熱至40℃30分鐘并用氮氣沖洗反應(yīng)。完全沖洗后，加入1.80kg環(huán)氧丙烷。反應(yīng)混合物在40℃保持20小時。反應(yīng)混合物用0.1N H2SO4(1∶2v/v)中和至pH為5.5。用板筐式離心機以1200rpm的速度洗滌淀粉漿。獲得的淀粉餅在35L水中重新漿化并進行第二次離心。生產(chǎn)的淀粉餅在氣流干燥器中干燥，入口溫度為160℃并且出口溫度為60℃。
C.膠凝作用
被改性的粒狀淀粉餅在軟化水中稀釋以形成對干物質(zhì)計算的濃度為約8％的漿。與水相比，生成的漿具有的相對密度為1.032kg/l。被改性的淀粉漿的pH被調(diào)整為6.0。通過直接蒸汽注射(Schlick Model 825)將所述漿加熱至160℃。溫差不高于1℃。在溫度為160℃和壓力為約5.5bar時，漿在保持柱中保持4分鐘。隨后，通過穿過閃蒸器將壓力降至大氣壓。接著，漿在保存罐中于95℃下保存。
D.噴霧-干燥
采用配有0.8mm噴嘴的Niro FSD 4噴霧-干燥塔并以10L/小時的速度供給來自部分C的漿。入口溫度固定在300℃并且出口溫度為120℃。獲得的粉末為具有以下性能的控釋賦形劑
Lubritab為Penwest Pharmaceuticals Co.(CedarRapids，IA，USA)銷售的產(chǎn)品。KollidonTMSR為BASF(Germany)生產(chǎn)的產(chǎn)品。EncompressTM為磷酸二鈣二水合物，其可購自Mendell(Patterson，NY)。鹽酸曲馬多可以從Chemagis Ltd.，3Hashlosha Street，P.O.Box 9091，61090，Tel Aviv，Israel獲得。合成和凈化曲馬多的方法在，例如，美國專利U.S.No 3,652,589、5,414,129、5,672,755、5,874,620、5,877,351和6,169,205中進行了描述。
生產(chǎn)過程
本發(fā)明的片劑一般可以根據(jù)圖1的流程圖提出的過程生產(chǎn)，并且下面進行更詳細地描述。
稱重原材料分配到清楚標(biāo)記的容器中。
核預(yù)混混合部分Contramid和二氧化硅膠體并通過30號網(wǎng)篩進入適當(dāng)?shù)娜萜鲀?nèi)。
核混合將部分Contramid放入混合器。將鹽酸曲馬多通過30號網(wǎng)篩并加入到混合器。沖洗具有部分Contramid的容器并加入到混合器。通過30號網(wǎng)篩過濾氫化植物油Type I并加入到混合器。將所述預(yù)混的核加入到混合器中。將剩余的Contramid加入到混合器，并混合所有成分。通過30號網(wǎng)篩過濾硬脂酸鎂并與其它成分混合。在適當(dāng)?shù)娜萜鲀?nèi)分配混合并鑒定為混合核。
干涂的預(yù)混混合部分黃原膠和所有的二氧化硅膠體并通過30號網(wǎng)篩。
干涂的混合將部分KollidonSR放入混合器中。將鹽酸曲馬多通過具有30號網(wǎng)篩的Kason分離器至容器并加入到混合器。用剩余的黃原膠沖洗容器并加入到混合器。通過30號網(wǎng)篩過濾氫化植物油Type1并加入到混合器。將干涂的預(yù)混物和KollidonSR的剩余物放入混合器，并與所有成分混合。通過30號網(wǎng)篩過濾硬脂酸鎂并與其它成分混合。在適當(dāng)?shù)娜萜髦蟹峙漕w粒并鑒定為干涂的混合。
壓縮采用Manesty Dry-Cota壓力以生產(chǎn)壓縮涂敷的片劑。
實施例1
根據(jù)以上提出的過程生產(chǎn)如表3所示的制劑A、B和C。
表3控釋曲馬多制劑A、B和C的處方
制劑A、B和C的溶出曲線顯示在圖2中。
生物利用度單次給藥實施例2與當(dāng)前可用的一日2次給藥的100mg Topalgic制劑相對照，在單次口服200mg(制劑B)后，測定曲馬多及其主要代謝物O-去甲曲馬多的血漿藥物動力學(xué)曲線，并與當(dāng)前可用的一日2次給藥的200mg Topalgic制劑相對照，在雙倍劑量給藥200mg后進行測定(制劑B)。該研究為一種開放式的、單劑量的、隨機地、3種方式交叉的設(shè)計，在每次給藥之間有至少7天的洗凈期。結(jié)果顯示在圖3(a)和3(b)中。
實施例3
在分別單次口服100、200和300mg制劑A、B和C后測定曲馬多及其主要代謝物O-去甲曲馬多的血漿藥物動力學(xué)曲線。該研究為開放式的、單劑量的、隨機地、3種方式交叉的設(shè)計，在每次給藥之間有至少7天的洗凈期。結(jié)果顯示在圖4(a)和4(b)中。
獲得了介于2-8小時之間的曲馬多血漿峰濃度中值時間(Tmax)和平均曲馬多血漿峰濃度(Cmax)，該峰濃度小于給藥單劑量的所述組合物后24小時(C24h)得到的平均血漿濃度的3倍。在狹義上而言，在每種情況下得到的曲馬多血漿峰濃度(Cmax)小于給藥單劑量的本發(fā)明組合物后24小時(C24h)得到的血漿濃度的2倍。
實施例4穩(wěn)態(tài)
在每日給藥200mg制劑B后測定曲馬多及其主要代謝物O-去甲曲馬多的穩(wěn)態(tài)血漿藥物動力學(xué)曲線。在一項公開標(biāo)記的、二相交叉的隨機研究中獲得所述曲線。所得結(jié)果顯示在圖5中。
本發(fā)明提供了一種口服的曲馬多藥學(xué)組合物，適合于一日一次連續(xù)給藥，在體內(nèi)包括處于穩(wěn)態(tài)的有效量的曲馬多，其中，在特定的24小時期間內(nèi)，獲得的曲馬多最大血漿濃度(Cmax)為曲馬多最小血漿濃度(Cmin)的2-3倍。更具體地，可得到不大于350ng/ml的平均Cmax。而且，在24小時期間的至少18小時可以獲得平均小于90％Cmax的曲馬多血漿濃度。
術(shù)語″λz″為表觀末端清除率常數(shù)，在線性對數(shù)階段通過回歸線的斜率而測定。
術(shù)語”AUC0-Tmax”為在血漿濃度-時間曲線上0-Tmax時間的平均面積并被用作藥物吸收率或代謝物形成的指示劑。對于每個參與生物利用度研究的人，在血漿濃度-時間曲線上將其計算為0-Tmax時間的算術(shù)平均面積。
術(shù)語″AUC0-∞″為外推到無窮的血漿濃度-時間曲線中的平均面積。對于每個參與生物利用度研究的個體，在血漿濃度-時間曲線上將其計算為從0時間外推到無窮時的算術(shù)平均面積。
術(shù)語″C’max″是觀察到的最大血漿濃度，將其計算為個體最大血漿濃度的平均值。
術(shù)語″半衰期″是表觀末端清除半衰期。
術(shù)語″HVD″為半值持續(xù)時間，即曲馬多濃度超過C’max一半的時間。該參數(shù)為血漿濃度-時間曲線形狀的指示劑，即，HVD值越大，控釋越好。
術(shù)語″MRT″為平均滯留時間，其作為口頭給藥后曲馬多分子在體內(nèi)滯留的平均時間的一種評價。
術(shù)語“tmax”是達到Cmax的時間。
術(shù)語″Tmax″是對每個參與生物利用度研究的個體觀察到最大血漿濃度的時間。
術(shù)語″Rstart″是血漿濃度開始以線性對數(shù)方式下降的時間，即，完成藥物吸收或代謝物形成的時間。
所述控釋組合物的曲馬多藥物動力學(xué)參數(shù)列在表4中，并且所述控釋組合物的O-去甲曲馬多藥物動力學(xué)參數(shù)列在表5中。
表4.曲馬多的藥物動力學(xué)參數(shù)表
NC-未計算5.O-去甲曲馬多的藥物動力學(xué)參數(shù)表
NC-未計算
本發(fā)明并非局限于上述實施例中公開的特定實施例的范圍內(nèi)，所述實施例用于舉例說明本發(fā)明最優(yōu)選的實施例。實際上，本發(fā)明的多種修改或其它與本文所顯示并描述的實施例功能相當(dāng)?shù)膶嵤├龑Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的并希望被附屬的權(quán)利要求書涵蓋。而且，盡管已經(jīng)描述了本發(fā)明組合原理的多種實施例，也應(yīng)理解這些是不能窮盡的并且一種實施例的特征可以和其它實施例的特征進行組合，并且所述其它組合也處于本發(fā)明在這里公開的預(yù)期范圍內(nèi)。
引用了許多參考文獻，其全部內(nèi)容作為參考并入本文。
權(quán)利要求
1.一種固體所述制劑，其包括一個具有分散在第一控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑的核，所述第一控釋基質(zhì)包括交聯(lián)高直鏈淀粉，所述試劑從第一控釋基質(zhì)的釋放相對較慢；以及一個涂層，其形成于所述核上并包括分散在第二控釋基質(zhì)內(nèi)的所述試劑，所述試劑從第二控釋基質(zhì)內(nèi)的釋放相對較快。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中，所述涂層和核包括相對數(shù)量的所述試劑，從而使所述試劑從制劑的釋放為二相性的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制劑，其中，所述試劑為水溶性的，并且所述第一基質(zhì)相對于所述第二基質(zhì)為相對親水性的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的制劑，其中，所述試劑作為一種離子化鹽存在于制劑中。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的制劑，其中，所述試劑含有一個氨基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的制劑，其中，所述試劑作為一種鹽酸鹽存在于制劑中。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6中任一項的制劑，其中，所述試劑從涂層的釋放率為所述試劑從核的釋放率的至少兩倍，或者，其中，所述試劑從涂層的釋放率為所述試劑從核的釋放率的至少3倍，并且優(yōu)選地，其中，所述試劑從涂層的釋放率等于所述試劑從核的釋放率的15倍，或者，其中，所述試劑從涂層的釋放率等于所述試劑從核的釋放的12倍，或者，其中，所述試劑從涂層的釋放率等于所述試劑從核的釋放率的10倍，或者，其中，所述試劑從涂層的釋放率等于所述試劑從核的釋放率的8倍，或者，其中，所述試劑從涂層的釋放率等于所述試劑從核的釋放率的6倍，或者，其中，所述試劑從涂層的釋放率為所述試劑從核的釋放率約4倍。
8.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑，其中，當(dāng)在體外采用USPType I設(shè)備在50mM pH6.8磷酸鹽中并以50-150rpm的轉(zhuǎn)速攪拌的情況下進行測試時，在0-2小時內(nèi)有10％-30％/小時的試劑釋放出來。
9.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑，其中，10％-40％的試劑在測量0-約2小時內(nèi)從制劑中釋放出來，約30％-60％的試劑在測量2-約7小時內(nèi)從制劑中釋放出來，約50％-80％的試劑在測量7-約12小時內(nèi)從制劑中釋放出來，并且約80％-100％的試劑在測量后約20小時從制劑中釋放出來。
10.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑，其中，所述活性劑為止痛劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的制劑，其中，所述活性劑為曲馬多。
12.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑，其中，每種試劑均為水溶性的，溶解度至少為1g/L，或大于10g/L，或大于100g/L，或大于500g/L，或大于1000g/L，或大于2000g/L。
13.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑，其中，所述核與所述涂層的比率(重量/重量)為約1-約0.1，或約0.9-約0.2，或約0.8-約0.2，或約0.7-約0.2，或約0.5-約0.2，或約0.4-約0.2，或約0.35。
14.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑，其中，核內(nèi)試劑與涂層內(nèi)試劑的比率(重量/重量)為約0.1-約10，或約0.1-約8，或約0.2-約7，或約0.3-約6，或約0.4-約5，或約0.5-約4，或約0.6-約3，或約0.6-約2，或約0.6-約1.5，或約0.6-約1.3，或約0.7-約1，或約0.7-約0.9或約0.8。
15.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑，其中，所述試劑重量為所述核的約10％-約90％，或所述試劑重量為約20％-約80％，或所述試劑重量為約30％-約70％，或所述試劑重量為約40％-約60％，或所述試劑重量為約50％。
16.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑，其中所述試劑重量為涂層的約5％-約90％，或所述試劑重量為約5％-約80％，或所述試劑重量為約10％-約70％，或所述試劑重量為約10％-約60％，或所述試劑重量為約15％-約50％，或所述試劑重量為約15％-約45％，或所述試劑重量為約15％-約40％，或所述試劑重量為約20％-約35％，或所述試劑重量為約20％-約30％。
17.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑其中，涂層基質(zhì)與涂層試劑的比率(重量/重量)為約0.1-約10，或約0.2-約9，或約0.2-約8，或約0.3-約7，或約0.4-約6，或約0.5-約5，或約0.6-約4，或約0.7-約4或約1-約4，或約1-約3-約1.5-約2.5。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項的制劑，其中，核基質(zhì)與核試劑的比率(重量/重量)為約0.1-約10，或約0.2-約9，或約0.3-約7，或約0.4-約6，或約0.5-約5，或約0.5-約4，或約0.5-約3，或約0.6-約3，或約0.7-約2或約0.8-約1.5，或約0.9-約1.5，或約0.9-約1.3，或約1，或約0.55。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的制劑，其中，所述試劑為水溶性的，在室溫下(約21℃)溶解度至少為0.5gm/mL。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的制劑，其中，所述試劑含有一個酸性基團、一個堿性基團或一個酸性基團和一個堿性基團，并且所述試劑以其鹽的形式存在。
21.根據(jù)權(quán)利要求21的制劑，其中，所述試劑含有一個堿性基團。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的制劑，其中，所述試劑含有一個可電離的基團并且所述基團在胃液(0.1M HCI)中至少有90％離子化。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-11和13-22中任一項的制劑，其中，所述試劑選自異煙酸肼、水楊酸鈉、假麻黃堿的鹽酸鹽、假麻黃堿的硫酸鹽、醋氨酚或雙氯芬酸鈉、維拉帕米、格列吡嗪、硝苯吡啶、非洛地平、倍他司汀、舒喘靈、阿伐斯汀、奧美拉唑、米索前列醇、曲馬多、奧昔布寧、三甲波停、環(huán)丙氟沙星，及其鹽。此外，所述藥學(xué)試劑可以為一種抗真菌劑如酮康唑，或一種止痛劑，如乙酰水楊酸、醋氨酚、撲熱息痛、異丁苯丙酸、酮洛芬、消炎痛、二氟尼柳、萘普生、酮咯酸、雙氯芬酸、托美丁、舒林酸、非那西汀、吡羅昔康、甲芬那酸、右美沙芬、其它非甾族消炎藥，包括水楊酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽或其混合物。
24.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑，其中，所述核由壓制而成。
25.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑，其中，所述涂層由壓制而成。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的制劑，其中，涂層壓在一個單獨制備的所述核上。
27.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑，其中，所述涂層包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的制劑，其中，涂層內(nèi)聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的比率(重量/重量)為約6∶4-9∶1，或7∶3-9∶2，或約8∶2。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或28的制劑，其中，所述涂層還包括接合劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的制劑，其中，所述接合劑為黃原膠。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的制劑，其中，所述制劑為片劑，并且，其中，所述交聯(lián)高直鏈淀粉包括化學(xué)改性的交聯(lián)高直鏈淀粉，其由包括以下步驟的方法制備(a)交聯(lián)高直鏈淀粉，接著是(b)化學(xué)改性所述交聯(lián)高直鏈淀粉，接著是(c)膠凝作用，以及(d)進行干燥以獲得所述控釋賦形劑的粉末；其中，所述交聯(lián)高直鏈淀粉的特征在于在90％DMSO中于80℃溶解約3天并進行凝膠滲透色譜分析，在所述交聯(lián)高直鏈淀粉中與直鏈淀粉相應(yīng)的峰高為在步驟(a)之前在所述高直鏈淀粉中與直鏈淀粉相應(yīng)的峰高的至少90％。
32.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑，其中，所述核還包括滑潤劑；并且，其中，所述滑潤劑為任選的氫化植物油。
33.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑，其中，所述涂層還包括滑潤劑，并且，其中，所述滑潤劑為任選的氫化植物油。
34.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑，其中，所述制劑制成口服的片劑。
35.一種固體所述制劑，其包括一個具有分散在第一控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑的核，所述試劑從第一控釋基質(zhì)中的釋放相對較慢；和一個涂層，所述涂層形成于所述核上并包括分散在第二控釋基質(zhì)內(nèi)的所述試劑，所述第二控釋基質(zhì)包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物，所述試劑從第二控釋基質(zhì)內(nèi)的釋放相對較快。
36.一種固體制劑，其包括一個具有分散在第一控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑的核，所述第一控釋基質(zhì)包括交聯(lián)高直鏈淀粉漿，所述試劑從第一控釋基質(zhì)中的釋放相對較慢；和一個涂層，所述涂層形成于所述核上并包括第二控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑，所述第二控釋基質(zhì)包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物，并且，其中，相對于試劑從涂層基質(zhì)的釋放而言，試劑從核基質(zhì)的釋放相對較慢。
37.一種固體制劑，其包括一個具有在第一控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑的核；和形成于所述核上并在第二控釋基質(zhì)內(nèi)含有藥學(xué)試劑的涂層，所述第二控釋基質(zhì)包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物，并且其中，相對于試劑從涂層基質(zhì)的釋放而言，試劑從核基質(zhì)的釋放相對較慢。
38.一種固體制劑，包括一種在持續(xù)的一段時間內(nèi)自我釋放的藥學(xué)試劑，所述制劑包括一個具有在第一控釋基質(zhì)內(nèi)的試劑的核，所述控釋基質(zhì)包括交聯(lián)高直鏈淀粉；和形成于所述核上并在第二控釋基質(zhì)內(nèi)含有所述試劑的涂層，所述第二控釋基質(zhì)包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物，并且，其中，核中存在的試劑為足量的以達到在四分之一周期內(nèi)僅50％的試劑從制劑釋放到含水環(huán)境如胃液中。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的制劑，其中，所述周期為約12-約24小時，并且約30％-約70％的試劑在核中。
40.根據(jù)權(quán)利要求36-39任一項的制劑，其中，在所述第一基質(zhì)內(nèi)的試劑和在所述第二基質(zhì)內(nèi)的試劑均為水溶性的，溶解度至少為1g/L，或大于10g/L，或大于100g/L，或大于500g/L，或大于1000g/L，或大于2000g/L。
41.根據(jù)權(quán)利要求36-40任一項的制劑，其中，所述試劑為止痛劑。
42.一種控釋片劑，其包括一個扁平核，所述核包括其內(nèi)含有曲馬多或其鹽的交聯(lián)高直鏈淀粉；和一個涂層，所述涂層在所述核上由壓制形成并包括聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、粘合劑、曲馬多的物理混合物；并且，其中，核與涂層的比率(重量/重量)為約0.2-0.6；核內(nèi)曲馬多與涂層內(nèi)曲馬多的比率為約0.7-約1；聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮的比率(重量/重量)為約6∶4-9∶1；并且當(dāng)采用USPType I設(shè)備在50mM pH6.8磷酸鹽中且轉(zhuǎn)速為50-150rpm的情況下進行測定時，曲馬多從涂層基質(zhì)的釋放率為曲馬多從核的釋放率的至少兩倍。
43.一種生產(chǎn)控釋藥物的方法，所述方法包括(i)混合一種藥學(xué)試劑和一種包括交聯(lián)高直鏈淀粉的第一基質(zhì)物質(zhì)；(ii)將步驟(i)的混合產(chǎn)物形成核；(iii)混合一種藥學(xué)試劑和一種第二基質(zhì)物質(zhì)，所述第二基質(zhì)物質(zhì)包括一種相對于所述第一基質(zhì)物質(zhì)相對較快釋放的物質(zhì)；(iv)將步驟(iii)的混合產(chǎn)物作為涂層形成于所述核外部上。
44.一種生產(chǎn)控釋藥物的方法，所述方法包括(i)混合一種藥學(xué)試劑和一種第一基質(zhì)物質(zhì)；(ii)將步驟(i)的混合產(chǎn)物形成核；(iii)混合一種藥學(xué)試劑和一種第二基質(zhì)物質(zhì)，所述第二基質(zhì)物質(zhì)包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物并且為一種相對于所述第一基質(zhì)物質(zhì)相對較快釋放的物質(zhì)；(iv)將步驟(iii)的混合產(chǎn)物作為涂層形成于所述核外部上。
45.根據(jù)權(quán)利要求43或44的方法，其中，步驟(ii)包括壓縮步驟(i)的混合產(chǎn)物。
46.根據(jù)權(quán)利要求43、44或45的方法，其中，步驟(iv)包括將步驟(iii)的混合產(chǎn)物壓縮到所述核外部上。
47.根據(jù)權(quán)利要求43-46任一項的方法，其中，在核和涂層內(nèi)的試劑為曲馬多，曲馬多在藥物中的總量為有效的日劑量，并且，其中，所述藥物包括一種如在權(quán)利要求1-42任一項中適當(dāng)限定的制劑。
48.一種口服的曲馬多藥學(xué)組合物，適合于一日一次給藥，其包括有效量的曲馬多或其藥學(xué)可接受的鹽，在體內(nèi)單次給藥后提供的曲馬多血漿峰濃度的中值時間(Tmax)為2-8小時，并且平均曲馬多血漿峰濃度(Cmax)小于在給藥單劑量的所述組合物后24小時(C24h)得到的平均血漿濃度的3倍。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的組合物，其中，所述平均曲馬多血漿峰濃度(Cmax)小于在給藥單劑量的所述組合物后24小時(C24h)得到的平均血漿濃度的2倍。
50.一種口服的曲馬多藥學(xué)組合物，適合于一日一次連續(xù)給藥，其包括有效量的曲馬多或其藥學(xué)可接受的鹽，在體內(nèi)提供了穩(wěn)定狀態(tài)，其中，在特定的24小時期間內(nèi)，獲得的曲馬多最大平均血漿濃度(Cmax)為曲馬多最小平均血漿濃度(Cmin)的2-3倍。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的組合物，其中，所述平均Cmax不大于350ng/ml。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的組合物，其中，對于所述24小時期間的至少18小時，曲馬多的平均血漿濃度小于90％的Cmax。
53.根據(jù)權(quán)利要求48-52中任一項的組合物，包括一種如權(quán)利要求1-42任一項中的適當(dāng)制劑。
54.一種固體制劑，其包括一個具有分散在第一控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑的核，所述第一控釋基質(zhì)包括交聯(lián)高直鏈淀粉；和一個涂層，所述涂層形成于所述核上并包括分散在不同于第一控釋基質(zhì)的第二控釋基質(zhì)內(nèi)的所述試劑，從而使所述試劑從制劑的釋放為二相性的。
55.一種固體制劑，其包括一個具有分散在第一控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑的核；和一個涂層，所述涂層形成于所述核上并包括分散在第二控釋基質(zhì)內(nèi)的所述試劑，所述第二控釋基質(zhì)包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物，從而使所述試劑從制劑的釋放為二相性的。
56.一種固體制劑，其包括一個具有分散在控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑的核，所述控釋基質(zhì)包括交聯(lián)高直鏈淀粉；和一個涂層，所述涂層形成于所述核上并包括第二控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑，所述第二控釋基質(zhì)包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物。
57.一種固體制劑，其包括一個核，其包括分散在控釋基質(zhì)內(nèi)的約50mg，或約75mg或約100mg或約125mg或約150mg或約175mg或約200mg或約225mg或約250mg或約275mg或約300mg或約325mg或約350mg或約375mg或約400mg的曲馬多，所述控釋基質(zhì)包括交聯(lián)高直鏈淀粉；和一個涂層，所述涂層形成于所述核上并包括第二控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑，所述第二控釋基質(zhì)包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物。
58.前述任一權(quán)利要求的組合物在制備藥物中的用途。
全文摘要
一種固體制劑，包括一個具有分散在第一控釋基質(zhì)內(nèi)的藥學(xué)試劑的核，所述試劑從第一控釋基質(zhì)中的釋放相對較慢；和一個涂層，所述涂層形成于所述核上并具有分散在第二控釋基質(zhì)內(nèi)的所述試劑，所述試劑從第二控釋基質(zhì)中的釋放相對較快。所述第一基質(zhì)可以為交聯(lián)高直鏈淀粉并且所述第二基質(zhì)可以為聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
文檔編號A61K9/20GK1708288SQ200380101975
公開日2005年12月14日 申請日期2003年10月27日 優(yōu)先權(quán)日1978年4月21日
發(fā)明者樊尚·萊納茨, 帕特里夏·洛爾·奧爾德基-恩吉基, 喬納森·培根, 拉奇德·奧澤阿羅, 索尼婭·簡維斯, 米盧德·拉赫毛尼, 戴蒙·史密斯 申請人:萊博法姆公司