包衣組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明公開了一種包衣組合物，基于干重計，該包衣組合物包含至少20重量％的 聚乙締醇和基于所述聚乙締醇的重量計0.1至20重量％的包含季錠基團的水不溶性（甲基） 丙締酸醋共聚物，其中包含所述包衣組合物的具有25重量％固含量的水性分散體在22°C下 的粘度為200mPa ? S或更低。
【背景技術(shù)】
[0002] WO 2010/132204A1描述了具有增強的濕氣阻擋性質(zhì)的速釋膜包衣組合物，其包含 聚乙締醇，具有pH依賴性溶解度的聚合物，和任選包含增塑劑和/或助滑劑。所述具有pH依 賴性溶解度的聚合物可W例如是班巧酸醋酸徑丙基甲基纖維素化PMC-AS)或抓DRAGIT? LlOO-SSo

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 發(fā)明目的
[0004] WO 2010/132204A1描述了具有增強的濕氣阻擋性質(zhì)的速釋膜包衣組合物。然而， 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述聚合物組合物的粘度是比較高的，運在噴涂應(yīng)用中被認(rèn)為是有缺點的。另外， 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在包衣忍的包衣中存在具有抑依賴性溶解度的聚合物可能由于其酸性性質(zhì)而不 利地影響在所述忍中酸不穩(wěn)定化合物的穩(wěn)定性。因此，當(dāng)從WO 2010/132204A1出發(fā)時，本發(fā) 明的目的是提供一種替代的組合物，該組合物具有可影響所包括的活性成分的穩(wěn)定性的改 進(jìn)的粘度參數(shù)和改進(jìn)的條件。
[000引所述問題如權(quán)利要求書中所要求保護(hù)的那樣得到解決。
[0006] 發(fā)明詳述
[0007] 包衣組合物
[000引本發(fā)明設(shè)及一種包衣組合物，基于干重計，該包衣組合物包含至少20重量％的聚 乙締醇和基于所述聚乙締醇的重量計0.1至20重量％的包含季錠基團的水不溶性（甲基)丙 締酸醋共聚物，其中包含所述包衣組合物的具有25重量％ ( % (w/w))固含量的水性分散體 在22°C下的粘度為200mPa ? S或更低。
[0009] 本發(fā)明設(shè)及一種包衣組合物，基于干重計，該包衣組合物可W包含至少20,至少 30,至少40,至少50,至少60,至少70,至少80重量％的聚乙締醇。所述包衣組合物可W包含 20至80，30至70，40至60重量％的聚乙締醇。
[0010] 所述包衣組合物，基于干重計，可W包含基于所述聚乙締醇的重量計0.1至20，0.2 至10,0.5至5重量％的包含季錠基團的水不溶性（甲基)丙締酸醋共聚物。
[0011] 所述包衣組合物可W具有粉末形式，該粉末例如具有小于1000，小于850，小于150 皿，優(yōu)選在5-1000,5至小于1000,10-850,10至小于850,10-150或150至小于150皿范圍內(nèi)的 粒子尺寸或粒子尺寸分布。所述粉末組分的粒子尺寸或粒子尺寸分布可優(yōu)選根據(jù)美國藥典 化SP)，優(yōu)選USP 29,方法<786〉的通過分析篩分進(jìn)行粒子尺寸分布估計而進(jìn)行測定。另一種 高度適合的測量方法是用于測定粒子尺寸分布的激光衍射（laser defract ion)。市售的 儀器允許在空氣中測量(Malvern Co.S3.OlParticle Sizer)或者優(yōu)選在液體介質(zhì)中測量 (LOT Co.,Galai CIS 1)〇
[001引所述粉末可W分散在水中W給出水性分散體。
[0013] 所述包衣組合物可W具有水性分散體的形式，該水性分散體例如具有5-60，10-40 或15或40 % (重量/體積)的固含量。
[0014] 聚乙締醇和包含季錠基團的水不溶性（甲基）丙締酸醋共聚物可W合計為100% (干重）。然而，通常所述包衣組合物還可W包含另外的輔料。在運種情況下，聚乙締醇、所述 包含季錠基團的水不溶性（甲基)丙締酸醋共聚物和所述另外的輔料可W合計為100% (干 重)。
[001引崩解
[0016] 片劑，例如直徑為5-15mm且具有基于所述片劑忍計2至8%的包衣的片劑，其用包 含本發(fā)明的包衣組合物的水性分散體包衣，在水性介質(zhì)中，在30分鐘或更少，20分鐘或更 少，10分鐘或更少，或在1至30分鐘內(nèi)崩解。
[0017] 另外的輔料
[0018] 所述包衣組合物還可W包含另外的輔料，其選自抗氧化劑、光亮劑、粘結(jié)劑、調(diào)味 劑、助流劑、香味劑、助滑劑、促滲劑、顏料、增塑劑、不是聚乙締醇或水不溶性（甲基)丙締酸 醋共聚物的聚合物、成孔劑或穩(wěn)定劑。
[0019] 崩解
[0020] 用包含所述包衣組合物的水性分散體包衣的片劑在水性介質(zhì)中，在30分鐘或更 少，在20分鐘或更少，在15分鐘或更少，或在1至30分鐘內(nèi)崩解。
[0021 ] 粘度
[002引具有25重量％固含量的水性分散體在22°C下的粘度為200mPa ? S或更低， ISOmPa ? S或更低，ISOmPa ? S或更低，120mPa ? S或更低，或IOOm化? S或更低。所述粘度可 W優(yōu)選在22°C下使用布氏粘度計進(jìn)行測量。在所述研究中可W使用500ml玻璃燒杯和轉(zhuǎn)軸 S61，并且可W在20RPM下進(jìn)行所述測定。
[0023] 包含季錠基團的水不溶性（甲基)丙締酸醋共聚物
[0024] 在本發(fā)明意義內(nèi)的水不溶性（甲基）丙締酸醋共聚物是如下聚合物，其在抑1-14 的整個范圍內(nèi)不溶于水或者在水中僅可溶脹。
[0025] 所述水不溶性（甲基）丙締酸醋聚合物可W由85至98重量％的自由基聚合的丙締 酸或甲基丙締酸的Cl-至C4-烷基醋和2至15重量％的在烷基基團中具有季氨基的（甲基）丙 締酸烷基醋單體組成。
[0026] 所述水不溶性（甲基)丙締酸醋共聚物可W由50至70重量％的甲基丙締酸甲醋、20 至40重量％的丙締酸乙醋和大于7且最高至15重量％的甲基丙締酸-2-S甲基錠乙醋氯化 物組成(E帥RMIT⑥化型）。
[0027] 所述水不溶性（甲基）丙締酸醋共聚物可W由55至75重量％的甲基丙締酸甲醋、 20-40重量％的丙締酸乙醋和2至7重量％的甲基丙締酸-2-S甲基錠乙醋氯化物組成（ E 師 RAGIT?RS型）。
[0028] 活性藥物或營養(yǎng)物成分
[0029] 本發(fā)明的實施方案對于所有種類的活性藥物或營養(yǎng)物成分都是可用的。優(yōu)選地， 本發(fā)明的實施方案對于酸不穩(wěn)定的活性藥物或營養(yǎng)物成分是可用的。在本發(fā)明意義內(nèi)的酸 不穩(wěn)定的藥物或營養(yǎng)物成分的特征可W是:其由于存在酸性組分而通過降解產(chǎn)生雜質(zhì)。酸 不穩(wěn)定的藥物成分的例子是阿托伐他汀。所述酸性化合物(在其影響下，酸不穩(wěn)定的藥物或 營養(yǎng)物成分通過降解產(chǎn)生雜質(zhì)）可W是在所述包衣中的酸性物質(zhì)。在所述包衣中的酸性物 質(zhì)可W是添加到所述包衣中的酸，或者可W是具有酸性或簇酸基團的膜包衣聚合物。
[0030] 活性營養(yǎng)物成分或營養(yǎng)物通?？蒞被定義為聲稱對人體健康具有醫(yī)療作用的食 物的提取物。所述營養(yǎng)物通常W處方劑量包含在醫(yī)藥形式(format),例如膠囊、片劑或粉末 中。營養(yǎng)物的實例是作為抗氧化劑的得自葡萄產(chǎn)品的白襲蘆醇，可溶性膳食纖維產(chǎn)品，例如 用于降低高膽固醇血癥的洋車前子殼，作為癌癥防護(hù)劑的花挪菜(硫燒），和改善動脈健康 的大豆或S葉草(異黃酬類）。其它營養(yǎng)物的例子是黃酬類、抗氧化劑、得自亞麻巧的a-亞油 酸、得自金盞花花瓣的P-胡羅h素或得自漿果的花色巧。有時，表述"營養(yǎng)品 (]1611付日。6111：；[。日13)"作為。營養(yǎng)物(]111付日。6111：；[。日13)"的同義詞使用。
[0031 ] 劑型
[0032] 本發(fā)明公開了一種劑型，優(yōu)選可口服吸收的劑型，其包含忍和包衣，所述忍包含活 性藥物或營養(yǎng)物成分，所述包衣得自本文中描述的包衣組合物。
[0033] 所述劑型可優(yōu)選包含活性藥物或營養(yǎng)物成分，其是酸不穩(wěn)定的。
[0034] 阿托伐他汀丸劑
[0035] 所述包衣組合物的特征可W是，當(dāng)用于含有阿托伐他汀丸劑的包衣時，從初始階 段(第0天巧Ij在開放的培養(yǎng)皿中于40°C和75%相對濕度下膽存45天，作為內(nèi)醋測量的雜質(zhì) 的增加小于1000,小于500,小于250,小于200,小于150或小于100%。
[0036] 雜質(zhì)的（相對)增加量是通過如下方式計算的:將得自包衣的含阿托伐他汀丸劑的 雜質(zhì)的初始值從所述包衣的含阿托伐他汀丸劑在開放的培養(yǎng)皿中于40°C和75%相對濕度 下膽存45天后的雜質(zhì)值中減去，并計算該差值相比于所述初始值(100% )的百分比。
[0037 ]所述包衣的制劑的內(nèi)醋雜質(zhì)可W通過HPLC或其它合適的分析方法進(jìn)行測量。
[003引用途
[0039] 本發(fā)明公開了本文中描述的包衣組合物用于制備同樣在本文中描述的劑型的用 途。
[0040] 方法
[0041] 本發(fā)明公開了制備如本文中描述的劑型的方法，該方法通過如下方式進(jìn)行:首先 制備包含活性藥物或營養(yǎng)物成分的忍，和隨后將如本文中描述的包衣組合物施加到所述忍 上。
【具體實施方式】 [004引實施例
[0043] 具有"護(hù)的實施例是對比實施例。沒有"護(hù)的實施例是本發(fā)明的實施例。
[0044] 材料和方法 [004引 PVA:聚乙締醇
[0046] Poval⑥205S:是包含聚乙締醇的市售產(chǎn)品。
[0047] E帥RAGIT?L lOO-55是由5〇重量％丙締酸乙醋和5〇重量％的甲基丙締酸的聚 合單元組成的共聚物。
[0048] EUDRAGIT?化30D是如下物質(zhì)的30%(干物質(zhì)）水性分散體：由60重量％的甲 基丙締酸甲醋、30重量％的丙締酸乙醋和10重量％的甲基丙締酸-2-=甲基錠乙醋氯化物 的聚合單元組成的共聚物。
[0049] EUDRAGI瞞)肥30D和郵dl：agit@NM 30D是如下物質(zhì)的30% (干物質(zhì))水性分 散體：由30重量％丙締酸乙醋和70重量％甲基丙締酸甲醋的聚合單元組成的共聚物。
[0050] Opadry?200是包含聚乙締醇、EUDRAGIT L 100-55、碳酸氨鋼、滑石、二氧化鐵 和/或色料的市售產(chǎn)品。
[0051] Opadry⑥AMB是包含聚乙締醇、卵憐脂、滑石、二氧化鐵和/或色料的市售產(chǎn)品。
[0052] A和B部分：
[0053] 使用布氏粘度計在22°C下測量粘度。在所述研究中使用500ml玻璃燒杯和轉(zhuǎn)軸 S61，并且在20RPM下進(jìn)行測定。
[0054] C 部分：
[0055] 在包衣的制劑中作為內(nèi)醋測量的雜質(zhì)通過HPLC進(jìn)行測量。
[0056] 雜質(zhì)的增加量是通過如下方式計算的：將得自包衣的含阿托伐他汀丸劑的雜質(zhì)的 初始值從所述包衣的含阿托伐他汀丸劑在開放的培養(yǎng)皿中于40°C和75%相對濕度下膽存 45天后的雜質(zhì)值中減去，并計算該差值相比于所述初始值(100%)的百分比。
[0057] 相關(guān)物質(zhì)(通過HPLC):
[005引色譜條件：
[0060] 流動相A: W比例（12:21:67)混合四氨巧喃、乙臘和乙酸錠溶液。
[0061] 流動相B: W比例（12:27:61)混合四氨巧喃、乙酸錠溶液和乙臘。