專利名稱：雙環(huán)醇微粉化及口服控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及難溶性藥物雙環(huán)醇的微粉，微粉的制備方法，和雙環(huán)醇的口服骨架緩釋制劑，這種緩釋制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
病毒性肝炎在我國發(fā)病率較高，是嚴重危害人民健康的常見病之一。根據(jù)血清流行病學調(diào)查，甲型肝炎病毒感染流行率為80.9％，乙型肝炎病毒感染流行率達57.6％，乙肝表面抗原(HBsAg)陽性率為9.75％，丙型肝炎病毒感染率為3.2％，丁型和戊型肝炎亦有流行。病毒性肝炎在急性階段，除丙型肝炎外，多為自限性疾病，尤其是甲型和戊型肝炎可以自愈。但乙型、丙型和丁型肝炎可以發(fā)展為慢性肝炎，經(jīng)過10-20年的病程，約有20％左右將發(fā)展為肝硬化，1-5％轉(zhuǎn)變成肝癌。目前約有3000萬慢性肝炎病人在社會上流動。由于乙肝可通過母嬰傳播，影響下一代，故危害極大。另外，重型肝炎雖發(fā)生率不高但病死率極高。因此，慢性病毒性肝炎的治療是急待解決的重大問題。
目前國內(nèi)外用于治療慢性肝炎藥種類甚多，歸納起來可分為四大類(1)抗肝炎病毒藥，如干擾素和拉米夫定；(2)免疫調(diào)節(jié)劑，如胸腺素α1(日達仙)，特異性免疫核糖核酸和轉(zhuǎn)移因子；(3)改善肝功能藥，如聯(lián)苯雙酯、甘草甜素；(4)中草藥，如苦參素、抗肝纖維化中藥復方“861”。上述藥物各有一定療效，亦都各有其一定的問題。
干擾素和拉米夫定(Lamivudin)是目前國際公認的抗肝炎病毒藥。干擾素治療急性丙型肝炎使病毒HCV-RNA轉(zhuǎn)陰的有效率可達到60％左右，治療慢性丙型和乙型肝炎的有效率為30％左右，但停藥后復發(fā)率高，副反應發(fā)生率較多較重，且價格昂貴，長期注射給藥使用不方便。拉米夫定為核苷類藥物，為DNA多聚酶抑制劑，治療慢性乙型肝炎1年時HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率可達80％，但HBeAg轉(zhuǎn)陰率僅20-30％左右，且停藥后很快復發(fā)，長期用藥乙肝病毒出現(xiàn)點突變，產(chǎn)生耐藥性，每年發(fā)生率約20％遞增，如治療二年病毒變異率為40％左右。免疫調(diào)節(jié)藥應用較多的是日達仙，大多用在不能應用干擾素治療的病人，或作為聯(lián)合用藥，治療慢性乙型肝炎HBeAg轉(zhuǎn)陰率在20-30％左右。此類藥物治療肝炎的確切療效還有待更多的驗證，價格亦相當昂貴。聯(lián)苯雙酯是八十年代初我國在研究中藥五味子基礎(chǔ)上創(chuàng)制成功的改善肝功能新藥，對慢性乙型肝炎降A(chǔ)LT作用顯著，價格便宜，副反應少。存在的問題是停藥后回跳率高，雖然發(fā)現(xiàn)對乙肝病毒復制也有一定抑制效果，但缺乏多中心的臨床驗證，另外，聯(lián)苯雙酯沒有專利保護，因此在國際上無競爭力。據(jù)報道，不少中藥復方及中草藥制劑對慢性乙型肝炎有一定療效，其中有的在動物模型上有抗肝炎病毒作用，有的臨床應用亦觀察到對HBeAg轉(zhuǎn)陰有一定療效，但是大多未經(jīng)過臨床多中心嚴格的雙盲、隨機、對照驗證，制劑質(zhì)量不穩(wěn)定。
總之，目前我國約有3000萬肝炎病人急需治療，雖然治療慢性肝炎藥物品種很多，但可供患者選擇的藥物有限，臨床迫切需要安全、有效、價格便宜的治療肝炎新藥。
雙環(huán)醇是由中國醫(yī)科院藥物所研制出的抗肝炎創(chuàng)制新藥，目前雙環(huán)醇研究成果已在14個國家和地區(qū)獲得專利保護，經(jīng)北京、上海多家醫(yī)院對500多例慢性乙肝、丙肝患者進行臨床療效觀察，表明該藥不但能降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶，而且具有一定抑制肝病毒復制的作用，未發(fā)現(xiàn)明顯副作用，其綜合效果明顯優(yōu)于聯(lián)苯雙酯。
雙環(huán)醇原料藥及其普通片劑被國家藥品監(jiān)督管理局批準生產(chǎn)。由于雙環(huán)醇水溶性差，其普通片體外溶出速率較慢，以蒸餾水為溶出介質(zhì)時，在兩小時內(nèi)僅能溶出60％-70％，臨床治療過種中，患者口服后生物利用度較低，表現(xiàn)出較為顯著的個體差異，不利于其療效的發(fā)揮。
藥物骨架型緩釋制劑系由活性藥物與一種或多種惰性材料通過壓制或融合技術(shù)制成片狀、小?；蚱渌问降闹苿０垂羌懿牧闲再|(zhì)的不同，骨架型緩釋制劑可分成生物溶蝕性骨架制劑、親水凝膠(水溶蝕性)骨架制劑、不溶性骨架制劑和離子交換骨架制劑。骨架制劑的臨床應用有各種劑型，最常用的為口服劑型，其中制備骨架型片具有成本低、工藝簡單的優(yōu)點，且應用協(xié)帶方便，受到人們的歡迎。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)中雙環(huán)醇制劑中存在的問題，本發(fā)明提供一種微粉化雙環(huán)醇。
本發(fā)明的目的在于提供一種雙環(huán)醇口服骨架緩釋制劑。
本發(fā)明的目的還在于提供雙環(huán)醇口服骨架緩釋制劑的制備方法。
為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用如下的技術(shù)方案本發(fā)明提供一種藥物骨架緩釋制劑，其藥物活性成分是微粉化雙環(huán)醇并且雙環(huán)醇粒徑范圍為1-200μm。優(yōu)選的微粉化雙環(huán)醇的粒徑范圍為1-10μm。微粉化雙環(huán)醇在緩釋制劑中的重量比例為5-30％；優(yōu)選為14-16％。
本發(fā)明的緩釋制劑的骨架材料選自生物溶蝕性骨架、親水凝膠骨架、不溶性骨架和離子交換骨架。優(yōu)選的親水凝膠骨架材料包括羥丙基甲基纖維素、卡泊姆、羧甲基纖維素鈉。更優(yōu)選的是羥丙基甲基纖維素。所述的羥丙基甲基纖維素在緩釋制劑中的重量比例的用量范圍為5-70％。更優(yōu)選的是羥丙基甲基纖維素是粘度為K4M、K15M、K100M的羥丙基甲基纖維素。
在本發(fā)明的藥物骨架緩釋制劑的優(yōu)選實施方案中，骨架緩釋制劑中含有阻滯劑。所述的阻滯劑優(yōu)選是脂肪酸、脂肪醇。更優(yōu)選的是阻滯劑是十八醇。阻滯劑的用量范圍為1-50％，更優(yōu)選是25％。
本發(fā)明的骨架緩釋制劑包括骨架緩釋片、緩釋微丸、緩釋膠囊。并可與速釋部分制成雙層控釋片、包芯控釋片及微丸控釋膠囊。
換言之，本發(fā)明的骨架緩釋制劑，是以雙環(huán)醇粗粉或微粉化雙環(huán)醇作為活性成分。雙環(huán)醇粗粉可使用制藥領(lǐng)域常用的過篩的方法制備，例如經(jīng)100目篩的粒徑范圍為63-150μm，經(jīng)300目篩的粒徑小于47μm。微粉化雙環(huán)醇是用超細球磨設(shè)備處理，粒徑為1-5μm。將不同粒徑的雙環(huán)醇進行對比，考察粒徑對體外溶出的影響，結(jié)果表明，隨著粒徑越小，溶出速率越快。將100目篩原料和微粉化原料分別混懸后進行小鼠口服吸收試驗，HPLC法測定血藥濃度，繪制藥時曲線，結(jié)果表明，兩者相比，微粉化雙環(huán)醇Cmax和AUC均提高1倍以上，而Tmax未發(fā)生變化。因此本發(fā)明中微粉化雙環(huán)醇的粒徑范圍為1-200μm。優(yōu)選的微粉化雙環(huán)醇的粒徑范圍小于10μm。本發(fā)明的微粉化雙環(huán)醇，可顯著提高雙環(huán)醇在生物體內(nèi)生物吸收。本發(fā)明的微粉化雙環(huán)醇在骨架緩釋制劑中的重量比例為5-30％，優(yōu)選為14-16％。
本發(fā)明的骨架緩釋制劑選用的骨架材料包括生物溶蝕性骨架、親水凝膠(水溶蝕性)骨架、不溶性骨架和離子交換骨架。優(yōu)選的骨架材料為親水凝膠骨架，其中包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)，卡泊姆，羧甲基纖維鈉，優(yōu)選是羥丙基甲基纖維素。羥丙基甲基纖維素在處方中的用量范圍為5-70％，優(yōu)選是50％。羥丙基甲基纖維素的粘度為K4M、K15M、K100M。本發(fā)明以微粉化雙環(huán)醇為活性物質(zhì)，選用不同粘度的羥丙基甲基纖維素混合體作為骨架材料，考察HPMC粘度對釋藥時間的影響。結(jié)果表明，隨著HPMC粘度的增大，雙環(huán)醇釋藥時間有所延長。因此優(yōu)選的是K4M和K15M的羥丙基甲基纖維素聯(lián)合使用。選用不同粘度HPMC的混合物作骨架緩釋材料制備骨架片，發(fā)現(xiàn)在體外可維持14小時恒速釋放，符合零級動力學，與普通片相比，釋藥參數(shù)T50、Td分別由0.16h、0.2h延長至8.1h和10.5h；為獲得釋藥時間更長、藥效可持續(xù)20小時以上的緩釋制劑，本發(fā)明的骨架緩釋制劑還可以加入阻滯劑，例如脂肪酸，脂肪醇；優(yōu)選的脂肪酸是硬脂酸，優(yōu)選的脂肪醇是硬脂醇，更優(yōu)選的是十八醇。十八醇的用量范圍為0-50％，優(yōu)選是25％。體外釋藥測定結(jié)果表明，脂肪醇具有阻滯藥物釋放和胃漂浮作用，能夠明顯延緩藥物體外釋放時間，24小時釋藥曲線符合零級動力學。
本發(fā)明還提供了骨架緩釋制劑的制備方法，包括粉末直接壓片法和濕法制粒法。
粉末直接壓片法將HPMC(K4M)及乳糖過80目篩，與微粉化雙環(huán)醇充分混合，加入微粉硅膠及硬脂酸鎂混勻，壓片，片重約355mg。
濕法制粒將HPMC(K4M)及乳糖過80目篩，與微粉化雙環(huán)醇充分混合均勻，加適量水制軟材，16目篩制粒，濕顆粒于60℃條件下干燥2小時，用18目篩整粒，加入微粉硅膠及硬脂酸鎂混勻，壓片，片重約355mg。
體外釋放度測定結(jié)果表明，使用濕法制粒壓片比粉末直接壓片工藝體外釋放速率減慢。
活性成分在處方中的比例(載藥量)、片劑硬度、片形等因素對釋藥時間無明顯影響。
Beagle狗體內(nèi)試驗表明，與普通片相比，緩釋片體內(nèi)釋藥時間明顯延長，且生物利用度顯著提高，釋藥參數(shù)MRT由4.12小時延長至9.32小時，相對生物利用度高達218％。
總而言之，本發(fā)明將雙環(huán)醇進行微粉化處理后，通過減小藥物粒徑、增大比表面積從而改善了藥物的水溶性和水分散性。本發(fā)明提高了雙環(huán)醇生物利用度、延緩釋藥時間、平穩(wěn)血藥濃度、減少服藥次數(shù)，使病人一天服藥1-2次，方便肝炎疾病的治療。
術(shù)語HPMC羥丙基甲基纖維素


圖1不同粒徑雙環(huán)醇體外溶出曲線比較圖2微粉化雙環(huán)醇與普通雙環(huán)醇細粉體內(nèi)藥時曲線比較圖3濕法制粒與粉末直接壓片工藝體外釋放曲線比較圖4不同粘度HPMC骨架緩釋片體外釋放曲線圖比較圖5不同HPMC用量對雙環(huán)醇緩釋片釋藥影響圖6不同粘度HPMC聯(lián)合應用體外釋藥曲線圖7不同載藥量體外釋藥曲比較圖8含凝膠骨架材料和阻滯劑的緩釋片體外釋藥曲線圖9Beagle獲藥時曲線(微粉化緩釋片與普通片比較)具體實施方式
實施例1雙環(huán)醇微粉化研究取雙環(huán)醇原料藥，分別制備粒徑為63-150μ(100目篩處理)、＜54μ(300目篩處理)和1-5μ(超細研磨設(shè)備微粉化處理，平均粒徑為1.5μ)的雙環(huán)醇細粉。
取100目篩細粉和微粉化細粉適量，照中國藥典溶解度測定方法分別測定飽和水溶液中的溶解度，結(jié)果表明，100目篩細粉為28.72μg/ml，經(jīng)微粉化處理后溶解度有所，為35.42μg/ml。
取上述三種粒徑的雙環(huán)醇細粉各2.5g，分別加入12.5g淀粉混勻壓片(便于溶出度測定)，以水900ml作溶劑，轉(zhuǎn)速100rpm，照中國藥典附錄第一法進行溶出度測定，紫外分光光度法定量，結(jié)果表明，粒徑越小，溶出速率越快，見附圖1所示。
取100目篩細粉與微粉化細粉適量，加淀粉漿混懸，按25mg/kg劑量小鼠灌胃給藥，于不同時間采集血樣，依法測定血藥濃度，結(jié)果經(jīng)3P87軟件處理，繪制藥時曲線，結(jié)果表明，兩種細粉達峰時間Tmax一致，但峰濃度和生物利用度顯著不同，微粉化雙環(huán)醇Cmax和AUC均比100目篩雙環(huán)醇提高1倍以上。結(jié)果見附圖2.。
實施例2不同制片方法對雙環(huán)醇緩釋片釋藥影響處方組成原輔料 處方1微粉化雙環(huán)醇 50mgHPMC(K4M) 55mg乳糖 240mg微粉硅膠 7mg硬脂酸鎂 3mg粉末直接壓片法將HPMC(K4M)及乳糖過80目篩，與微粉化雙環(huán)醇充分混合，加入微粉硅膠及硬脂酸鎂混勻，壓片，片重約355mg。
濕法制粒將HPMC(K4M)及乳糖過80目篩，與微粉化雙環(huán)醇充分混合均勻，加適量水制軟材，16目篩制粒，濕顆粒于60℃條件下干燥2小時，用18目篩整粒，加入微粉硅膠及硬脂酸鎂混勻，壓片，片重約355mg。
體外釋放度測定結(jié)果表明，使用濕法制粒壓片比粉末直接壓片工藝體外釋放速率減慢。釋藥曲線見附圖3所示。
實施例3不同HPMC粘度對雙環(huán)醇緩釋片釋藥影響處方組成原輔料 處方1處方2 處方3微粉化雙環(huán)醇 50mg 50mg50mgHPMC(K4M) 55mg -- --HPMC(K15M) -- 55mg--HPMC(K100M)-- 55mg乳糖 240mg240mg 240mg微粉硅膠 7mg 7mg 7mg硬脂酸鎂 3mg 3mg 3mg將HPMC(K4M)及乳糖過80目篩，與微粉化雙環(huán)醇充分混合，加入微粉硅膠及硬脂酸鎂混勻，壓片，片重約355mg。
體外釋放度測定結(jié)果表明，處方中使用粘度為K4M的HPMC，釋藥較快，12小時釋藥在90％以上，釋藥曲線見附圖4所示。實施例4不同HPMC用量對雙環(huán)醇緩釋片釋藥影響處方組成原輔料 處方1 處方4處方5微粉化雙環(huán)醇 50mg50mg 50mgHPMC(K4M)35mg(10％) -- --HPMC(K4M)-- 55mg(15％) --HPMC(K4M)-- -- 75mg(20％)乳糖 240mg 240mg240mg微粉硅膠 7mg 7mg 7mg硬脂酸鎂 3mg 3mg 3mg將HPMC(K15M)及乳糖過80目篩，與微粉化雙環(huán)醇充分混合，加入微粉硅膠及硬脂酸鎂混勻，粉末直接壓片，片重約355mg?？疾灬屗幪卣?。
體外釋放度測定結(jié)果表明，HPMC用量越少，釋放速度越快，用量增加，釋放速度減慢。釋藥曲線見附圖5(紙貼)所示。
實施例5不同粘度HPMC聯(lián)合應用對雙環(huán)醇緩釋制劑釋藥的影響處方組成 原輔料 處方9 制備100片投料微粉化雙環(huán)醇50mg3.5gHPMC(K4M) 75mg7.5gHPMC(K15M) 75mg7.5g乳糖130mg 13g微粉硅膠10mg0.7g硬脂酸鎂3mg 0.3g將HPMC(K4M、K15M)及乳糖過80目篩，與微粉化雙環(huán)醇充分混合，加適量水制軟材，16目篩制粒，濕顆粒于60℃條件下干燥2小時，用18目篩整粒，加入微粉硅膠及硬脂酸鎂混勻，壓片，片重約343mg。
體外釋放度測定結(jié)果表明，以不同粘度HPMC混合物(K4M∶K15M＝1∶1)為骨架材料，14小時釋藥規(guī)律符合零級動力學方程，釋藥曲線見附圖6所示。
實施例6不同載藥量對雙環(huán)醇緩釋制劑釋藥的影響處方組成原輔料 處方1 處方4 處方5微粉化雙環(huán)醇 35mg 40mg45mg10％ 20％30％HPMC(K4M) 55mg 55mg55mg乳糖 240mg 240mg 240mg微粉硅膠 7mg7mg 7mg硬脂酸鎂 3mg3mg 3mg將HPMC(K4M)及乳糖過80目篩，與微粉化雙環(huán)醇充分混合，加入微粉硅膠及硬脂酸鎂混勻，粉末直接壓片，考察釋藥特征。
體外釋放度測定結(jié)果表明，安10％，20％，30％的載藥量設(shè)計處方，釋藥速率無明顯改變。釋藥曲線見附圖7所示。
實施例7阻滯劑對雙環(huán)醇緩釋制劑釋藥的影響分別以微粉化雙環(huán)醇和100目篩雙環(huán)醇粗粉為活性成分，按下列處方組成試驗處方組成 原輔料處方10處方11微粉化雙環(huán)醇 35mg -100篩雙環(huán)醇粗粉 - 35mgHPMC(K4M) 50mg 50mgHPMC(K15M)100mg 100mgHPMC(K100M) - -十八醇30mg 30mg乳糖 55mg 55mg微粉硅膠 10mg 10mg硬脂酸鎂 3mg 3mg將HPMC(K4M、K15M)、十八醇及乳糖過80目篩，與微粉化雙環(huán)醇充分混合，加入微粉硅膠及硬脂酸鎂混勻，壓片，片重約340mg。
體外釋放度測定結(jié)果表明，處方中加入適量十八醇，能進一步延緩釋藥時間，緩釋片在體外釋放2小時后能夠漂浮。
與微粉化雙環(huán)醇相比，100目篩雙環(huán)醇粗粉制備的緩釋片釋藥不完全，在相同的測定條件下，24小時僅釋藥60％。因此，表明，采用微粉化雙環(huán)醇做活性成分，可改善藥物體外釋放度。釋藥曲線見附圖8所示。
實施例8雙環(huán)醇緩釋片體內(nèi)釋藥測定將實施例6制備的骨架緩釋片，以25mg/kg劑量進行Beagle狗體內(nèi)試驗，以普通片劑作參比，分別于不同時間取血，樣品處理后采用高效液相色譜法進行測定，繪制藥時曲線。結(jié)果表明，體內(nèi)釋藥時間明顯延長。藥時曲線見附圖9所示。
權(quán)利要求
1.一種藥物骨架緩釋制劑，其特征在于，藥物活性成分是微粉化雙環(huán)醇并且雙環(huán)醇粒徑范圍為1-200μm。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物骨架緩釋制劑，其特征在于，所述的微粉化雙環(huán)醇的粒徑范圍為1-10μm。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物骨架緩釋制劑，其特征在于，所述的微粉化雙環(huán)醇在緩釋制劑中的重量比例為5-30％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物骨架緩釋制劑，其特征在于，所述的微粉化雙環(huán)醇在緩釋制劑中的重量比例為14-16％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物骨架緩釋制劑，其特征在于，骨架材料選自生物溶蝕性骨架、親水凝膠骨架、不溶性骨架和離子交換骨架。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物骨架緩釋制劑，其特征在于，所述的親水凝膠骨架材料包括羥丙基甲基纖維素、卡泊姆、羧甲基纖維素鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物骨架緩釋制劑，其特征在于，所述的親水凝膠骨架材料是羥丙基甲基纖維素。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物骨架緩釋制劑，其特征在于，所述的羥丙基甲基纖維素在緩釋制劑中的重量比例為5-70％。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的骨架緩釋制劑，其特征在于，所述的羥丙基甲基纖維素的粘度為K4M、K15M、K100M。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物骨架緩釋制劑，其特征在于，骨架緩釋制劑中含有阻滯劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物骨架緩釋制劑，其特征在于，所述的阻滯劑包括脂肪酸、脂肪醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物骨架緩釋制劑，其特征在于，所述的阻滯劑是十八醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物骨架緩釋制劑，其特征在于，所述阻滯劑在緩釋制劑中的重量比例1-50％。
14.根據(jù)權(quán)利要求15藥物的骨架緩釋制劑，其特征在于，所述阻滯劑在緩釋制劑中的重量比例25％。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物骨架緩釋制劑，其特征在于，所述的骨架緩釋制劑包括骨架緩釋片、緩釋微丸、緩釋膠囊。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物骨架緩釋制劑，其特征在于，可與速釋部分制成雙層控釋片、包芯控釋片及微丸控釋膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了難溶性藥物雙環(huán)醇的微粉，微粉的制備方法，和雙環(huán)醇的口服骨架緩釋制劑，這種緩釋制劑的制備方法。雙環(huán)醇經(jīng)微粉化處理后，能顯著改善體外溶出速率和體內(nèi)吸收程度。以微粉化雙環(huán)醇為活性成分，加入凝膠骨架材料可制成高生物利用度的口服緩釋制劑。微粉化雙環(huán)醇與緩釋材料及阻滯劑混和物可制成骨架緩釋片、緩釋微丸等緩釋制劑，亦可將緩釋部分與速釋部分制成雙層片、包芯片或分別制成微丸后裝入硬膠囊，使血藥濃度更加平穩(wěn)，更有利于慢性乙型肝炎的治療和抗病毒作用的發(fā)揮。
文檔編號A61K9/20GK1608621SQ20031010189
公開日2005年4月27日 申請日期2003年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月23日
發(fā)明者劉玉玲, 李燕, 陳丙躍 申請人:中國醫(yī)學科學院藥物研究所