雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑及其制法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑及其制備方法，該雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑包括栓芯及栓芯外層的控釋包衣，該控釋包衣采用特殊的包衣材料和增塑劑，其使膨脹栓控釋制劑具有零級平穩(wěn)釋藥的效果；并且該控釋包衣起到穩(wěn)定膨脹栓控釋制劑的作用，還能夠減少該控釋制劑對陰道的刺激性；并且該雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑采用了獨創(chuàng)的七項領先技術，具有防止藥液外流，防止二次感染等有益效果。
【專利說明】雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑及其制法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于陰道栓劑領域，特別涉及一種雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑及其制法?！颈尘凹夹g】
[0002]雙唑泰栓，收錄于2010版中國藥典中，其由甲硝唑200g、克霉唑160g、醋酸氯已定Sg、羊毛脂適量、石蠟適量和半合成脂肪酸甘油酯適量制成；雙唑泰栓療效得到了多年臨床證實，廣泛用于細菌性陰道炎、念珠菌性外陰陰道病、滴蟲性陰道炎以及其他混合感染性陰道炎等。但雙唑泰栓一直存在多種技術問題，多數(shù)已經得到了解決；比如本申請的 申請人:哈爾濱歐替藥業(yè)有限公司在中國專利CN103284996中公開了一種雙唑泰陰道膨脹栓及其制備方法，該膨脹栓內含有膨脹載體，并且膨脹栓為內外雙層膨脹栓，該內層為緩釋層，外層為速釋層；該申請是通過加入吸收阻滯劑來實現(xiàn)活性成分緩慢釋放的效果；本 申請人:經過進一步的試驗得出，該專利申請公開的膨脹栓釋藥并不穩(wěn)定，沒有實現(xiàn)零級釋放，并且藥物的釋放速度不可控；并且膨脹栓內活性成分的溶解度不好，其生物利用度低，影響膨脹栓療效的發(fā)揮；且該膨脹栓不宜長時間儲存。

【發(fā)明內容】
[0003]為了解決上述技術問題，本發(fā)明提供能夠實現(xiàn)活性成分控釋釋放的一種雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑及其制備方法，并且該膨脹栓的穩(wěn)定性高，療效顯著。
[0004]本發(fā)明具體技術方案如下:
[0005]本發(fā)明提供一種雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑，該膨脹栓控釋制劑包括膨脹載體、涂敷在膨脹載體表面的栓芯及包裹栓芯的控釋包衣；栓芯包括活性成分和基質，活性成分包括甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定，其中，控釋包衣具有至少一個釋藥孔；控釋包衣包括包衣材料和增塑劑；膨脹栓控釋制劑各成分的重量份數(shù)為:
[0006]栓芯:
[0007]
￥11 唑15-30
克霉唑10-25
醋酸氯已定 0.5-1.5
基質60-220
[0008]控釋包衣:
[0009]包衣材料 10-35
[0010]增塑劑3-20
[0011]膨脹載體 50-400[0012]基質包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、類脂類基質、水溶性基質、氫化油或甘油酯中的一種或多種；優(yōu)選地，基質包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、水溶性基質或氫化油中的一種或多種；
[0013]合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕櫚油酯或半合成山蒼子酯中的一種或多種；
[0014]天然脂肪酸酯包括烏桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一種或多種；
[0015]類脂類基質包括羊毛脂或羊毛醇；
[0016]水溶性基質包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘
油明膠、吐溫60、吐溫65、聚氧乙烯縮合物Idropostal、聚氧乙烯單硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一種或多種；
[0017]氫化油包括氫化花生油、氫化松香油、氫化蓖麻油或氫化棉籽油中的一種或多種；
[0018]甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、MassaEstarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、MassaEstarinum 1、Massa Estarinum T、Massa Mfl3、Suppository Base W、Suppository BaseAB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBDλ Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、SuppositoryBase C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、WecobeeS、Wecobee M、Wecobee ES、MassuppoK Massuppoll5、Suppocire 0S1、Suppocire OSIxSuppocire A、 Suppocire B、 Suppocir`e C、 Suppocire D、 Suppocire DM、 Suppocire H、Suppocire L、 Tegester Triglyceride Bases—9、 Tegester Triglyceride Bases-MAΛTegester Triglyceride Bases-57 中的一種或多種；
[0019]本發(fā)明所述的英文名稱的基質收錄于《工業(yè)藥劑學理論與實踐》書中(L.拉赫曼，H.A.利伯曼，J.L.卡尼希.工業(yè)藥劑學理論與實踐，化學工業(yè)出版社，第二版:215-217)。
[0020]本發(fā)明膨脹載體的加入如中國專利CN103284996中所公開的采用了獨創(chuàng)的“陰道內貼附式給藥技術”、“防側漏栓體”設計理念及“內芯膨脹系數(shù)控制技術”，并可使膨脹載體在飽和吸水后的膨脹值大于1.1。
[0021]進一步的改進，本發(fā)明的雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑各成分的重量份數(shù)比為:
[0022]栓芯:
[0023]
叩硝唑18-25
克霉 1415-20
11酸氯己定 0.7-1
基質80-175[0024]控釋包衣:
[0025]包衣材料 15-30
[0026]增塑劑5-15
[0027]膨脹載體80-250。
[0028]進一步的改進，該控釋制劑的基質為水溶性基質和氫化油的混合物；水溶性基質和氫化油的重量份數(shù)比為13-17:1。
[0029]優(yōu)選地，水溶性基質為聚氧乙烯單硬脂酸酯和吐溫60的混合物，其中，聚氧乙烯單硬脂酸酯和吐溫的重量份數(shù)比為3.5-7:0.3-2 ;氫化油為氫化松香油。本發(fā)明選擇特殊的基質，可改善膨脹栓的融變時限，同時減少水溶性基質對陰道的刺激性，提高患者的依從性。
[0030]進一步的改進，控釋包衣所具有的釋藥孔的直徑為0.2-0.35毫米，栓芯包衣后增重1%_4%;該包衣材料包括海藻酸、海藻酸鈉、聚丙烯葡聚糖、聚乙烯甲基醚或聚乙烯醇縮丁醛中的一種或多種；增塑劑包括二乙酰單甘油酯、癸二酸二丙酯或琥珀酸丙酯中的一種或多種。本發(fā)明將釋藥孔的直徑限制在一定的范圍內，可對膨脹栓的釋藥速度進行限制，并且選擇特殊的包衣材料和增塑劑可使膨脹栓控釋制劑到達零級釋藥的效果；并且在膨脹栓控釋制劑的外層包裹控釋包衣，克服了傳統(tǒng)栓劑易融化，性質不穩(wěn)定的技術問題；同時包括的控釋包衣可降低基質對陰道的刺激性。
[0031]進一步的改進，所述包衣材料優(yōu)選海藻酸和聚丙烯葡聚糖的混合物，其中，海藻酸和聚丙烯葡聚糖的重量份數(shù)比為1-5:6-10。當包衣材料選擇海藻酸和聚丙烯葡聚糖的混合物時，膨脹栓控釋制劑的控釋釋藥效果更理想。
[0032]為了提高膨脹栓控釋制劑的生物利用度，本發(fā)明的栓芯內還包括重量份為6.5-15份的丙二醇單棕櫚酸雙酯。
[0033]為了提高栓芯內各成分的稠度，促進活性成分與基質的混合，所述栓芯還包括重量份為1-3份的羥丙基淀粉。
[0034]為了提聞檢芯的穩(wěn)定性，進一步提聞膨脹檢控釋制劑的穩(wěn)定性，本發(fā)明的檢芯還包括重量份為2-6.5份的單硬脂酸鈣。
[0035]進一步的改進，該膨脹栓各成分的重量份數(shù)為:
[0036]栓芯:
[0037]
中硝Il20
克霉哺16
醋酸0.8
聚K乙烯中硬脂酸酯 108
吐溫6032
[0038]M化松再油10
閃二醇單德糊酸雙翻7.5
羥W.墻淀粉1.5
單硬脂酸鈣4.5
[0039]控釋包衣:
[0040]
海*酸5
聚W烯葡聚糖15
癸+:酸+:丙酷10
膨脹載體201
[0041]進一步的改進，本發(fā)明的膨脹載體包括但不限于棉條，還可包括其他能夠膨脹的無菌材料，如無紡布、彈性纖維等。
[0042]本發(fā)明所提供的膨脹栓控釋制劑根據(jù)“人體工程學栓劑”形狀，設計成鴨嘴形、球形、卵形或子彈形、魚雷形、圓柱形、圓錐形或棒形等形狀。
[0043]本發(fā)明提供的膨脹栓控釋制劑膨脹值的測定方法及重量差異檢測方法按照中國專利CN103284996中公開的方法進行檢測。
[0044]另一方面，本發(fā)明還提供了雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑的制備方法，該方法包括如下步驟:
[0045]I)涂覆在膨脹載體表面的栓芯的制備:
[0046]a.將基質置于水浴中加熱熔融，制得熔融物；
[0047]b.稱取處方量的甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定，粉碎，與丙二醇單棕櫚酸雙酯及單硬脂酸鈣混合均勻，制得混合物；
[0048]c.將步驟b制得的混合物加入步驟a制得的熔融物中，攪拌下加入羥丙基淀粉，混合均勻，制得混合物；
[0049]d.將步驟c制得的混合物倒入栓模中，插入膨脹載體，冷卻定型，制成涂敷在膨脹載體表面的栓芯；
[0050]2)膨脹栓控釋制劑的制備:
[0051]e. 將包衣材料溶于乙醇中，攪拌下加入增塑劑，制成乙醇均一液；
[0052]f.將步驟d制得的涂敷在膨脹載體表面的栓芯置于包衣鍋中，用步驟e制得的均一液噴霧包衣，噴霧速度3ml/min，包衣鍋內溫度40°C，包衣鍋轉速30r/min，至栓芯增重1%-4%，冷凍干燥，制得包衣栓芯；
[0053]g.采用機械鉆孔或激光打孔在包衣栓芯表面打出0.2-0.35毫米的釋藥孔，制成膨脹栓控釋制劑。[0054]本發(fā)明所提供的雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑具有穩(wěn)定性高、釋藥平穩(wěn)等有益效果，并且該雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑采用了獨創(chuàng)的七項領先技術，其應用了獨創(chuàng)的“藥栓一次性灌裝一體成形”技術、“內芯膨脹系數(shù)控制”技術、“人體工程學栓型”技術、“治療清潔一體化”劑型、“陰道內貼附式給藥”技術、“防側漏栓體設計”六項技術，“藥物長效分層釋放”技術；該膨脹載體可使雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑的含藥層與陰道內壁充分接觸，并且防止藥液外流；還具有清理陰道防止二次感染的功效；本發(fā)明的雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑包括栓芯及栓芯外層的控釋包衣，該控釋包衣采用特殊的包衣材料和增塑劑，其使膨脹栓控釋制劑具有零級平穩(wěn)釋藥的效果；并且該控釋包衣起到穩(wěn)定膨脹栓控釋制劑的作用，還能夠減少該控釋制劑對陰道的刺激性；同時在栓芯內加入丙二醇單棕櫚酸雙酯、羥丙基淀粉及單硬脂酸鈣，所制成的膨脹栓控釋制劑具有生物利用度高，性質穩(wěn)定，療效顯著等有益效果。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0055]圖1實施例1-10的雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑的體外釋放度試驗結果。
[0056]
[0057]【具體實施方式】
[0058]實施例1
[0059]
【權利要求】
1.一種雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑，所述膨脹栓控釋制劑包括膨脹載體、涂敷在膨脹載體表面的栓芯及包裹栓芯的控釋包衣；所述栓芯包括活性成分和基質，所述活性成分包括甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定，其特征在于，所述控釋包衣具有至少一個釋藥孔；所述控釋包衣包括包衣材料和增塑劑；所述膨脹栓控釋制劑各成分的重量份數(shù)比為: 栓芯:
中硝唑15-30
克裕唑10-25
11酸氯己定 0.5-1.5基質60-220 控釋包衣: 包衣材料 10-35 增塑劑3-20 膨脹載體 50-400 所述基質包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、水溶性基質或氫化油中的一種或多種；所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕櫚油酯或半合成山蒼子酯中的一種或多種； 所述天然脂肪酸酯包括烏桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一種或多種； 所述水溶性基質包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明膠、吐溫60、吐溫65、聚氧乙烯單硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一種或多種； 所述氫化油包括氫化花生油、氫化松香油、氫化蓖麻油或氫化棉籽油中的一種或多種。
2.如權利要求1所述的雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑，其特征在于，所述膨脹栓控釋制劑各成分的重量份數(shù)為:栓芯:Ψ硝唑18-25克唑15-20
醋酸氣己記 0.7-1
SM80-175 控釋包衣: 包衣材料 15-30 增塑劑5-15 膨脹載體 80-250。
3.如權利要求1所述的雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑，其特征在于，所述基質為水溶性基質和氫化油的混合物；所述水溶性基質和氫化油的重量份數(shù)比為13-17:1。
4.如權利要求3所述的雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑，其特征在于，所述水溶性基質為聚氧乙烯單硬脂酸酯和吐溫60的混合物，所述聚氧乙烯單硬脂酸酯和吐溫的重量份數(shù)比為3.5-7:0.3-2 ;所述氫化油為氫化松香油。
5.如權利要求1所述的雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑，其特征在于，所述釋藥孔的直徑為0.2-0.35毫米，所述栓芯包衣后增重1%_4% ;所述包衣材料包括海藻酸、海藻酸鈉、聚丙烯葡聚糖、聚乙烯甲基醚或聚乙烯醇縮丁醛中的一種或多種；所述增塑劑包括二乙酰單甘油酯、癸二酸二丙酯或琥珀酸丙酯中的一種或多種。
6.如權利要求5所述的雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑，其特征在于，所述包衣材料為海藻酸和聚丙烯葡聚糖的混合物，所述海藻酸和聚丙烯葡聚糖的重量份數(shù)比為1-5:6-10。
7.如權利要求5所述的雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑，其特征在于，所述栓芯還包括重量份為6.5-15份的丙二醇單棕櫚酸雙酯。
8.如權利要求7所述的雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑，其特征在于，所述栓芯還包括重量份為1-3份的羥丙基淀粉。
9.如權利要求8所述的雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑，其特征在于，所述栓芯還包括重量份為2-6.5份的單硬脂酸鈣。
10.如權利要求9所述的雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑，其特征在于，所述膨脹栓控釋制劑各成分的重量份數(shù)為: 栓芯: 中硝唑20 克霉唑16 醋酸氯己定0.8
聚氧乙烯單硬脂酸酯108 吐溫6032 氣化松再油10
丙.:醇單棕櫚酸雙丨唱7,5
羥丙楨淀粉1.5
單硬膽酸#!4.5 控釋包衣:海藻酸5
聚丙錄葡聚糖15
癸二酸二丙酯10膨脹載體200 C
11.如權利要求9所述的雙唑泰陰道膨脹栓控釋制劑的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟: 1)涂覆在膨脹載體表面的栓芯的制備: a.將基質置于水浴中加熱熔融，制得熔融物； b.稱取處方量的甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定，粉碎，與丙二醇單棕櫚酸雙酯及單硬脂酸鈣混合均勻，制得混合物； c.將步驟b制得的混合物加入步驟a制得的熔融物中，攪拌下加入羥丙基淀粉，混合均勻，制得混合物； d.將步驟c制得的混合物倒入栓模中，插入膨脹載體，冷卻定型，制成涂敷在膨脹載體表面的栓芯； 2)膨脹栓控釋制劑的制備: e.將包衣材料溶于乙醇中，攪拌下加入增塑劑,制成乙醇均一液； f.將步驟d制得的涂敷在膨脹載體表面的栓芯置于包衣鍋中，用步驟e制得的均一液噴霧包衣，噴霧速度3ml/min，包衣鍋內溫度40°C，包衣鍋轉速30r/min，至栓芯增重1%_4%，冷凍干燥，制得包衣栓芯； g.采用機械鉆孔或激光打孔在包衣栓芯表面打出0.2-0.35毫米的釋藥孔，制成膨脹栓控釋制劑。
【文檔編號】A61P31/02GK103735547SQ201310750222
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2013年12月31日 優(yōu)先權日:2013年12月31日
【發(fā)明者】邱學良, 邱明世 申請人:哈爾濱歐替藥業(yè)有限公司, 邱明世