一種天麻素控釋制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種天麻素控釋制劑。本發(fā)明所述天麻素控釋制劑由高生物利用度的速釋部分和緩釋部分組成。其中快速釋部分的天麻素（天麻素I）占控釋制劑中天麻素總量的30%-60%；緩釋部分天麻素（天麻素II）占控釋制劑中天麻素總量的40%-70%。本發(fā)明所述天麻素的控釋制劑，其單劑量制劑含天麻素100-800mg，優(yōu)選300-600mg。由于本發(fā)明產(chǎn)品在釋放初期采用了特殊的速釋技術(shù)，加快了起效時(shí)間，提高了生物利用度，達(dá)到快速起效的目的；在釋放中期至末期采用了緩釋技術(shù)，維持了平穩(wěn)的藥物釋放量，維持了平穩(wěn)的血藥濃度，提高了藥物的治療效果，降低了毒副作用。本發(fā)明制劑在體內(nèi)的釋放吸收不受體內(nèi)pH值和食物的影響，保證了在不同個(gè)體和不同條件的下產(chǎn)品的療效差異較小，有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明提供了制備方法，宜于工業(yè)化應(yīng)用。
【專利說明】一種天麻素控釋制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種控釋制劑，尤其涉及一種天麻素控釋制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]天麻素的化學(xué)名為4-羥甲基苯_β -D吡喃葡萄糖苷。通常，天麻素從蘭科植物天麻的干燥根塊中提取得到。天麻素具有較好的鎮(zhèn)靜和安眠作用，對神經(jīng)衰弱、失眠、頭痛癥狀有緩解作用，亦能抗驚厥、抗焦慮，能增加腦血流量、減少血管阻力、改善椎-基底動(dòng)脈供血不足，具有神經(jīng)保護(hù)作用。
[0003]天麻素已廣泛用于臨床，對多類疾病有明顯的治療效果。陳麗芳(天麻素注射液治療椎-基底動(dòng)脈供血不足[J]；天津藥學(xué)；2005年06期)將75例椎基底動(dòng)脈供血不足患者，隨機(jī)分為天麻素治療組35例和對照組40例，比較兩組療效，結(jié)果顯示天麻素治療組總有效率88.6%，明顯高于對照組(Ρ〈0.01)，且未見明顯不良反應(yīng)。魏文石、常杰(不同給藥途徑天麻素注射液對急性腦梗死病人的療效，上海醫(yī)藥2006.27卷第11期，515~516頁)觀察不同給藥方式天麻素注射液對急性腦梗死病人的臨床療效，65例病人隨機(jī)分為天麻素治療組(靜脈滴注)35例和對照組(肌內(nèi)注射)30例，兩組均能提高療效，治療組總有效率為85.7%，對照組為66.7%，血液流變學(xué)指標(biāo)降低，與治療前比較，差異有顯著意義(Ρ〈0.05)，表明天麻素注射液對于治療急性腦梗死是安全而有效的藥物，且靜脈給藥療效優(yōu)于肌內(nèi)注射。孫艷梅，趙曉晶，王大力(天麻素注射液治療血管性頭痛療效觀察[J].中國綜合臨床，2007，23(12): 121-122.)將104例血管性頭痛患者隨機(jī)分為天麻素注射液治療組與對照組各52例，對照組采用常規(guī)藥物治療，治療組給予天麻素注射液治療，治療組45例有效，有效率為86.54% ;對照組40例有效，有效率為76.90%。陸育紅(天麻素注射液聯(lián)合拜新同治療老年高血壓病臨床觀察，`實(shí)用醫(yī)技雜志2007年14卷11期)將75例老年高血壓患者被隨機(jī)分為純西藥組(38例)、中西藥組(37例)，純西藥組給拜新同30毫克口服，2次/天，中西藥組除給拜新同30mg 口服，2次/天，另給天麻素注射液0.6g靜脈點(diǎn)滴，I次/天，療程為2周；治療后純西藥組和中西藥組證候改善總有效率分別為60.5%和86.5%。金善姬、金文龍(用天麻素注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床觀察，現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生2006年22卷第19期，2923頁)觀察83例糖尿病周圍神病變患者，糖尿病飲食及應(yīng)用降糖藥物控制血糖，生理鹽水250mL加天麻素注射液800~lOOOmg，每日I次靜脈點(diǎn)滴；15例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者為對照組，糖尿病飲食及應(yīng)用降血糖藥物控制血糖；觀察組顯效43例(51.81%)，有效23例(27.71%)，無效17例(20.48%)，總有效率79.52%，對照組癥狀均無改善。
[0004]目前，天麻素在臨床上使用比較多的是注射劑，而天麻素是中藥材天麻中提取出的單體，相對而言，其中的雜質(zhì)可能比較多，雖然經(jīng)過純化等相關(guān)工藝步驟精制，但是做注射劑仍然有較大的風(fēng)險(xiǎn)。曾有報(bào)道(蔣兆榮、顧生旺天麻素注射液致全身過敏性皮炎I例《安徽醫(yī)藥》2010年第2期)稱病人出現(xiàn)了全身過敏反應(yīng)的癥狀。而且，近年來中藥注射劑產(chǎn)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的例子比較多，探索其主要原因在于中藥材提取物的雜質(zhì)指標(biāo)難以控制。雖然已有化學(xué)合成的天麻素制成的制劑上市，但是各個(gè)廠家的質(zhì)量差別較大。例如，天麻素注射液中內(nèi)毒素含量，有的廠家定的內(nèi)毒素含量標(biāo)準(zhǔn)為:相對于每Img天麻素內(nèi)毒素的含量小于0.15EU,而有些廠家的標(biāo)準(zhǔn)為:相對于每Img天麻素內(nèi)毒素的含量小于
0.20-0.25EU。因此，為了避免臨床應(yīng)用的不安全性，開發(fā)一種符合臨床應(yīng)用要求的口服給藥的天麻素制劑是非常必要的。
[0005]天麻素的藥動(dòng)學(xué)研究表明:健康人靜脈注射天麻素后，在人體內(nèi)的分布較為迅速，消除半衰期Tl / 2為4.16小時(shí)左右，不易在體內(nèi)產(chǎn)生蓄積，是理想的快速起效藥物，血藥濃度一時(shí)間曲線與二室模型的函數(shù)曲線符合。因此，天麻素制劑的臨床應(yīng)用更優(yōu)是選擇靜脈滴注的方式，這樣既可以使治療快速起效，同時(shí)這種效果可以維持一定的時(shí)間。針對上述臨床上天麻素應(yīng)用的方式，開發(fā)天麻素的緩釋制劑顯然是比較合適和有利的。中國專利200510048255.6和200610092126.1，描述了一種以羥丙基甲基纖維素為基質(zhì)的親水凝膠骨架片，以達(dá)到緩釋的效果。中國專利200610169151.5描述了一種天麻素緩釋微丸及其制備方法，該專利使用膜控技術(shù)來控制天麻素的釋放。中國專利200610070953.0描述了一種使用滲透泵技術(shù)的天麻素控釋制劑。根據(jù)這些專利技術(shù)雖然可以制備出具有緩釋效果的天麻素制劑，但是，根據(jù)臨床應(yīng)用要求來看，仍然是不合適的，因?yàn)檫@些制劑的起效速度較慢，不利于臨床上使用。如何使天麻素在口服以后迅速達(dá)到治療需要的有效濃度，同時(shí)又能使這種治療效果維持一定的時(shí)間，這是目前針對臨床上的應(yīng)用需要而急待解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，針對臨床應(yīng)用需要，研究設(shè)計(jì)天麻素的控制釋放制劑。
[0007]本發(fā)明提供了一種天麻素控釋制劑。
[0008]本發(fā)明所述天麻素控釋制劑由高生物利用度的速釋部分和緩釋部分組成。其中速釋部分的天麻素(天麻素I )占控釋制劑中天麻素總量的30%-60%，優(yōu)選40%-50% ;緩釋部分天麻素(天麻素II)占控釋制劑中天麻素總量的40%-70%，優(yōu)選50%-60%。
[0009]本發(fā)明所述天麻素的控釋制劑，其單劑量制劑含天麻素100-800mg，優(yōu)選300_600mgo
[0010]本發(fā)明所述天麻素控釋制劑中，所述速釋部分由作為活性成分的天麻素I與藥用載體組成；所述藥用載體包括稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和分散劑。其中稀釋劑選自如微晶纖維素、淀粉、甘露醇、山梨醇或乳糖中的一種或多種。崩解劑選自如交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸鈉或硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。分散劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙二醇、聚山梨酯和聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或多種。所述天麻素I和崩解劑的重量配比為1.25:1-20:1，優(yōu)選2.5:1-10:1 ;天麻素I和分散劑的重量配比為1:10-10:1，優(yōu)選1:3-6:1;天麻素I和稀釋劑的重量配比為1:8-3.5:1 ;天麻素I和潤滑劑的重量配比為5:1-75:1。
[0011]本發(fā)明所述天麻素控釋制劑中，所述緩釋部分由作為活性成分的天麻素II與藥用載體組成；所述藥用載體包括稀釋劑、潤滑劑、抗粘劑、分散劑和高分子材料。其中稀釋劑選自如微晶纖維素、淀粉、甘露醇、山梨醇或乳糖中的一種或多種。潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸鈉或硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。抗粘劑選自滑石粉或單硬脂酸甘油酯中的一種或多種。分散劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙二醇、山崳酸甘油酯、聚山梨酯和聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或多種。高分子材料選自聚醋酸乙烯酯、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚氧乙烯、海藻酸鈉中的一種或多種。所述天麻素II和崩解劑的重量配比為1:10-10:1，優(yōu)選1:3-6:1 ;天麻素II和高分子材料的重量配比為1:5-10:1，優(yōu)選1:2-7:1 ;天麻素II和稀釋劑的重量配比為1:8-3.5:1 ;天麻素II和潤滑劑的重量配比為5:1-75:1。
[0012]本發(fā)明所述天麻素控釋制劑，可以選擇但不局限于如下劑型:單層片、雙層片和膠囊。本發(fā)明的另一目的是提供了所述一種天麻素控釋制劑的制備方法。
[0013]本發(fā)明提供了所述一種天麻素控釋制劑單層片的制備方法，
[0014]該方法包括下列步驟
[0015](I)將天麻素I和分散劑進(jìn)行分散，加入稀釋劑和崩解劑，制備成速釋顆粒；
[0016](2)將天麻素II和分散劑進(jìn)行分散，加入稀釋劑，制備成速釋小丸，使用高分子材料、抗粘劑、潤滑劑對小丸進(jìn)行包裹，制備成緩釋微丸；
[0017](3)將上述制得的天麻素I的速釋顆粒和天麻素II的緩釋微丸混合均勻后，加入潤滑劑，使用壓片機(jī)壓片，即得天麻素控釋制劑單層片。
[0018]本發(fā)明提供了所述一種天麻素控釋制劑雙層片的制備方法，
[0019]該方法包括下列步驟:
[0020](I)將天麻素I和分散劑進(jìn)行分散，加入稀釋劑和崩解劑，制備成顆粒，再加入潤滑劑，制備成速釋層顆粒；
[0021](2)將天麻素II和分散劑進(jìn)行分散，加入稀釋劑制備成顆粒，再加入高分子材料、抗粘劑和潤滑劑制備成緩釋層微丸；
[0022](3)將上述制得的天麻素I的速釋層顆粒和天麻素II的緩釋層微丸，使用壓片機(jī)壓制，即得到天麻素控釋制劑雙層片。
[0023]本發(fā)明提供了所述一種天麻素控釋制劑膠囊劑的制備方法，
[0024]該方法包括下列步驟:
[0025](1)將天麻素I和分散劑進(jìn)行分散，加入稀釋劑和崩解劑，制備成速釋顆粒；
[0026](2)天麻素II和分散劑進(jìn)行分散，加入稀釋劑制備成顆粒，再加入高分子材料、抗粘劑和潤滑劑制備成緩釋微丸；
[0027](3)將上述制得的天麻素I的速釋顆粒和天麻素II的緩釋微丸，使用膠囊機(jī)進(jìn)行兩步灌裝:先在膠囊殼中灌入天麻素I的速釋顆粒，然后再灌入天麻素II的緩釋微丸制成膠囊；或?qū)⑻炻樗豂的速釋顆粒和天麻素II的緩釋微丸混合均勻后直接灌成膠囊，即得到天麻素控釋制劑膠囊劑。
[0028]本發(fā)明方法中所述天麻素進(jìn)行分散的方法，包括溶液法，熔融法和固態(tài)分散法。溶液法是將天麻素直接分散或溶解在分散劑中。熔融法是將天麻素分散在熔融的分散劑中。固態(tài)分散法是利用粉碎機(jī)或者研磨機(jī)將天麻素和分散劑進(jìn)行共粉碎或共研磨達(dá)到分散的目的。
[0029]本發(fā)明方法中所述天麻素分散物進(jìn)一步制備成顆粒或微丸的方法包括高速攪拌機(jī)制粒法、流化床制粒法、擠出滾圓法、離心制粒法和干法輥軸壓板粉碎制粒法。[0030]本發(fā)明所述天麻素控釋制劑在服用后，在初期即迅速釋放一定初始劑量的藥物，使其能迅速起效。然后在體內(nèi)持續(xù)緩慢釋放剩余的藥物，維持較長時(shí)間有效的血藥濃度。由于本發(fā)明產(chǎn)品在釋放初期采用了特殊的速釋技術(shù)，加快了起效時(shí)間，提高了生物利用度，達(dá)到快速起效的目的；在釋放中期至末期采用了緩釋技術(shù)，維持了平穩(wěn)的藥物釋放量，維持了平穩(wěn)的血藥濃度，提高了藥物的治療效果，降低了毒副作用。
[0031]本發(fā)明產(chǎn)品是一種特殊釋放制劑，天麻素在產(chǎn)品釋放的初期10分鐘釋放量即達(dá)到30%-50%，剩余50%-70%的天麻素再進(jìn)行緩慢釋放維持12-20個(gè)小時(shí)。另外，本發(fā)明產(chǎn)品在體外實(shí)驗(yàn)中，顯示其在釋放初期的釋放量不受PH值和攪拌速度的影響，緩慢釋放部分的釋放模式維持零級或一級釋放模式。
[0032]本發(fā)明人依據(jù)生物溶出儀的溶出度檢測法，分別在模擬禁食條件即在pHl.2溶出介質(zhì)，20dpm條件下進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)2小時(shí),然后轉(zhuǎn)到pH6.8溶出介質(zhì)，20dpm條件下進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)18小時(shí)和飯后條件即在pH4.5溶出介質(zhì)，40dpm條件下進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)4小時(shí)，然后轉(zhuǎn)到pH6.8溶出介質(zhì),20dpm條件下進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)16小時(shí)。
[0033]溶出釋放量范圍均如下:
[0034]10分鐘釋放量30%到50%
[0035]I小時(shí)釋放量30%到60%
[0036]8小時(shí)釋放量60%到90%
[0037]16小時(shí)釋放量85%以上。
[0038]分別在禁食空腹條件和飯后條件下給8名健康受試者服用本產(chǎn)品，體內(nèi)的生物利用度數(shù)據(jù)如下:
[0039]
【權(quán)利要求】
1.一種天麻素控釋制劑，其特征在于，所述天麻素控釋制劑由速釋部分和緩釋部分組成；所述速釋部分的天麻素I占控釋制劑中天麻素總量的30%-60% ;緩釋部分天麻素II占控釋制劑中天麻素總量的40%-70%。
2.一種天麻素控釋制劑，其特征在于，所述天麻素控釋制劑由速釋部分和緩釋部分組成；所述速釋部分的天麻素I占控釋制劑中天麻素總量的40%-50% ;緩釋部分天麻素II占控釋制劑中天麻素總量的50%-60%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的天麻素控釋制劑，其特征在于，其單劑量制劑含天麻素100_800mgo
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的天麻素控釋制劑，其特征在于，其單劑量制劑含天麻素300_600mgo
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的天麻素控釋制劑，其特征在于，所述速釋部分由作為活性成分的天麻素I與藥用載體組成；所述藥用載體包括稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和分散劑；所述稀釋劑選自微晶纖維素、淀粉、甘露醇、山梨醇或乳糖中的一種或多種；崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉中的一種或多種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸鈉或硬脂富馬酸鈉中的一種或多種；分散劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙二醇、聚山梨酯或聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或多種；所述天麻素I和崩解劑的重量配比為20:1-1.25:1，優(yōu)選10:1-2.5:1 ;天麻素I和分散劑的重量配比為1:10-10:1,優(yōu)選1:3-6:1 ;天麻素I和稀釋劑的重量配比為1:8-3.5:1 ;天麻素I和潤滑劑的重量配比為5:1-75:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的天麻素控釋制劑，其特征在于，所述緩釋部分由作為活性成分的天麻素II與藥用載體組成；所述藥用載體包括稀釋劑、潤滑劑、抗粘劑、分散劑和高分子材料；所述稀釋劑選自微晶纖維素、淀粉、甘露醇、山梨醇或乳糖中的一種或多種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸鈉或硬脂富馬酸鈉中的一種或多種?？拐硠┻x自滑石粉`或單硬脂酸甘油酯中的一種或多種；分散劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙二醇、山崳酸甘油酯、聚山梨酯或聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或多種；高分子材料選自聚醋酸乙烯酯、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚氧乙烯或海藻酸鈉中的一種或多種。所述天麻素II和崩解劑的重量配比為1:10-10:1，優(yōu)選1:3-6:1 ;天麻素II和高分子材料的重量配比為1:5-10:1，優(yōu)選1:2-7:1 ;天麻素II和稀釋劑的重量配比為1:8-3.5:1 ;天麻素II和潤滑劑的重量配比為5:1-75:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的天麻素控釋制劑，其特征在于，所述控釋制劑為單層片、雙層片或I父囊。
8.—種如權(quán)利要求1或2所述天麻素控釋制劑的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟 (1)將天麻素I和分散劑進(jìn)行分散，加入稀釋劑和崩解劑，制備成速釋顆粒； (2)將天麻素II和分散劑進(jìn)行分散，加入稀釋劑，制備成速釋小丸，使用高分子材料、抗粘劑、潤滑劑對小丸進(jìn)行包裹，制備成緩釋微丸 (3)將上述制得的天麻素I的速釋顆粒和天麻素II的緩釋微丸混合均勻后，加入潤滑劑，使用壓片機(jī)壓片，再在片外面包裹薄膜包衣，即得天麻素控釋制劑單層片。
9.一種如權(quán)利要求1或2所述天麻素控釋制劑的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟: (1)將天麻素I和分散劑進(jìn)行分散，加入稀釋劑和崩解劑，制備成顆粒，再加入潤滑劑，制備成速釋層顆粒； (2)將天麻素II和分散劑進(jìn)行分散，加入稀釋劑制備成顆粒，再加入高分子材料、抗粘劑和潤滑劑制備成緩釋層微丸； (3)將上述制得的天麻素I的速釋層顆粒和天麻素II的緩釋層微丸，使用壓片機(jī)壓制，即得到天麻素控釋制劑雙層片。
10.一種如權(quán)利要求1或2所述天麻素控釋制劑的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟: (1)將天麻素I和分散劑進(jìn)行分散，加入稀釋劑和崩解劑，制備成速釋顆粒； (2)天麻素II和分散劑進(jìn)行分散，加入稀釋劑制備成顆粒，再加入高分子材料、抗粘劑和潤滑劑制備成緩釋微丸； (3)將上述制得的天麻素I的速釋顆粒和天麻素II的緩釋微丸，使用膠囊機(jī)進(jìn)行兩步灌裝:先在膠囊殼中灌入天麻素I的速釋顆粒，然后再灌入天麻素II的緩釋微丸制成膠囊；或?qū)⑻炻樗豂的速釋顆粒和天麻素II的緩釋微丸混合均勻后直接灌成膠囊，即得到天麻素控釋制劑膠囊劑。`
【文檔編號】A61K9/28GK103655585SQ201210335155
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月11日
【發(fā)明者】何平, 錢曉明, 龔琳 申請人:上海星泰醫(yī)藥科技有限公司