一種偏心微球在藥物超聲控釋中的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種偏心微球在藥物超聲控釋中的應(yīng)用，所述偏心微球包括外殼與內(nèi)芯，內(nèi)芯位置偏離偏心微球的中心，在偏心微球一側(cè)形成薄壁。本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：1.由于偏心微球具有不同的共振模態(tài)，可以利用共振效應(yīng)對(duì)偏心微球載體內(nèi)藥物進(jìn)行精準(zhǔn)控制緩慢釋放或快速釋放；2.由于偏心微球的共振效應(yīng)，使偏心微球內(nèi)藥物的釋放效率更高，可以維持較高藥物有效濃度，提高藥物利用率；3.制備方法簡單，定位精準(zhǔn)，穩(wěn)定性強(qiáng)，適合臨床應(yīng)用；4.能在較長時(shí)間內(nèi)維持病灶部位藥物有效濃度，同時(shí)又不需要頻繁給藥，是一種理想的實(shí)時(shí)可控靶向輸藥的手段。
【專利說明】
一種偏心微球在藥物超聲控釋中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及藥物超聲控釋領(lǐng)域，特別涉及一種偏心微球在藥物超聲控釋中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]大多數(shù)疾病的治療都是通過藥物治療實(shí)現(xiàn)，因此能在較長時(shí)間內(nèi)維持病灶部位藥物有效濃度，同時(shí)又不需要頻繁給藥的藥物緩控釋系統(tǒng)就顯得非常重要。根據(jù)藥物釋放的機(jī)理，藥物的控制釋放方式主要分為材料降解控制釋放機(jī)理與擴(kuò)散釋放機(jī)理，材料降解控制釋放的影響因素有就有是否存在降解酶、溫度與PH等微化學(xué)環(huán)境有關(guān);擴(kuò)散釋放機(jī)理是一個(gè)物理過程，它主要與外環(huán)境的刺激有關(guān)，例如電磁、超聲和光等可以加快擴(kuò)散釋放的速度。超聲波是頻率高于20000赫茲的聲波，它方向性好，穿透能力強(qiáng)，聲能易集中。因此在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，超聲控釋被認(rèn)為是一種理想的實(shí)時(shí)可控靶向輸藥的手段。它無需對(duì)患者進(jìn)行外科式操作，只需通過精確的調(diào)控施加的超聲頻率或強(qiáng)度等參數(shù)，達(dá)到控制藥物釋放的目的。在現(xiàn)如今研究中，超聲介導(dǎo)的藥物載體主要有脂質(zhì)體、膠束、微泡等，但是這些載體的穩(wěn)定性依然存在問題，并且其中大多數(shù)載體對(duì)超聲的響應(yīng)形式都是不可逆的，很難達(dá)到緩控釋的效果，同時(shí)定位控制精確度也不高;在控制釋放方面，目前的研究中使用的調(diào)控參數(shù)大多都是超聲強(qiáng)度，但是高強(qiáng)度的聚焦超聲波對(duì)人體存在損害，限制了超聲控釋的使用范圍。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]為了解決現(xiàn)有體系的不足，創(chuàng)建一種穩(wěn)定、可控，并且能夠精確控制藥物釋放速度的超聲藥物載體與控釋方法，本發(fā)明提供了一種偏心微球在藥物超聲控釋中的應(yīng)用。
[0004]作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述偏心微球包括外殼與內(nèi)芯；內(nèi)芯位置偏離偏心微球的中心，在偏心微球一側(cè)形成薄壁;所述薄壁厚度在10 nm至10 μπι不等。
[0005]作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述外殼的制作材料為生物相容性高分子，所述生物相容性高分子為聚二甲基硅氧烷或交聯(lián)蛋白。
[0006]作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述外殼與內(nèi)芯的密度不同。
[0007]作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述偏心微球的制備方法，包括以下步驟:
51.先將外殼材料、藥物水溶液和表面活性劑配置好；
52.將SI獲得的外殼材料、藥物水溶液和表面活性劑通過乳化或微乳化方法制成初始載藥微球；
53.將S2獲得的初始載藥微球靜置并固化，得到最終產(chǎn)物偏心微球。
[0008]本發(fā)明利用外殼與內(nèi)芯密度的不同，通過將微球長時(shí)間靜置，使得微球內(nèi)相在重力場作用下發(fā)生大幅度的偏離偏心微球的中心，最后經(jīng)過固化固定偏心結(jié)構(gòu)獲得終產(chǎn)物偏心微球，所述固化方式可為熱固化、光固化和高分子交聯(lián)，此方法適用于多種微膠囊制備方法以獲得偏心結(jié)構(gòu)。
[0009]作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述偏心微球根據(jù)靜置時(shí)間不同得到內(nèi)芯偏離偏心微球中心程度不同的偏心微球。
[0010]作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述偏心微球在不同頻率的超聲激勵(lì)下，內(nèi)芯里的藥物向外釋放的速度不同。
[0011 ]本發(fā)明的偏心微球具有不同共振模態(tài)，每種共振模態(tài)都有自身的振動(dòng)形式與共振頻率。振動(dòng)形式主要指發(fā)生共振時(shí)振幅增強(qiáng)量在偏心微球上的分布;共振頻率指偏心微球在各共振模態(tài)下發(fā)生共振時(shí)的頻率。
[0012]本發(fā)明利用多物理場建模與仿真軟件COMSOLMultiphysics，對(duì)偏心微球共振模態(tài)進(jìn)行模擬，得到多種共振模態(tài)以及其對(duì)應(yīng)共振頻率。
[0013]本發(fā)明通過給偏心微球施加不同頻率的超聲激勵(lì)，使偏心微球發(fā)生共振，讓偏心微球處于某一共振模態(tài)，加快內(nèi)相藥物向外擴(kuò)散的速度。
[0014]本發(fā)明提出了偏心微球藥物載體具有不同共振模態(tài)，通過施加特定頻率的超聲波加快藥物釋放并且控制藥物釋放。
[0015]本發(fā)明是為了提供一種能夠根據(jù)病情的具體需要，對(duì)藥物釋放速率進(jìn)行精準(zhǔn)控制的局部藥物控釋系統(tǒng)。
[0016]本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):
1.由于偏心微球具有不同的共振模態(tài)，可以利用共振效應(yīng)對(duì)偏心微球載體內(nèi)藥物進(jìn)行精準(zhǔn)控制緩慢釋放或快速釋放；
2.由于偏心微球的共振效應(yīng)，使偏心微球內(nèi)藥物的釋放效率更高，可以維持較高藥物有效濃度，提高藥物利用率。
[0017]3.制備方法簡單，定位精準(zhǔn)，穩(wěn)定性強(qiáng)，適合臨床應(yīng)用。
[0018]4.能在較長時(shí)間內(nèi)維持病灶部位藥物有效濃度，同時(shí)又不需要頻繁給藥，是一種理想的實(shí)時(shí)可控靶向輸藥的手段。
【附圖說明】
[0019]圖1本發(fā)明中偏心微球的制備過程示意圖；
圖2為實(shí)施例1的縱向剖面掃描電鏡圖；
圖3為實(shí)施例1的不同共振模態(tài)的模擬圖；
圖4為實(shí)施例2的不同超聲頻率作用下的藥物釋放曲線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0020]以下結(jié)合說明書附圖和具體實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何形式的限定。除非特別說明，本發(fā)明采用的試劑、設(shè)備和方法為本技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)市購的試劑、設(shè)備和常規(guī)使用的方法。
[0021]實(shí)施例1制備具有不同共振模態(tài)的聚二甲基硅氧烷偏心微球
附圖1為本發(fā)明中偏心微球的制備過程示意圖，實(shí)施例1所用的乳化微球制備方法為微流控制備法，所用的三相流體控制設(shè)備組成主要包括兩根聚氯乙烯管和兩根玻璃毛細(xì)管該裝置通過向聚氯乙烯管插入針頭和玻璃毛細(xì)管組裝而成，用環(huán)氧膠粘劑達(dá)到固定形成整體裝置。
[0022]聚二甲基硅氧烷偏心微球的具體制備流程，包括下列步驟:
51.配置微球外殼材料:在混勻的聚二甲基硅氧烷(PDMS，成分A、B混合，A:B= 1:1O )用二氯甲烷稀釋，稀釋質(zhì)量比例為PDMS: DCM=3:1，混合均勻并出去氣泡備用；
52.配置藥物水溶液:使用羅丹明6G水溶液充當(dāng)模擬藥物，其濃度為0.02mg/mL；
53.配置表面活性劑:表面活性劑使用聚乙烯醇水溶液，其質(zhì)量濃度為2%;
54.制備載藥偏心微球:利用三相流體設(shè)備按照一定設(shè)置制備載藥微球，靜置除去稀釋劑并固化，獲得最終產(chǎn)品偏心微球。
[0023]步驟S4的具體操作為:
541.將步驟SI所得的PDMS與DCM混合物與三相流體設(shè)備中間相端口連接，將步驟S2所得的羅丹明6G溶液與三相流體設(shè)備內(nèi)向端口連接，將步驟S3所得的聚乙烯醇水溶液三相流體設(shè)備外相端口連接，將三相流體設(shè)備的內(nèi)，中、外相流速分別保持固定的流速(0.011 mL/min,0.03 mL/min, 1.5 mL/min)，制備得到初始載藥PDMS微球；
542.將獲得的偏心微球在60°C下靜置保持30 min，獲得除去稀釋劑的載藥微球；
543.將除去稀釋劑的微球在90°C下靜置固化30 min后，用純水洗凈后得到最終產(chǎn)品載藥PDMS偏心微球。
[0024]附圖2為偏心微球的縱向剖面掃描電鏡圖。
[0025]附圖3為利用多物理場建模與仿真軟件COMSOLMultiphysics模擬得到的偏心微球的3種共振模態(tài)，其中第2階共振模態(tài)的共振振幅增強(qiáng)集中在偏心微球薄壁一端，其共振頻率為20.1 KHz0
[0026]實(shí)施例2偏心微球在相同超聲強(qiáng)度，不同超聲頻率下的藥物釋放其具體過程如下:
51.取等量的偏心微球分裝進(jìn)3個(gè)相同的血清瓶中，加入等量純水，蓋緊蓋子并且確認(rèn)密封；
52.準(zhǔn)備3個(gè)相同的水槽，裝滿水并且維持水溫在370C ;
53.將3個(gè)裝著偏心微球的血清分別固定在每個(gè)水槽水面以下2.5cm相同位置處；
54.將3個(gè)超聲發(fā)生器探頭分別固定在血清瓶正上方，水面以下0.5cm處，探頭的超聲頻率分別為20 KHz, 25 KHz與33 KHz；
55.保持相同的固定超聲輸出功率，分別對(duì)偏心微球進(jìn)行超聲，每超聲5min后，對(duì)血清瓶內(nèi)的溶液進(jìn)行紫外-可見吸收光譜測定，根據(jù)羅丹明6G在波長為527 nm處的光吸收峰值確定溶液中羅丹明6G濃度，直至超聲滿60 min，獲得3組12個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶液羅丹明濃度；
56.利用Origin軟件將3組數(shù)據(jù)進(jìn)行整理并且繪圖分析。
[0027]附圖4為偏心微球在等功率但不同頻率的超聲作用下的藥物釋放曲線圖。
[0028]以上實(shí)施例僅為介紹本發(fā)明的優(yōu)選案例，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，在不背離本發(fā)明精神的范圍內(nèi)所進(jìn)行的任何顯而易見的變化和改進(jìn)，都應(yīng)被視為本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種偏心微球在藥物超聲控釋中的應(yīng)用。2.如權(quán)利要求1所述的偏心微球在藥物超聲控釋中的應(yīng)用，其特征在于，所述偏心微球包括外殼與內(nèi)芯；內(nèi)芯位置偏離偏心微球的中心，在偏心微球一側(cè)形成薄壁。3.如權(quán)利要求2所述的偏心微球在藥物超聲控釋中的應(yīng)用，其特征在于，所述薄壁厚度在10 nm至10 μπι不等。4.如權(quán)利要求1所述的偏心微球在藥物超聲控釋中的應(yīng)用，其特征在于，所述外殼的制作材料為生物相容性高分子。5.如權(quán)利要求4所述的偏心微球在藥物超聲控釋中的應(yīng)用，其特征在于，所述生物相容性高分子為聚二甲基硅氧烷或交聯(lián)蛋白。6.如權(quán)利要求1所述的偏心微球在藥物超聲控釋中的應(yīng)用，其特征在于，所述外殼與內(nèi)芯密度不同。7.如權(quán)利要求1所述的偏心微球在藥物超聲控釋中的應(yīng)用，其特征在于，所述偏心微球的制備方法，包括以下步驟: 51.配置外殼材料、藥物水溶液和表面活性劑； 52.將SI獲得的外殼材料、藥物水溶液和表面活性劑通過乳化或微乳化方法制成初始載藥微球； 53.將S2獲得的初始載藥微球靜置并固化，得到最終產(chǎn)物偏心微球。8.如權(quán)利要求1所述的偏心微球在藥物超聲控釋中的應(yīng)用，其特征在于，所述偏心微球根據(jù)靜置時(shí)間不同得到內(nèi)芯偏離偏心微球中心程度不同的偏心微球。9.如權(quán)利要求1所述的偏心微球在藥物超聲控釋中的應(yīng)用，其特征在于，所述偏心微球在不同頻率的超聲激勵(lì)下，內(nèi)芯里的藥物向外釋放的速度不同。
【文檔編號(hào)】A61K9/50GK106074448SQ201610654388
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年8月11日 公開號(hào)201610654388.6, CN 106074448 A, CN 106074448A, CN 201610654388, CN-A-106074448, CN106074448 A, CN106074448A, CN201610654388, CN201610654388.6
【發(fā)明人】周建華, 唐均勻, 黃文威
【申請(qǐng)人】中山大學(xué)