專利名稱：桂枝茯苓軟膠囊及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種桂枝茯苓丸及膠囊新劑型桂枝茯苓軟膠囊及其制備工藝。
背景技術(shù)：
桂枝茯苓丸出自張仲景的《金匱要略》，是中醫(yī)臨床常用傳統(tǒng)名方。據(jù)現(xiàn)代臨床報(bào)導(dǎo)，本品除用于傳統(tǒng)主治的痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、功血、子宮肌瘤、惡露不盡外，對(duì)于多種病癥也具有很好的療效。如婦科的卵巢囊腫、附件炎和包塊、乳腺增生、經(jīng)期綜合癥等，產(chǎn)科的習(xí)慣性流產(chǎn)、宮外孕、不孕癥等，心血管系統(tǒng)的高脂血癥、心肌炎、血栓性靜脈炎等，以及哮喘病、甲狀腺疾病、腰腿痛、前列腺炎、更年期綜合癥等。
本品單味藥材的藥理研究表明，桂枝對(duì)子宮有特異性充血作用，對(duì)毛細(xì)血管有擴(kuò)張作用，并可抑制血小板聚集；此外還有較強(qiáng)的抗過(guò)敏反應(yīng)和抗菌作用。茯苓可鎮(zhèn)靜、利尿、抗腫瘤、抑菌。牡丹皮既可抑制血小板凝聚而抗凝，又可對(duì)纖溶酶原和纖溶酶活性起抑制作用而促進(jìn)凝血，并有較強(qiáng)的抗菌、抗炎、解熱作用。赤芍可抑制血小板聚集，擴(kuò)張外周血管，降低外周阻力，還有解痙、鎮(zhèn)痛、抗菌、抗炎等作用。桃仁有顯著的抑制血凝作用。五味藥材組成的方劑具有廣泛的擴(kuò)張血管、抗凝血、解痙、鎮(zhèn)痙、鎮(zhèn)痛等作用。
目前本品只有水丸和密丸兩種劑型，它們均屬于丸劑，而丸劑服用后在胃腸道中溶散緩慢，服用量大，制作技術(shù)不當(dāng)時(shí)，其溶散時(shí)限難以控制，且易受微生物污染，易長(zhǎng)菌生霉。另外水丸的制備操作較繁難，泛丸對(duì)工人經(jīng)驗(yàn)和熟練程度要求嚴(yán)格，其成品主藥含量難以控制，密丸用量大，易吸潮難以存放等缺點(diǎn)難以解決。
在桂枝茯苓丸基礎(chǔ)上，現(xiàn)已開(kāi)發(fā)的新劑型有桂枝茯苓硬膠囊，與其丸劑相比，服用、攜帶、口味都有較好的改善。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種桂枝茯苓新劑型軟膠囊及其制備工藝。
軟膠囊制劑多用于非水溶性、對(duì)光敏感、遇到濕熱不穩(wěn)定、容易氧化的揮發(fā)性藥物，以增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，另外還有掩蓋藥物不良味道、便于服用的作用，實(shí)驗(yàn)證明軟膠囊的生物利用度高于硬膠囊和普通片劑。由于軟膠囊的這些特點(diǎn)，決定了殼內(nèi)藥物與外界隔絕，其外觀形狀、崩解時(shí)間和穩(wěn)定性等，無(wú)一不受囊材和內(nèi)容物組分的影響。
本發(fā)明內(nèi)容物由復(fù)方活性成分和稀釋劑、助懸劑、潤(rùn)濕劑組成，它們的重量比為1∶1.0-1.8∶0.1-0.6∶0.001-0.01，復(fù)方活性成分如下所述由不同工藝制得。
內(nèi)容物中的復(fù)方活性成分為等重量的桂枝、茯苓、丹皮、赤芍、桃仁，在以上五味藥材中，桂枝主要成分為桂皮醛，水煎時(shí)易揮發(fā)，為保留其有效成分采用粉碎后直接與其他藥材提取物混合入藥的方法，茯苓淀粉多，粉性太強(qiáng)也選擇先粉碎后混合的方法。取桂枝、茯苓分別粉碎成細(xì)粉；其余赤勺、丹皮、桃仁三味藥材為減少服用量，故采用水提的工藝。將三味藥材合并后加適量水反復(fù)煎煮，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮后，經(jīng)常壓干燥、減壓干燥或噴霧干燥，與上述細(xì)粉混勻，即為復(fù)方活性成分。
為了更有效地提取有效成分，采用了部分藥材醇提后再水提的工藝制備復(fù)方活性也成分可行的。即等重量的桂枝、茯苓、丹皮、赤芍、桃仁五味藥材，將二分之一量的茯苓粉碎成細(xì)粉；剩余藥材合并后用乙醇和水分別回流提取數(shù)次，分別合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮后合并，經(jīng)常壓干燥粉碎、減壓干燥粉碎或噴霧干燥后，與上述細(xì)粉混勻，同樣得到復(fù)方活性成分。
為了更有效地減少服用劑量并保持有效成分的充分提取，還可采取了全部醇提加水提的工藝。即等重量的桂枝、茯苓、丹皮、赤芍、桃仁，用60～100％乙醇和水分別回流提取數(shù)次，分別合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮后合并，常壓干燥粉碎、減壓干燥粉碎或噴霧干燥制成復(fù)方活性成分。
稀釋劑可以是各類植物油，植物油可以是麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄欖油、菜子油、棕櫚油、椰子油中的一種或兩種以上的混合物。
對(duì)于稀釋劑是油狀基質(zhì)的植物油，通常使用的助懸劑可選用能增加分散劑粘度的固體物質(zhì)，分別是羥甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鈉、甲殼素、甲殼糖、瓊脂、蜂蠟、油蠟混合物、黃原膠、阿拉伯膠、干酪素中的一種或幾種。它們能有效解決內(nèi)容物的分層現(xiàn)象，使內(nèi)容物流動(dòng)性好。
潤(rùn)濕劑是表面活性劑類物質(zhì)，分別是吐溫類(吐溫20、40、60、65、80、85)、司盤(pán)類(司盤(pán)20、80、85)、泊洛沙姆188，它們能促進(jìn)有效成分的吸收與提高生物利用度，能改善內(nèi)容物的流動(dòng)性，較單一使用助懸劑的混懸效果更好。
無(wú)論是水溶性內(nèi)容物，還是油溶性內(nèi)容物，它們的囊材基本是由明膠、增塑劑和水組成，三者的重量比為1∶0.3-0.4∶0.7-1.4，增塑劑選自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亞丙基酯、己二醇、脫水山梨醇四氫呋喃醇醚、二甘醇單乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基異山梨酸酯。為防止囊殼霉變的作用，以利于長(zhǎng)期存放，還可加入防腐劑，明膠和防腐劑的重量比為1∶0.003，防腐劑可以是苯甲酸、苯甲酸鈉、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯。
本發(fā)明中桂枝茯苓軟膠囊可以采用常規(guī)的軟膠囊制備工藝制得，如手工模壓法、旋轉(zhuǎn)模壓法或滴制法。通常選用旋轉(zhuǎn)壓制法，使用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)，溫度控制在25～35℃，軋制軟膠囊。
本發(fā)明桂枝茯苓軟膠囊作為新劑型克服了現(xiàn)有其它劑型存在的缺陷，減少了患者的服用量，保證了有效成分的充分利用，崩解時(shí)限短，體內(nèi)吸收快，并且符合中國(guó)藥典有關(guān)軟膠囊項(xiàng)下的檢測(cè)要求(具體說(shuō)明)。更值得說(shuō)明的是水溶性PEG-400或PEG-600作為分散劑時(shí)，因它們具有吸水性，使囊殼本身含有的水往往能迅速向內(nèi)容物轉(zhuǎn)移，甚至可達(dá)總量的20％以上，從而使囊殼的彈性降低，影響軟膠囊的崩解、穩(wěn)定性等，但是如果選用植物油類稀釋劑，則克服了囊殼對(duì)內(nèi)容物的作用，原材料成本也可大幅度降低。
桂枝茯苓軟膠囊在人工胃液(9ml鹽酸加水至1000ml，37℃)中的崩解時(shí)限為0天是8.5分鐘；室溫留樣12個(gè)月后為40分鐘，符合中國(guó)藥典要求。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明中桂枝茯苓軟膠囊由內(nèi)容物和囊材組成。
內(nèi)容物由復(fù)方活性成分和稀釋劑、助懸劑、潤(rùn)濕劑組成，稀釋劑選植物油中的花生油、豆油、玉米油、麻油，助懸劑優(yōu)選油蠟混合物，潤(rùn)濕劑優(yōu)選司盤(pán)80，它們的重量比優(yōu)選1∶1.3∶0.3∶0.004-0.006。油蠟混合物由氫化植物油、蜂蠟、椰子油組成，三者比例是1∶1∶3。
本發(fā)明中囊材基本由明膠、增塑劑和水組成，增塑劑優(yōu)選甘油，明膠、甘油、水優(yōu)選重量比為1∶0.33-0.35∶0.9，防腐劑優(yōu)選尼泊金甲酯。
在復(fù)方活性成分中欲粉碎的兩味藥材茯苓的淀粉多，粉性好易粉碎，而桂枝藥材的纖維性強(qiáng)，但用一般的機(jī)械粉碎也可使細(xì)度達(dá)到120目以上，以保證混懸液的穩(wěn)定性，利于人體吸收。由于活性成分的復(fù)雜性，內(nèi)容物呈混懸液狀態(tài)，從混懸液的沉降公式V＝2r2(d1-d2)/9n，V為微粒沉降速度，r為微粒半徑，d1為微粒密度，d2為分散介質(zhì)密度，n為分散介質(zhì)的粘度，可以推知減少粒度增加分散媒粘度都可以有效地減少沉降速度，保證混懸液的穩(wěn)定性，所以干膏粉的粒度越細(xì)越易混勻。
當(dāng)復(fù)方活性成分由桂枝茯苓細(xì)粉和赤勺、丹皮、桃仁三味藥材水提物組成時(shí)，我們考察了赤勺、丹皮、桃仁三味藥材的水提工藝，即以提取時(shí)間、提取次數(shù)、加水量及煎煮溫度為影響因素，以干膏率及芍藥苷的含量作為考察指標(biāo)，設(shè)計(jì)L9(34)正交實(shí)驗(yàn)。
表1、水提正交試驗(yàn)表頭加水量 提取時(shí)間 提取次數(shù) 提取溫度水平 A(倍) B(h)C D(℃)1 8 3 1 802 102 2 903 121 3 100表2、水提正交實(shí)驗(yàn)表試驗(yàn)號(hào)ABCD 出干膏率(x) 芍藥苷含量(y)％ (mg/g)1 1111 15.8810.352 1222 16.7210.643 1333 16.6711.344 2123 16.6711.535 2231 15.909.356 2312 16.0510.407 3132 29.6010.40
8 32 1 3 17.78 9.849 33 2 1 16.98 9.01XI I149.2762.15 49.71 48.76I248.6250.40 50.37 62.37I364.3649.70 62.17 51.12I116.4220.72 16.57 16.25I216.2116.80 16.79 20.79I321.4516.57 20.72 17.04R 5.25 4.154.154.54SS 52.8732.61 32.77 35.26YI I13.2333.288 3.059 2.871I23.1282.983 3.118 3.144I32.9253.075 3.109 3.271I11.0781.076 1.020 0.957I21.0430.994 1.039 1.048I30.9751.025 1.036 1.090R 0.1020.082 0.020 0.133SS 0.0160.010 0.001 0.028將以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行方差分析結(jié)果見(jiàn)表表3 出干膏率方差分析方差來(lái)源離差平方和 自由度 方差 F值 P*ASSA＝52.87 2 26.4351.621＞0.05CSSC＝32.77 2 16.3851.005＞0.05DSSD＝35.26 2 17.6301.081＞0.05誤差來(lái)源SSB＝32.61 2 16.305*F0.05(2，2)＝19.00；F0.01(2，2)＝99.00表4芍藥苷含量方差分析方差來(lái)源 離差平方和自由度 方差 F值P*A SSA＝0.016 2 0.008 16＞0.05B SSB＝0.010 2 0.005 10＞0.05D SSD＝0.028 2 0.014 28＜0.05誤差來(lái)源 SSC＝0.001 2 0.0005*F0.05(2，2)＝19.00；F0.01(2，2)＝99.00以芍藥苷含量測(cè)定中因素C的離差平方和最小，選定其為誤差來(lái)源，結(jié)果表明煎煮溫度對(duì)含量的影響有顯著性差異，根據(jù)直觀分析得第四次實(shí)驗(yàn)A2B1C2D3即10倍量水100℃時(shí)煎煮兩次，濃縮干膏至相對(duì)密度為1.20～1.25(80℃)，噴霧干燥，與粉碎或符合粒度要求的茯苓、桂枝合并，即為復(fù)方活性成分。
同樣采用正交設(shè)計(jì)法，也得到了部分藥材先醇提后水提和全部藥材先醇提后水提的最佳提取工藝參數(shù)。
下面的實(shí)施例將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
實(shí)施例一、桂枝茯苓軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分稱取桂枝398.7g 茯苓398.7g 丹皮398.7g 赤芍398.7g 桃仁398.7g 五味藥材各三次，取桂枝、茯苓分別粉碎成細(xì)粉；其余三味加10倍量水煎煮兩次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20(80℃)的清膏，噴霧干燥成干膏粉，與上述細(xì)粉混合，得2206克復(fù)方活性成分。
2、制備內(nèi)容物取蜂蠟200克、椰子油600克、氫化植物油200克，加熱至80℃使熔化，攪勻放冷作為助懸劑。
豆油2860克，助懸劑660克，司盤(pán)80 8.8克，加熱至60℃使熔化，攪勻，作為油溶性基質(zhì)；再與藥粉混合，攪勻。
3、制備囊材取明膠5000克、水4500克，加熱至70℃，取甘油1750克、尼泊金甲酯15克，攪拌，抽真空1小時(shí)，與上述明膠混合，70℃保溫靜置過(guò)夜。
4、壓制軟膠囊將制好的囊菜液和內(nèi)容物裝入自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)，度控制在25～35℃壓制出含活性成分220mg的軟膠囊。
實(shí)施例二、桂枝茯苓軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分同實(shí)施例一。
2、制備內(nèi)容物玉米油2200克，蜂蠟220克，司盤(pán)80 2.2克，加熱至60℃使熔化，攪勻，作為油溶性基質(zhì)；再與藥粉混合，攪勻。
3、制備囊材同實(shí)施例一。
4、壓制軟膠囊同實(shí)施例一。
實(shí)施例三、桂枝茯苓軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分同實(shí)施例一。
2、制備內(nèi)容物花生油3960克，蜂蠟1320克，司盤(pán)80 23克，加熱至60℃使熔化，攪勻，作為油溶性基質(zhì)；再與藥粉混合，攪勻。
3、制備囊材同實(shí)施例一。
4、壓制軟膠囊同實(shí)施例一。
實(shí)施例四、桂枝茯苓軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分稱取桂枝2400g 茯苓2400g 牡丹皮2400g 白芍2400g 桃仁2400g，將茯苓1200g粉碎成細(xì)粉，剩余的茯苓與桂枝等四味藥材粉碎成粗粉，混勻，加7倍量90％乙醇和10倍量水分別回流提取各兩次，分別合并提取液，濃縮后合并，與上述茯苓細(xì)粉混勻，制得3000克復(fù)方活性成分。
2、制備內(nèi)容物取蜂蠟200克、椰子油600克、氫化植物油200克，加熱至80℃使熔化，攪勻放冷作為助懸劑。
大豆油2460克，助懸劑600克，司盤(pán)80 12克，加熱至60℃使熔化，攪勻，作為油溶性基質(zhì)；再與藥粉混合，攪勻3、制備囊材取明膠10000克、水9000克，加熱至70℃，取甘油3500克、尼泊金乙酯30克，攪拌，抽真空1小時(shí)，與上述明膠混合，70℃保溫靜置過(guò)夜。
4、壓制軟膠囊同實(shí)施例一，壓制含活性成分300mg的軟膠囊。
實(shí)施例五、桂枝茯苓軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分稱取桂枝2400g 茯苓2400g 牡丹皮2400g 白芍2400g 桃仁2400g，五味藥材粉碎成粗粉，混勻，加90％乙醇和水分別回流提取各兩次，分別合并提取液，濃縮后合并，減壓干燥，粉碎得1860克復(fù)方活性成分。
2、制備內(nèi)容物取蜂蠟200克、椰子油600克、氫化植物油200克，加熱至80℃使熔化，攪勻放冷作為助懸劑。
大豆油2250克，助懸劑370克，司盤(pán)80 20克，加熱至60℃使熔化，攪勻，作為油溶性基質(zhì)；再與藥粉混合，攪勻3、制備囊材同實(shí)施例四。
4、壓制軟膠囊同實(shí)施例一，壓制含活性成分190mg的軟膠囊。
權(quán)利要求
1.一種桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于它是由內(nèi)容物和囊材組成，其中內(nèi)容物基本是由復(fù)方活性成分和稀釋劑、助懸劑、潤(rùn)濕劑組成，它們的重量比為1∶1.0-1.8∶0.1-0.6∶0.001-0.01。
2.按照權(quán)利要求1所述的桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于復(fù)方活性成分和稀釋劑、助懸劑、潤(rùn)濕劑的重量比為1∶1.3∶0.3∶0.004-0.006。
3.按照權(quán)利要求1所述的桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于稀釋劑是植物油類的麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄欖油、菜子油、棕櫚油、椰子油中的一種或兩種以上的混合物。
4.按照權(quán)利要求1所述的桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于助懸劑是羥甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鈉、甲殼素、甲殼糖、瓊脂、蜂蠟、油蠟混合物、黃原膠、阿拉伯膠、干酪素中的一種或兩種以上混合物。
5.按照權(quán)利要求1所述的桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于潤(rùn)濕劑是表面活性劑類物質(zhì)，分別是吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫65、吐溫80、吐溫85，司盤(pán)20、司盤(pán)80、司盤(pán)85，泊洛沙姆188。
6.按照權(quán)利要求1所述的桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于囊材基本是由膠液、增塑劑和水組成，三者的重量比為1∶0.3-0.4∶0.7-1.4。
7.按照權(quán)利要求6所述的桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于膠液是明膠或阿拉伯膠。
8.按照權(quán)利要求6所述的桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于增塑劑選自甘油，山梨醇，己三醇，碳酸亞丙基酯，己二醇，脫水山梨醇，四氫呋喃醇醚，二甘醇單乙醚，1，3-二甲基-2-咪唑酮和二甲基異山梨酸酯。
9.按照權(quán)利要求6所述的桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于囊材優(yōu)選明膠、甘油、水，三者重量比為1∶0.33-0.35∶0.9。
10.按照權(quán)利要求6所述的桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于囊材中還加入防腐劑，明膠和防腐劑的重量比為1∶0.003，防腐劑為苯甲酸、苯甲酸鈉、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯。
11.按照權(quán)利要求1所述的桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于復(fù)方活性成分為等重量的桂枝、茯苓、丹皮、赤芍、桃仁，將桂枝、茯苓分別粉碎成細(xì)粉；赤勺、丹皮、桃仁三味藥材合并后加水煎煮，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至清膏，減壓干燥粉碎或噴霧干燥成干膏粉。
12.按照權(quán)利要求1所述的桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于復(fù)方活性成分還為等重量的桂枝、茯苓、丹皮、赤芍、桃仁，將二分之一量的茯苓粉碎成細(xì)粉；剩余藥材合并后加入90％乙醇和水分別回流提取各兩次，分別合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮后合并，減壓干燥粉碎或噴霧干燥成干膏粉。
13.按照權(quán)利要求1所述的桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于復(fù)方活性成分還為等重量的桂枝、茯苓、丹皮、赤芍、桃仁，用60～100％乙醇和水分別回流提取各兩次，分別合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮后合并，減壓干燥粉碎或噴霧干燥成干膏粉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種桂枝茯苓丸及膠囊新劑型軟膠囊及其制備工藝，它由內(nèi)容物和囊材組成，內(nèi)容物基本由復(fù)方活性成分和稀釋劑、助懸劑、潤(rùn)濕劑組成，它們的重量比為1∶1.0－1.8∶0.1－0.6∶0.001－0.01。囊材基本是由明膠、增塑劑和水組成，三者的重量比為1∶0.3－0.4∶0.7－1.4。桂枝茯苓軟膠囊克服了現(xiàn)有其它劑型存在的缺陷，保證了有效成分的充分利用，崩解時(shí)限短，體內(nèi)吸收快。
文檔編號(hào)A61P13/08GK1651056SQ20041010086
公開(kāi)日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2004年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月10日
發(fā)明者趙凱, 苑洪忠, 肖寶華, 林濤, 李雪明, 高文倩 申請(qǐng)人:北京市圣普華醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)中心