專利名稱：：含有西洛他唑的控釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含西洛他唑的控釋劑型以及用于制備所述劑型的方法。
背景技術(shù)：
：西洛他唑是典型的細(xì)胞內(nèi)cAMPPDE(環(huán)AMP磷酸二酯酶)抑制劑，并且已經(jīng)公知其通過抑制PDE活性減少血小板凝結(jié)并且擴(kuò)張動脈，在血液凝固的抑制、中樞血液循環(huán)的促進(jìn)、抗炎和抗?jié)冏饔?、哮喘和腦梗塞的預(yù)防和治療、以及腦循環(huán)的改善中起重要的作用。西洛他唑具有差的水溶解度(lug/ml或更小)，以及已經(jīng)證明口服給藥西洛他唑主要在上胃腸道(GI)吸收并且其吸收在其移向下胃腸道時減少。因?yàn)槲髀逅蚩蒯寗┬椭械奈諘r間具有限制，因此，現(xiàn)行的西洛他唑制劑為速釋片劑的形式。然而，當(dāng)口服給藥時這種西洛他唑速釋劑型可以導(dǎo)致血液中藥物濃度的突然的升高，導(dǎo)致副作用如頭痛，并且由于為了維持它們的恒定藥理學(xué)活性所述速釋劑型應(yīng)該以50至100mg的量每天兩次給藥，因此其劑量是不方便的。因此，一直有很多嘗試以研制沒有上述問題的西洛他唑持續(xù)釋放或者控釋劑型。例如，國際專利公開第WO97/48382號披露包含至少2個使用羥丙基甲基纖維素作為主要的基質(zhì)的微型片劑的多單位形式的西洛他唑持續(xù)釋放劑型，以及國際專利公開第WO96/21448號披露包含西洛他唑以及乙烯-乙烯醇共聚物的顆粒尺寸直徑低于2，000卿的樹脂顆粒形式的持續(xù)釋放劑型。然而，由于具有有限的吸收部位的可溶性差的西洛他唑釋放過于緩慢，這些持續(xù)釋放制劑的藥物吸收效率較低。為了解決該問題，國際專利公開第WO00/57881號以及美國專利公開第2002/0058066號提出包含外層以及核的劑型，所述外層在上胃腸道(小腸)緩慢地釋放藥物而所述核在下段小腸以及結(jié)腸迅速釋放藥物。然而，該劑型具有以下問題藥物在下段小腸和結(jié)腸的速釋可導(dǎo)致粘膜損害；在其中含水量較低的下段小腸和結(jié)腸中所述可溶性差的藥物的吸收速率變得不規(guī)則；用于其制備的方法非常地復(fù)雜；以及所述劑型的大的每日劑量使得患者難以服用所述藥物。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的是提供含有西洛他唑或者其藥物學(xué)可接受的鹽的改善的控釋劑型。本發(fā)明的另一個目的是提供用于制備所述劑型的方法。本發(fā)明的一個方面提供包含西洛他唑或者其藥物學(xué)可接受的鹽、增溶劑、溶脹劑、溶脹控制劑、以及造氣材料(gasgenerating)的控釋劑型。本發(fā)明的另一個方面提供用于制備所述控釋劑型的方法，其包括以下步驟1)將西洛他唑或者其藥物學(xué)可接受的鹽、增溶劑、溶脹劑、溶脹控制劑、以及造氣材料混合，將所得混合物造粒；以及2)將所得混合物配制為膠囊或者片劑的形式。具體實(shí)施例方式本發(fā)明的所述控釋劑型設(shè)計成能溶脹并且漂浮在上胃腸道即胃和腸，從而延長它在其中的保留時間，溶脹劑、溶脹控制劑、和造氣材料的共同作用使得其成為可能，并且還設(shè)計成能在增溶劑的作用下在其位于小腸的吸收部位維持有效的藥物釋放速率，所述增溶劑防止由使用溶脹劑所引起的藥物釋放的延遲。因此，本發(fā)明的控釋劑型具有以下優(yōu)點(diǎn)其通過緩釋維持西洛他唑在血液中的恒定的藥物水平，同時其長時間駐留在胃和腸中，從而增加了西洛他唑在已知為西洛他唑的主要吸收部位的小腸中的吸收，以及使由速釋所引起的副作用最小化并且增強(qiáng)了患者依從性。以下，如下詳細(xì)地敘述本發(fā)明的控釋劑型的成分1.活性成分(西洛他唑)在本發(fā)明的控釋劑型中，西洛他唑或者其藥物學(xué)可接受的鹽用作活性成分?；谒隹蒯寗┬偷目傊亓浚髀逅蚩梢砸?0至80重量％、優(yōu)選30至50重量％的量使用。當(dāng)所述量低于10重量％時，含有200mg的西洛他唑推薦日劑量的所述劑型的尺寸變得過于大而不利于向患者口服給藥，6而當(dāng)其超過80重量％時，藥物的控釋變得不能實(shí)現(xiàn)。2.增溶劑本發(fā)明的控釋劑型包含使得所述劑型漂浮在胃和腸的胃液中的溶脹劑，其抑制了水溶性差的西洛他唑在其中的釋放。因此，在劑型中包含增溶載體以維持需要的西洛他唑釋放速率。所述增溶劑可以是至少一種選自以下組中的成分聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙二醇、羥基烷基纖維素、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、聚乙烯醇、環(huán)糊精以及表面活性劑。所述表面活性劑可包括但不限于至少一種選自以下組中的成分陰離子表面活性劑、非離子型表面活性劑、兩性表面活性劑或者其混合物，優(yōu)選聚(氧乙烯)脫水山梨醇脂肪酸酯、聚(氧乙烯)硬脂酸酯、聚(氧乙烯)垸基醚、聚乙二醇化的(polyglycolized)甘油酯、聚(氧乙烯)蓖麻油、脫水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸鹽、膽汁鹽、烷基硫酸鹽、卵磷脂、膽汁鹽和卵磷脂的混合膠束、糖酯維生素E(聚乙二醇1000)琥珀酸鹽(TPGS)、十二烷基硫酸鈉、以及其混合物。基于本發(fā)明的控釋劑型的總重量，所述增溶劑可以以0.1至50重量％、優(yōu)選5至20重量％的量使用。3.溶脹劑為了提高具有有限的吸收部位的西洛他唑的吸收，本發(fā)明的控釋劑型包含能夠使本發(fā)明的劑型溶脹以延長當(dāng)口服給藥時其在胃和腸中的滯留時間。通常，當(dāng)與外部液體或者水接觸時所述溶脹劑迅速水合以吸水，從而使得本發(fā)明的劑型溶脹并緩慢地釋放藥物。在本發(fā)明中，所述溶脹劑可以是己知的親水聚合物之一，優(yōu)選水凝膠，其保護(hù)所述藥物免受周圍的條件以及造氣材料產(chǎn)生的氣體的部分聚集的影響，使得本發(fā)明的劑型漂浮在胃和腸的胃液中。可用于本發(fā)明的溶脹劑的實(shí)例包括選自以下組中的至少一種聚氧化乙烯、羥基垸基纖維素、羥丙基垸基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、卡波普、海藻酸鈉、黃原膠、刺槐豆膠、羧甲基纖維素、潔冷膠(gellangum)、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、瓜爾膠以及阿拉伯膠。在本7發(fā)明中，所述聚氧化乙烯優(yōu)選具有l(wèi),OOO，OOO至7,000,000的分子量，所述羥基垸基纖維素優(yōu)選為羥乙基纖維素或者羥丙基纖維素，以及所述羥丙基烷基纖維素優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素?；诒景l(fā)明的控釋劑型的總重量，所述溶脹劑可以以5至80重量％、優(yōu)選10至50重量％的量使用。4.溶脹控制劑由于其在給藥之后延遲的溶脹作用，常規(guī)的溶脹型胃滯留劑型顯示不能令人滿意的胃滯留或者藥物吸收。為了克服上述問題，本發(fā)明使用溶脹控制劑以加速所述劑型在溶脹劑作用下的溶脹，所述溶脹劑幫助所述劑型在基質(zhì)破裂打開之前溶脹，并且還通過使得外部液體能夠迅速地滲入所述劑型從而促進(jìn)所述造氣材料產(chǎn)生氣體。因此，本發(fā)明的控釋劑型可以滿足當(dāng)口服給藥時所需要的胃滯留時間以及藥物吸收速率。所述溶脹控制劑可以是溶脹聚合物之一，并且其典型的實(shí)例是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉羥乙酸鈉羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、甲基丙烯酸鉀-二乙烯基苯共聚物、直鏈淀粉、交聯(lián)直鏈淀粉、淀粉衍生物、微晶纖維素、纖維素衍生物、環(huán)糊精、糊精衍生物、以及其混合物?；诒景l(fā)明的控釋劑型的總重量，所述溶脹控制劑可以以0.5至50重量％、優(yōu)選10至30重量％的量使用。5.造氣材料當(dāng)本發(fā)明的控釋劑型接觸到胃液時，所述造氣材料在所述劑型的表面上以及內(nèi)部產(chǎn)生氣體，使得本發(fā)明的劑型漂浮在所述胃和腸的胃液中。這種本發(fā)明的劑型的漂浮在口服給藥之后5分鐘之內(nèi)迅速發(fā)生，使得所述控釋劑型在其給藥之后通過幽門而未達(dá)到令人滿意的溶脹的問題最小化。用于本發(fā)明中的所述造氣材料可以是任何一種已知的當(dāng)接觸胃液時可以產(chǎn)生氣體的造氣材料。示例性的造氣材料包括至少一種選自以下組中的成分碳酸的一或者二價堿式鹽(即碳酸鹽以及碳酸氫鹽)如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、以及甘氨酸碳酸鈉；以及亞硫酸鹽如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉以及焦亞硫酸鈉。此外，本發(fā)明的控釋劑型可進(jìn)一步包括酸性化合物從而所述造氣材料可以無論在何種周圍pH下均產(chǎn)生氣體。這種酸性化合物可以是有機(jī)酸、有機(jī)酸鹽、或者其混合物，其實(shí)例是檸檬酸、馬來酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、酒石酸、丙二酸、檸檬酸一鈉、抗壞血酸、谷氨酸以及其;t卜,irti-o基于本發(fā)明的控釋劑型的總重量，所述造氣材料可以以0.1至50重量%、優(yōu)選5至20重量％的量使用。6.藥物學(xué)可接受的添加劑本發(fā)明的控釋劑型可進(jìn)一步包括藥物學(xué)可接受的添加劑如稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、包衣劑以及增塑劑，以賦予本發(fā)明劑型例如在顏色、穩(wěn)定性、控釋、抑制突破釋放以及掩味方面的合乎要求的性質(zhì)。(1)稀釋劑稀釋劑的實(shí)例是乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、碳酸鈣、糖、以及其混合物。(2)粘合劑粘合劑的實(shí)例是聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、明膠、淀粉、蔗糖、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基垸基纖維素以及其混合物。(3)潤滑劑潤滑劑的實(shí)例是硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石、玉米淀粉、巴西棕櫚蠟、輕質(zhì)無水硅酸、硅酸鎂、合成硅酸鋁、硬化油、鉛白、二氧化鈦、微晶纖維素、聚乙二醇4000和6000、十四烷酸異丙酯、磷酸氫鈣以及其混合物。(4)包衣劑包衣劑的實(shí)例包括至少一種選自以下組中的成分乙基纖維素、蟲膠、甲基丙烯酸銨共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙烯醇、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥戊基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基丁基纖維素、羥丙基戊基纖維素、羥垸基纖維素酞酸酯、醋酸酞酸纖維素鈉(sodiumcelluloseacetatephthalate)、乙酰基酞酸纖維素(celluloseacetylphthalate)、酞酸纖維素醚(celluloseetherphthalate)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的陰離子共聚物、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙?；晁狨ァ⒗w維素乙?；狨ヒ约皻W巴代tm(ColorconCo.),并且示例性的甲基丙烯酸銨共聚物可包括尤特奇RS頂或者尤特奇RLTM。(5)增塑劑增塑劑的實(shí)例包括至少一種選自以下組中的成分蓖麻油、脂肪酸、被取代的三酸甘油酯和甘油酯、檸檬酸三乙酯、分子量為300至50，000的聚乙二醇以及其衍生物。本發(fā)明的控釋劑型可進(jìn)一步包含著色劑、抗氧化劑、滑石、二氧化鈦、調(diào)味劑以及其混合物。本發(fā)明的控釋劑型可以通過包括以下步驟的方法制備將作為活性成分的西洛他唑或者其藥物學(xué)可接受的鹽、增溶劑、溶脹劑、溶脹控制劑以及造氣材料混合并且將所得混合物造粒；以及將所得混合物配制為膠囊或者片劑的形式。此外，本發(fā)明的控釋劑型可以通過包括以下步驟的方法制備將西洛他唑以及增溶劑混合并且將所得混合物造粒；進(jìn)一步混合，或者將所得顆粒與溶脹劑、溶脹控制劑以及造氣材料進(jìn)一步混合并且將所得混合物造粒;以及將所得混合物配制為膠囊或者片劑。在上述方法中，所述造粒步驟可以通過常規(guī)的造粒方法如干法制粒、濕法造粒、熔融造粒、流化床造粒；直接壓縮；成型；以及擠出成型實(shí)施，優(yōu)選流化床造粒、濕法造粒、熔融造粒以及干法制粒，并且兩種或更多種的上述方法可以在本發(fā)明中一同使用。此外，所述造粒步驟可以通過常規(guī)的濕法造粒方法、或者包括以下步驟的常規(guī)的固體分散方法實(shí)施在分散之后熔融、通過溶劑溶解、或者冷凍或者干燥。上述方法可進(jìn)一步包括在實(shí)施所述造粒工藝之前向所述混合物中添加藥物學(xué)可接受的添加劑如粘合劑和稀釋劑的步驟，或者在實(shí)施所述造粒工藝之后向所述顆?；旌衔镏刑砑铀幬飳W(xué)可接受的添加劑如潤滑劑的步驟。此外，在本發(fā)明上述方法中獲得的片劑可以用包含包衣劑、增塑劑或者其混合物的包衣溶液包衣。所述包衣劑或者所述粘合劑可以作為通過將它們?nèi)芙庠谒谢蛘哂袡C(jī)溶劑中制備的溶液使用，并且所述有機(jī)溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、氯代甲烷或者其混合物。下列實(shí)施例意圖進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明而非限制其范圍。實(shí)施例實(shí)施例1以及比較例1至3:包含西洛他唑的骨架片的制備使用表1中所示的成分，如下制備實(shí)施例1以及比較例1至3的西洛他唑骨架片。表1成分實(shí)施例1比較例I比較例2比較例3西洛他唑200200200200聚氧化乙烯5，000,000150150150200交聯(lián)羧甲基纖維素鈉75257575交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮-25--乳糖27.55027.527.5十二烷基硫酸鈉25252525羥丙基纖維素-L15201515輕質(zhì)無水硅酸2.5-2.52.5檸檬酸30---碳酸氫鈉70---硬脂酸鎂總重(mg)600500500550將西洛他唑、十二垸基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或者交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、以及乳糖的混合物?；?，向其中添加羥丙基纖維素的乙醇溶液并混合。使用14目篩分級所得到的顆粒，干燥，使用18目篩進(jìn)一步分級通過的顆粒，并將所述通過篩孔的顆粒與以下物質(zhì)混合聚氧化乙烯(分子量5,000，000)以及輕質(zhì)無水硅酸(比較例1至3);或者聚氧化乙烯(分子量5，000，000)、輕質(zhì)無水硅酸、檸檬酸以及碳酸氫鈉(實(shí)施例l)。在向其中添加硬脂酸鎂之后，使所得混合物潤滑并使用配制器(foramlator)配ii制為片劑以獲得控釋劑型。由此獲得的實(shí)施例1以及比較例1至3的控釋劑型如表1中所示。試驗(yàn)例l:溶出試驗(yàn)使用USP溶出試驗(yàn)裝置對實(shí)施例1以及比較例1至3中獲得的骨架片分別進(jìn)行藥物溶出試驗(yàn)。通過使用含有0.5%十二烷基硫酸鈉以及0.71%氯化鈉的溶液在100rpm/900ml實(shí)施的槳法測定藥物溶出速率的時間-依賴性變化。結(jié)果如表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>如表2所示，與實(shí)施例1、比較例2以及比較例3的片劑的基質(zhì)相比，比較例1的片劑的基質(zhì)顯示稍高的溶出速率。比較例1的骨架片在大約17小時時觀察到90%的藥物釋放，而實(shí)施例1、比較例2以及比較例3的片劑的對應(yīng)值均為約20小時。此外，實(shí)施例1以及比較例1至3的片劑均顯示相似的控釋模式，初始速率接近于零級釋放。這表示本發(fā)明劑型加控釋模式的藥物釋放可以通過改變所述溶脹劑、溶脹控制劑以及造氣材料的含量而容易地控制。試驗(yàn)例2:溶脹試驗(yàn)用USP溶出試驗(yàn)裝置分別對實(shí)施例1以及比較例1至3中獲得的骨架片進(jìn)行溶脹或者維持溶脹試驗(yàn)。通過在規(guī)定的試驗(yàn)條件(pH1.2的人工胃液、槳法、50rpm/500ml)之下照相分析所述片劑大小的時間-依賴性變化。結(jié)果如表3所示。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>如表3所示，比較例1的骨架片初始稍微溶脹但在2小時之后迅速縮小，而實(shí)施例1以及比較例2和3的骨架片膨脹超過120%并在甚至12小時之后維持所膨脹的大小。特別地，由于其氣體生成材料成分的作用，實(shí)施例1的骨架片在5分鐘之內(nèi)漂浮在所述試驗(yàn)溶液上。這顯示本發(fā)明的控釋劑型具有極好的初始溶脹性能?？梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)所述溶脹劑、溶脹控制劑以及所述造氣材料的含量尤其是所述造氣材料的含量最佳化所述控釋劑型的溶脹或者溶脹維持性質(zhì)。實(shí)施例2至11:包含西洛他唑的骨架片的制備使用表4a和4b中所示的成分如下制備實(shí)施例2至11的西洛他唑骨架片。表4a<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>檸檬酸6.06.015.86.09.2碳酸氫鈉24.024.063.024.037.0硬脂酸鎂5.05.05.05.05.0總重(mg)600600600600600表4b成分實(shí)施例7實(shí)施例8實(shí)施例9實(shí)施例10實(shí)施例11西洛他唑200.0200.0200.0200.0200.0聚氧化乙烯5,000,000150.0150.0150.0150.0150.0交聯(lián)羧甲基纖維素鈉75.091.2123.8140.0107.5乳糖0.016.20.016.232.5十二烷基硫酸鈉25.025.025.025.025.0羥丙基纖維素-L15.015.015.015.015.0輕質(zhì)無水硅酸2.52.52.52,52.5檸檬酸25.519.015.89.212.5碳酸氫鈉102.76.063.037.050.0硬脂酸鎂5.05.05.05.05.0總重(mg)600600600600600將西洛他唑、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或者交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、以及乳糖的混合物?；蚱渲刑砑恿u丙基纖維素-L的乙醇溶液，并混合。使用14目篩分級得到的顆粒，干燥通過的顆粒，并使用18目篩進(jìn)一步分級，將通過篩孔的顆粒與以下物質(zhì)混合聚氧化乙烯(分子量5，000，000)、輕質(zhì)無水硅酸、檸檬酸以及碳酸氫鈉。在向其中添加硬脂酸鎂之后，使所得混合物潤滑并使用配制器配制為片劑以獲得控釋劑型。由此獲得的實(shí)施例2至11的控釋劑型如表4a和4b所示。試驗(yàn)例3:溶出試驗(yàn)使用USP溶出試驗(yàn)裝置使實(shí)施例2至11中獲得的骨架片分別進(jìn)行藥物溶出試驗(yàn)。以100rpm/900ml使用含有0.5。/。十二烷基硫酸鈉和0.71。/。氯化鈉的溶液實(shí)施槳法測定藥物溶出速率的時間-依賴性變化。結(jié)果如表5a和5b中所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>試驗(yàn)。通過在指定測試條件(pH1.2的人工胃液、槳法、50rpm/500ml)之下照相分析所述片劑大小的時間依賴性變化。結(jié)果如表6a和6b中所示。表6a<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>如表6a和6b所示，調(diào)節(jié)所述溶脹控制劑、所述造氣材料、以及親水的添加劑(乳糖)的相對含量影響本發(fā)明的控釋劑型的溶脹、尤其是初始溶脹。試驗(yàn)例5:吸收試驗(yàn)將實(shí)施例11中獲得的骨架片以及比較片劑一一一種可商購的片劑Pletaal(西洛他唑100，OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.)分別向beagle犬給藥(BeijingMarshallBiotechnologyCo.Ltd.,雄性，5.5周齡，6.94至8.88公斤)，以測定本發(fā)明的控釋劑型中包含的藥物的生物利用度。給藥之后定期自犬取血樣，并分析血液藥物濃度的時間-依賴性變化?；谒龇治鼋Y(jié)果，計算各片劑的最大血液濃度(Cmax)、到達(dá)最大血液濃度的時間(Tmax)以及血漿濃度曲線之下的面積(AUC)。結(jié)果如表7中所示。表7C麵Og/ml〉T隨(hr)AUC(ng*hr/ml)比較片劑(100mg*1次，n=6)3.2±1.452.33±1.0314.25±10.41實(shí)施例11(100mg*1次，11=6)4.67±2.805.60±2.1924,13±16.09如表7所示，本發(fā)明控釋劑型顯示的Tmax值為所述比較片劑的兩倍多，這表示本發(fā)明的劑型顯示令人滿意的持續(xù)釋放模式。此外，本發(fā)明的控釋劑型顯示比比較片劑高多于170%的AUC值。這表示本發(fā)明的控釋劑型提供了為給藥比較片劑可實(shí)現(xiàn)的兩倍的治療效果。因而，本發(fā)明的控釋劑型可實(shí)現(xiàn)延長的胃滯留以及持續(xù)的藥物釋放特征。如上所述，本發(fā)明的控釋劑型具有以下優(yōu)點(diǎn)它通過緩慢釋放維持血液中恒定的西洛他唑藥物水平，同時它長時間駐留在胃和腸中，從而使西洛他唑在已知為西洛他唑的主要吸收部位的小腸中的吸收最大化，并且使先前提到的與常規(guī)的劑型有關(guān)的問題最小化。雖然已經(jīng)根據(jù)上述特定的實(shí)施方案敘述了本發(fā)明，但應(yīng)該承認(rèn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可能對本發(fā)明做出各種修飾和轉(zhuǎn)變，而這些修飾和轉(zhuǎn)變同樣屬于所附權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。1權(quán)利要求1.控釋劑型，其包含西洛他唑或者其藥物學(xué)可接受的鹽、增溶劑、溶脹劑、溶脹控制劑以及造氣材料。2.如權(quán)利要求1所述的控釋劑型，基于所述劑型的總重量，其包含IO至80重量％的量的西洛他唑或者其藥物學(xué)可接受的鹽；0.1至50重量％的量的增溶劑；5至80重量％的量的溶脹劑；0.5至50重量％的量的溶脹控制劑；以及0.1至50重量％的量的造氣材料。3.如權(quán)利要求1所述的控釋劑型，其中所述增溶劑選自聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙二醇、羥基烷基纖維素、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、聚乙烯醇、環(huán)糊精、表面活性劑以及其混合物。4.如權(quán)利要求3所述的控釋劑型，其中所述表面活性劑選自聚(氧乙烯)脫水山梨醇脂肪酸酯、聚(氧乙烯)硬脂酸酯、聚(氧乙烯)烷基醚、聚乙二醇化的甘油酯、聚(氧乙烯)蓖麻油、脫水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸鹽、膽汁鹽、烷基硫酸鹽、卵磷脂、膽汁鹽和卵磷脂的混合膠束、糖酯維生素E(聚乙二醇1000)琥珀酸酯(TPGS)、十二烷基硫酸鈉、以及其混合物。5.如權(quán)利要求1所述的控釋劑型，其中所述溶脹劑選自聚氧化乙烯、羥基垸基纖維素、羥丙基烷基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、卡波普、海藻酸鈉、黃原膠、刺槐豆膠、羧甲基纖維素、潔冷膠、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、以及其混合物。6.如權(quán)利要求1所述的控釋劑型，其中所述溶脹控制劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉羥基乙酸鈉、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、甲基丙烯酸鉀-二乙烯基苯共聚物、直鏈淀粉、交聯(lián)直鏈淀粉、淀粉衍生物、微晶纖維素和纖維素衍生物、環(huán)糊精和糊精衍生物、以及其混合物。7.如權(quán)利要求1所述的控釋劑型，其中所述造氣材料選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸鎂及甘氨酸碳酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉以及其混合物。8.如權(quán)利要求7所述的控釋劑型，其中所述造氣材料與選自有機(jī)酸、有機(jī)酸鹽以及其混合物的酸性化合物一起使用。9.如權(quán)利要求8所述的控釋劑型，其中所述酸性化合物選自檸檬酸、馬來酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、酒石酸、丙二酸、檸檬酸一鈉、抗壞血酸、谷氨酸、其鹽、以及其混合物。10.如權(quán)利要求1所述的控釋劑型，其進(jìn)一步包含藥物學(xué)可接受的添加劑。11.如權(quán)利要求10所述的控釋劑型，其中所述藥物學(xué)可接受的添加劑選自稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、包衣劑、增塑劑、以及其混合物。12.如權(quán)利要求11所述的控釋劑型，其中所述稀釋劑選自乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、碳酸鈣、糖、以及其混合物。13.如權(quán)利要求11所述的控釋劑型，其中所述粘合劑選自聚乙烯吡咯垸酮、共聚維酮、明膠、淀粉、蔗糖、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基烷基纖維素、以及其混合物。14.如權(quán)利要求11所述的控釋劑型，其中所述潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石、玉米淀粉、巴西棕櫚蠟、輕質(zhì)無水硅酸、硅酸鎂、合成硅酸鋁、硬化油、鉛白、二氧化鈦、微晶纖維素、聚乙二醇4000和6000、十四烷酸異丙酯和磷酸氫鈣、糖、以及其混合物。15.如權(quán)利要求11所述的控釋劑型，其中所述包衣劑選自乙基纖維素、蟲膠、甲基丙烯酸銨共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥戊基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基丁基纖維素、羥丙基戊基纖維素、羥烷基纖維素酞酸酯、醋酸酞酸纖維素鈉、乙?；崂w維素、酞酸纖維素醚、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的陰離子共聚物、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙?；晁狨ァ⒗w維素乙?；狨?、歐巴代、以及其混合物。16.如權(quán)利要求11所述的控釋劑型，其中所述增塑劑選自蓖麻油、脂肪酸、被取代的三酸甘油酯和甘油酯、檸檬酸三乙酯、分子量為300至50,000的聚乙二醇及其衍生物、以及其混合物。17.制備如權(quán)利要求1所述的控釋劑型的方法，其包括以下步驟將西洛他唑或者其藥物學(xué)可接受的鹽、增溶劑、溶脹劑、溶脹控制劑以及造氣材料混合，將所得混合物造粒，以及將所得顆?；旌衔锱渲茷槟z囊或者片劑的形式。18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述混合和造粒步驟通過以下步驟實(shí)施將西洛他唑或者其藥物學(xué)可接受的鹽與增溶劑混合并造粒，將所得到的顆粒與溶脹劑、溶脹控制劑和所述造氣材料進(jìn)一步混合，并將所得混合物造粒。19.如權(quán)利要求17所述的方法，其進(jìn)一步包括在實(shí)施所述造粒工藝之前向所述混合物中添加粘合劑和稀釋劑的步驟，或者在實(shí)施所述造粒工藝之后向所述顆粒混合物中添加潤滑劑的步驟。20.如權(quán)利要求17所述的方法，其進(jìn)一步包括用包含包衣劑、增塑劑或者其混合物的包衣溶液將所述片劑包衣的步驟。全文摘要本發(fā)明涉及包含西洛他唑的控釋劑型以及制備所述劑型的方法。本發(fā)明的控釋劑型包含西洛他唑或者其藥物學(xué)可接受的鹽、增溶劑、溶脹劑、溶脹控制劑以及造氣材料，其具有以下優(yōu)點(diǎn)它通過緩慢釋放維持血液中恒定的西洛他唑水平，同時它長時間駐留在胃和腸中，從而增加西洛他唑在西洛他唑的主要吸收部位的吸收，以及使由迅速釋放所引起的副作用最小化并使得患者容易服用所述藥物。文檔編號A61K9/22GK101636152SQ200880005088公開日2010年1月27日申請日期2008年2月15日優(yōu)先權(quán)日2007年2月15日發(fā)明者全燾容,賓圣娥,樸晉佑,爀李,申光炫,裴埈浩申請人:株式會社Amorepacific;Pacific制藥株式會社