防止濫用的控釋藥物組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)中引用的所有專利和非專利參考文獻(xiàn)通過(guò)引用全文并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及藥物組合物。在特定實(shí)施方案中，該藥物組合物是防止濫用的（abuse deterrent)并提供控釋。
【背景技術(shù)】
[0003] 越來(lái)越多的注意力投向處方藥物組合物的濫用。已報(bào)道，處方藥物組合物的濫用 或非醫(yī)藥用途已成為日益嚴(yán)重的問(wèn)題。在北美，處方藥物組合物的濫用已經(jīng)成為美國(guó)食品 和藥物管理局（FDA)的重要議題，制藥業(yè)正在大力開(kāi)發(fā)防止濫用藥物組合物以減少潛在的 處方藥物組合物的不當(dāng)使用。通常被濫用的處方藥物組合物主要分為三類：1)針對(duì)疼痛的 阿片類物質(zhì)（opioids) ;2)針對(duì)焦慮或睡眠問(wèn)題的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)鎮(zhèn)靜劑；和3)針對(duì) 例如注意力缺陷多動(dòng)障礙、嗜睡癥（narcolepsy)或肥胖癥的興奮劑。
[0004] 濫用處方藥物組合物的方法多種多樣,其包括例如提取、熔化、揮發(fā)、物理處理 (例如研磨、刨碎、壓碎等等）或直接服用。為了濫用，服用獲自處方藥物組合物的活性藥物 物質(zhì)或藥物組合物本身的方法同樣繁多，并包括例如注射、吸食、嗅吸、吞咽、舌下或含服、 咀嚼和以栓劑形式給藥。酒精引發(fā)的處方藥物組合物中的活性物質(zhì)發(fā)生劑量?jī)A卸也具有潛 在的濫用和安全問(wèn)題。
[0005] 減少濫用的一種方法是開(kāi)發(fā)一種控釋的防止濫用藥物組合物，該控釋防止濫用藥 物組合物的給藥途徑具有防止欣快感并且難以通過(guò)例如注射、吸食、嗅吸、吞咽、舌下或含 月艮、咀嚼和以栓劑形式給藥來(lái)濫用該組合物中的活性物質(zhì)。
[0006] 此類藥物組合物的開(kāi)發(fā)存在難度。然而，熱熔加工技術(shù)和使用熱塑性與熱固性塑 料聚合物能夠提供具有低孔隙率、高粘度和高斷裂強(qiáng)度（類似于例如難以被破壞的塑料的 性質(zhì)）的藥物組合物。
[0007] 盡管，該藥物組合物不能完全消除濫用，但是本發(fā)明表現(xiàn)出其可防止一般性不當(dāng) 改變的應(yīng)用，這表現(xiàn)為減少處方藥物組合物的非醫(yī)藥用途的顯著改進(jìn)。
[0008] 相對(duì)于對(duì)照物進(jìn)行研究時(shí)，可以最好地理解防止濫用的延伸。相對(duì)于對(duì)照物的比 較評(píng)估了在防止濫用或不當(dāng)使用方面的漸增的和有意義的改進(jìn)。
[0009] 本發(fā)明提供了一種新型的防止濫用藥物組合物，其表現(xiàn)出優(yōu)異的耐物理篡改性 (resistance to physical tampering)〇
[0010] WO 2010/088911描述了一種抗濫用的藥物組合物，包括覆蓋基質(zhì)組合物（matrix composition)的殼，所述殼具有開(kāi)口，活性藥物物質(zhì)在施用于對(duì)象后由該開(kāi)口釋放。配制該 殼使表現(xiàn)出耐受物理篡改的硬度。
[0011] WO 2008/086804描述了一種抗濫用的含聚乙二醇的藥物組合物。該組合物含有一 種或多種聚乙二醇和一種或多種活性藥物物質(zhì)，并且其耐受壓碎、熔化和/或萃取。此外， 此類組合物在乙醇-含水介質(zhì)中具有相同或更低的溶解度，即它們不會(huì)發(fā)生乙醇引發(fā)的劑 量?jī)A卸效應(yīng)。通過(guò)覆蓋基質(zhì)組合物的殼與基質(zhì)組合物來(lái)獲得抗濫用效果，所述殼具有開(kāi)口， 活性藥物物質(zhì)在施用于對(duì)象后由該開(kāi)口釋放。配制該殼使其表現(xiàn)出對(duì)物理/化學(xué)篡改的耐 受性。
[0012] WO 2008/023261描述了一種防篡改的口服藥物劑型，該口服藥物劑型通過(guò)直接壓 片制備，并隨后將成型的劑型固化至聚環(huán)氧乙烷的軟化溫度來(lái)獲得。該組合物含有至少1 000 000道爾頓的聚環(huán)氧乙烷。
[0013] WO 2005/016313描述了一種在非擠出的情況下熱成形的劑型，該劑型可以防止被 濫用。除了可以被濫用的一種或多種活性物質(zhì)和任選生理學(xué)可接受的佐劑如羥丙基甲基纖 維素之外，該劑型包含至少一種斷裂強(qiáng)度為至少500N的合成或天然聚合物。該文獻(xiàn)僅公開(kāi) 了一種具體組成，其包含鹽酸曲馬多、聚環(huán)氧乙烷、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇和丁基羥 基甲苯。
[0014] WO 2010/032128描述了一種固體口服緩釋藥物劑型，其包含聚（ε -己內(nèi)酯）和活 性劑。在某些實(shí)施方案中，該藥物劑型進(jìn)一步包含聚環(huán)氧乙烷。在某些實(shí)施方案中，該劑型 是固體耐篡改口服緩釋劑型，其耐受碾軋、研磨和醇萃取。
[0015] US 2009/202634描述了一種包含至少一種藥學(xué)活性成分的藥物劑型。在某些實(shí)施 方案中，該劑型包含一種或多種親水性聚合物，如羥丙基甲基纖維素和聚環(huán)氧烷（在某些 實(shí)施方案中可以是聚環(huán)氧乙烷）。在某些實(shí)施方案中，該劑型優(yōu)選是防篡改的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 由此需要開(kāi)發(fā)新型藥物組合物，其表現(xiàn)出耐物理篡改性。
[0017] WO 2010/088911和WO 2008/086804中公開(kāi)的防止濫用藥物組合物包括外殼和基 質(zhì)組合物。藥物組合物中包含的殼使表現(xiàn)出抗物理篡改的硬度。該殼可以滿足FDA(美國(guó) 食品和藥物管理局）對(duì)長(zhǎng)期安全性研究的要求。為了避免防止濫用藥物組合物的長(zhǎng)期安全 性研究和更快的上市時(shí)間，開(kāi)發(fā)了不具有外殼的防止濫用藥物組合物。
[0018] 本發(fā)明提供一種新型的防止濫用藥物組合物，其表現(xiàn)出優(yōu)異的耐物理篡改性。令 人驚訝地發(fā)現(xiàn)，不含外殼的藥物組合物表現(xiàn)出耐受物理篡改的硬度。
[0019] 以使得基質(zhì)組合物即使在施以物理篡改的情況下也能保持所需活性藥物物質(zhì)釋 放曲線的方式配制該藥物組合物。
[0020] 由此，本發(fā)明的一個(gè)方面是提供一種由基質(zhì)組合物組成的防止濫用藥物組合物， 該基質(zhì)組合物包含以下成分的均勻混合物：
[0021] (a)活性藥物物質(zhì)，
[0022] (b)聚環(huán)氧乙烷，和
[0023] (C)任選的增塑劑，
[0024] 其中該藥物組合物在物理篡改后不提供速釋；且條件是當(dāng)至少一種聚環(huán)氧乙烷的 分子量為至少1 〇〇〇 〇〇〇道爾頓時(shí)，該基質(zhì)組合物包含至少5重量％ (5% w/w)的增塑劑， 和
[0025] 條件是該組合物不包含羥丙基甲基纖維素，和
[0026] 條件是該組合物不包含聚（ε -己內(nèi)酯）。
【附圖說(shuō)明】
[0027] 圖1顯示了具有不銹鋼刀片的Moulinex-HllR咖啡磨豆機(jī)研磨室的圖。
[0028] 圖2顯示了具有不銹鋼刀片的Krups F203咖啡磨豆機(jī)研磨室的圖。
[0029] 圖3顯示了具有不銹鋼星形刀片的肉豆蘧刨絲器表面的圖。
[0030] 圖4顯示了在磷酸鹽緩沖液（pH 6. 8)中嗎啡釋放（％)對(duì)時(shí)間（分鐘）的體外溶 解結(jié)果。顯示了含有400 000道爾頓的PEO的藥物組合物的完好片劑與研磨片劑的嗎啡的 釋放。
[0031] 圖5顯示了研磨的含有400 000道爾頓的PEO的藥物組合物的粒度降低結(jié)果。
[0032] 圖6顯示了在含有和不含有40體積％的乙醇的磷酸鹽緩沖液（pH 6.8)中羥考酮 釋放（％)對(duì)時(shí)間（分鐘）的體外溶解結(jié)果。顯示了對(duì)含有600 000道爾頓的PEO的藥物 組合物的完好片劑與研磨片劑的羥考酮的釋放。
[0033] 圖7顯示了研磨的含有600 000道爾頓的PEO的藥物組合物的粒度降低結(jié)果。
[0034] 圖8顯示了在磷酸鹽緩沖液（pH 6. 8)中氫嗎啡酮釋放（％)對(duì)時(shí)間（分鐘）的體 外溶解結(jié)果。顯示了含有2 000 000道爾頓的PEO的藥物組合物的完好片劑與研磨片劑的 氫嗎啡酮的釋放。
[0035] 圖9顯示了研磨的含有2 000 000道爾頓的PEO的藥物組合物的粒度降低結(jié)果。
[0036] 圖10顯示了在磷酸鹽緩沖液（pH 6. 8)中羥嗎啡酮釋放（％)對(duì)時(shí)間（分鐘）的 體外溶解結(jié)果。顯示了含有10 〇〇〇 〇〇〇道爾頓的PEO的藥物組合物的完好片劑與研磨片 劑的羥嗎啡酮的釋放。
[0037] 圖11顯示了研磨的含有10 000 000道爾頓的PEO的藥物組合物的粒度降低結(jié) 果。
[0038] 圖12顯示了在磷酸鹽緩沖液（pH 6. 8)中羥考酮釋放（％)對(duì)時(shí)間（分鐘）的體 外溶解結(jié)果。顯示了 OxycontinK OP 40毫克的完好片劑與研磨片劑的羥考酮的釋放。
[0039] 圖13顯示了研磨的Oxycontin? OP 40毫克片劑的粒度降低結(jié)果。
[0040] 圖14顯示了在含有和不含有40體積％的乙醇的磷酸鹽緩沖液（pH 6. 8)中嗎啡 釋放（％)對(duì)時(shí)間（分鐘）的體外溶解結(jié)果。顯示了完好片劑的嗎啡的釋放。
[0041] 圖15顯示了在磷酸鹽緩沖液（pH 6. 8)中活性物質(zhì)釋放（％)對(duì)時(shí)間（分鐘）的 體外溶解結(jié)果。顯示了嗎啡組合物200毫克、MST Cominusx 60毫克和Oxycontinx OP 40毫克片劑的完好片劑與研磨片劑（在Krups F203咖啡磨豆機(jī)中研磨）的活性物質(zhì)的釋 放。
[0042] 圖16顯示了在稀鹽酸中活性物質(zhì)釋放（％)對(duì)時(shí)間（分鐘）的體外溶解結(jié)果。顯 不了嗎啡組合物 200 毫克、MST Continu