丹參酮ⅱa軟膠囊及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種丹參酮ⅡA軟膠囊及其制備方法。該軟膠囊的內(nèi)容組合物由以下組分按重量份數(shù)組成：丹參酮ⅡA原料藥1份，油性基質(zhì)1－5份，聚氧乙烯氫化蓖麻油0.01－2份，司盤80 0.01－2份，助懸劑0.01－1份，助乳化劑0.01－1份；所述丹參酮ⅡA原料藥是從丹參提取獲得的提取物。該制備方法包括：配制內(nèi)容物料液，配制膠囊皮料液，制作軟膠囊。本發(fā)明制得的丹參酮ⅡA軟膠囊，組方簡單制備成本低，載藥量高，崩解性能和溶出性能突出，且穩(wěn)定性優(yōu)異。
【專利說明】
丹參酮Π A軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種丹參酮Π A軟膠囊及其制備方法，屬于丹參酮制劑技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 據(jù)發(fā)明人了解，心腦血管疾病包括高血壓、動脈粥樣硬化、冠心?。ㄐ墓：托慕g 痛）、腦缺血性病變(腦供血不足、腦血栓形成、腦梗塞)及腦出血，是臨床常見病和多發(fā)病， 是導(dǎo)致死亡的第一殺手。在世界范圍內(nèi)因動脈粥樣硬化血栓形成而導(dǎo)致死亡的比例占全部 死亡人數(shù)的52%，僅在我國每年就有300萬人死于心腦血管疾病。據(jù)最新的醫(yī)學(xué)資料顯示， 心腦血管疾病的發(fā)生率成逐年上升趨勢，且發(fā)病年齡趨于年輕化。因此，開發(fā)治療心腦血管 疾病的新藥成為醫(yī)藥領(lǐng)域的熱點。
[0003] 丹參是我國傳統(tǒng)中藥，具有祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩的功效，能顯著增加冠 脈流量。丹參化學(xué)成分眾多，其主要脂溶性成分有:丹參酮I、丹參酮ΠΑ、丹參酮ΠΒ、隱丹參 酮和羥基丹參酮等;其中丹參酮Π A含量相對較高，約為0.1 %~0.9 %。因此，丹參酮Π A- 直作為丹參有效成分的質(zhì)量控制指標。
[0004] 近年來，人們對丹參酮ΠΑ的藥理活性及提取工藝等方面的研究進展很快。丹參酮 ΠΑ具有降低腦缺血再灌注損傷、抗動脈粥樣硬化、縮小心肌梗死面積、降低心肌耗氧量、抗 心律失常和對心肌的保護作用，還有對腫瘤細胞的誘導(dǎo)分化和誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡等作用。
[0005] 丹參酮Π A軟膠囊是以丹參酮Π A為原料制成的軟膠囊，用于治療心腦血管疾病。 軟膠囊系指將一定量的液體藥物直接包封，或?qū)⒐腆w藥物溶解或分散在適宜賦形劑中制備 成溶液、混懸液、乳狀液或半固體，密封于球形或橢圓形的軟質(zhì)囊材中制成的膠囊劑。中藥 軟膠囊劑具有如下特點：（1)在生產(chǎn)方面，工藝設(shè)備簡單，生產(chǎn)方便，成本低，易于控制質(zhì)量， 而且有利于清潔衛(wèi)生及勞動保護等；（2)在劑型方面，能夠?qū)⒛承┮后w藥物制成固體軟膠 囊，同時某些難溶性藥物通過制成軟膠囊可提高其生物利用度。
[0006] 此外，發(fā)明人還了解到，自微乳給藥系統(tǒng)（Self - MicroemulsifyingDrug Delivery System，SMEDDS)是由藥物、油相、乳化劑、助乳化劑組成的多相分散體系，在輕微 的物理攪拌或胃腸道蠕動下可自發(fā)均勻分散形成粒徑小于l〇〇nm的微乳顆粒，是提高藥物 生物利用度的口服微粒給藥系統(tǒng)。自微乳制劑在胃腸道的內(nèi)腔中形成微小的乳粒，能增強 藥物的溶解度，并能調(diào)節(jié)藥物的分布。
[0007] 影響自微乳給藥系統(tǒng)形成的因素有很多，但關(guān)鍵在于其組成各部分的物理化學(xué)性 質(zhì)和生物理化性質(zhì)，如油相、乳化劑、助乳化劑的種類選擇、油相與乳化劑之間的比例以及 藥物的油水分配系數(shù)、藥物的極性等，其中影響較大的還是油相、乳化劑、助乳化劑這三個 成分的選擇。
[0008] 油相在自微乳給藥系統(tǒng)中具有重要的作用，不僅能溶解難溶性藥物，增大藥物的 溶解度和提高藥物的細胞膜滲透性，還能促進藥物在胃腸道系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運。
[0009] 乳化劑的選擇也是形成自微乳的關(guān)鍵，因為乳化劑的特性如親水/親油平衡值 (HLB)、池點、粘度、與油相的親和力、乳化劑在自微乳體系中的比例，這些性質(zhì)極大影響到 自微乳體系的形成及自微乳滴的粒徑大小。
[0010] 助乳化劑能輔助溶解藥物，嵌入乳化劑分子中，兩者形成微乳的界面膜，增大界面 膜流動性，從而提高載藥量，調(diào)節(jié)自微乳體系的乳化時間，控制自微乳液滴形成大小。
[0011] 目前已有丹參酮Π A制劑的相關(guān)研究，但是仍然存在一些問題，例如載藥量較低， 軟膠囊的崩解和溶出效果較差，制備過程中穩(wěn)定性差，主藥損失，成品穩(wěn)定性差等。
[0012] 經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，申請?zhí)?01210269553.8、申請公布號CN102772487A、名稱為《一種丹 參軟膠囊的制備方法》的中國發(fā)明專利申請，將丹參提取物與甘油、聚乙二醇400充分混合， 使丹參酮ΠΑ等脂溶性成分溶解于液態(tài)基質(zhì)中，起到了一定的增溶作用，提高了丹參脂溶性 成分的生物利用度。但是，該技術(shù)方案并沒有采用自微乳給藥體系，其重點在于對丹參藥材 活性成分的提取。
[0013] 專利號200610035952.2、授權(quán)公告號CN100496534C、名稱為《一種丹參微乳的制備 方法》的中國發(fā)明專利，用超臨界流體萃取技術(shù)從丹參提取含有丹參酮的脂溶性活性成分， 用超聲提取技術(shù)提取丹參水溶性活性成分，再將丹參脂溶性提取物溶于由乳化劑、助乳化 劑和油相材料組成的混合物中，制得丹參微乳的有機相，將丹參水溶性提取物溶于水相材 料中，制得丹參微乳水相，然后將丹參微乳水相滴加到丹參微乳有機相中，經(jīng)微孔濾膜過濾 后，即得丹參微乳。雖然該技術(shù)方案將丹參活性成分制成了微乳，但是與自微乳給藥體系存 在很大差別，且沒有專門針對制成軟膠囊再做工藝優(yōu)化。
[0014] 專利號201010566247.1、授權(quán)公告號CN102100741B、名稱為《一種丹參總酮復(fù)合制 劑》的中國發(fā)明專利，按質(zhì)量份數(shù)計，包括，丹參酮〇. 5~5份，油相25~75份，表面活性劑35 ~70份，助表面活性劑0~25份;并且可與其他固體材料或水組合制成固體制劑或液體制 劑。雖然該專利文中也提到了制備軟膠囊的相關(guān)內(nèi)容，但是并沒有就優(yōu)化軟膠囊各方面參 數(shù)做進一步改進。
[0015] 專利號201010584796.1、授權(quán)公告號CN102008471B、名稱為《拉西地平自微乳化軟 膠囊及其制備方法》的中國發(fā)明專利，所述的拉西地平自微乳化軟膠囊是由油相、乳化劑和 助乳化劑形成的均一透明的溶液，在環(huán)境溫度和溫和的攪拌的情況下，自發(fā)乳化形成粒子 小于500nm左右的乳滴，其中拉西地平、助乳化劑、乳化劑和油相的比例為1:1~30:1~60: 0.5~10,拉西地平、乳化劑、乳化劑、油相的比例為1:1~30:1~30:0.5~10,其中還可以添 加水溶性高分子聚合物，以延長藥物溶液超飽和態(tài)的維持時間，還可以添加抗氧劑以提高 制劑的化學(xué)穩(wěn)定性。雖然該專利的劑型也是自微乳化軟膠囊，但是其主藥并非丹參酮ΠΑ， 并不能直接套用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是:克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，提供一種丹參酮ΠΑ軟 膠囊，組方簡單制備成本低，載藥量高，崩解性能和溶出性能突出，且穩(wěn)定性優(yōu)異。同時還提 供其制備方法。
[0017] 本發(fā)明解決其技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：
[0018] -種丹參酮Π A軟膠囊內(nèi)容組合物，其特征是，所述內(nèi)容組合物由以下組分按重量 份數(shù)組成： 丹參酮IIA原料藥 1份， 油性基質(zhì) 1-5份， 聚氧乙烯氫化蓖麻油 ? 01-2份，：
[0019] 司盤 80 0, 01-2 份，： 助懸劑 0. 0卜1份， 助乳化劑 0.01-1份;
[0020] 所述丹參酮ΠΑ原料藥是從丹參提取獲得的提取物;所述丹參酮ΠΑ原料藥中丹參 酮Π Α的重量百分比大于或等于10%。
[0021 ]優(yōu)選地，所述內(nèi)容組合物由以下組分按重量份數(shù)組成： 丹參酮IIA原料藥 1份， 油性基質(zhì) 1.5-1份， 聚氧乙烯氫化蓖麻油 0.卜1份，
[0022] 司盤 80 :0、. 份，. 助懸劑 0, 01-Q. 25份 助乳化劑 0.01-0.25份；
[0023] 所述丹參酮ΠΑ原料藥是從丹參提取獲得的提取物;所述丹參酮ΠΑ原料藥中丹參 酮Π A的重量百分比大于或等于50%。
[0024] 優(yōu)選地，所述內(nèi)容組合物由以下組分按重量份數(shù)組成： 丹參酮Π A原料藥 1份， 油性基質(zhì) ：2-4份， 聚氧乙烯氫化蓖麻油 0. 3-0. 8份，
[0025] I ij 80 0. 05-Ο. Γ)份， 助懸劑 ιο?-αι份， 助乳化劑 0.0:1-0:. 1份;
[0026] 所述丹參酮ΠΑ原料藥是從丹參提取獲得的提取物;所述丹參酮ΠΑ原料藥中丹參 酮Π Α的重量百分比大于或等于70%。
[0027] 優(yōu)選地，所述油性基質(zhì)選自大豆油、花生油、橄欖油、中鏈甘油三酸酯、C8 - C10的 脂肪酸甘油酯、油酸乙酯、油酸、十四酸異丙酯、油酸聚乙二醇甘油酯；
[0028] 所述助懸劑選自單硬脂酸甘油酯、蜂蠟、硬酯、單硬酯酸鋁、固體石蠟、乙酰單油酸 酯；
[0029] 所述助乳化劑選自乙醇、丙二醇、異丙醇、聚乙二醇、甘油、乙二醇單乙醚。
[0030] 本發(fā)明還提供：
[0031 ] -種丹參酮Π A軟膠囊，由內(nèi)容組合物和膠囊皮組合物組成，其特征是，所述內(nèi)容 組合物采用前文所述的丹參酮Π A軟膠囊內(nèi)容組合物。
[0032] 優(yōu)選地，所述膠囊皮組合物由以下組分按重量比組成： 明膠 1 甘油 0、3-Q. 7 純化水 0.8-1.2 色素 0. 005-0. 1
[0033] 一.? 化鈦 （).0()2-0.1 山梨醇 〇-〇. .? 富馬酸 0-0.05 防腐劑 0-0.0Γ)。
[0034]本發(fā)明還提供：
[0035] 前文所述的丹參酮ΠΑ軟膠囊的制備方法，其特征是，包括以下步驟：
[0036] 第一步、配制內(nèi)容物料液：
[0037] S1、將丹參酮Π A原料藥、聚氧乙烯氫化蓖麻油、司盤80、助懸劑以及助乳化劑加入 容器中，加熱至45 °C - 65 °C，混合均勻；
[0038] S2、保持S1所得料液的溫度，向其中加入油性基質(zhì)并混合均勻；
[0039] S3、將S2所得料液于膠體磨中研磨使其混懸均勻；
[0040] S4、將S3所得料液真空脫氣，即得內(nèi)容物料液；
[0041 ]第二步、配制膠囊皮料液:將膠囊皮組合物加熱攪拌至完全溶解后，真空脫氣，過 濾后即得膠囊皮料液；
[0042]第三步、制作軟膠囊:通過軟膠囊機將內(nèi)容物料液和膠囊皮料液制成軟膠囊。
[0043] 優(yōu)選地，第二步的具體過程為：
[0044] 將膠囊皮組合物放入溶膠罐內(nèi)，開啟蒸汽加熱，待溫度上升至預(yù)定溫度后，攪拌使 膠囊皮組合物完全溶解;真空脫氣使溶膠罐內(nèi)料液無氣泡，然后過濾即得膠囊皮料液;將膠 囊皮料液置于貯膠罐中保溫備用。
[0045] 更優(yōu)選地，所述預(yù)定溫度為65°C - 85°C ;保溫溫度為50°C - 70°C。
[0046] 發(fā)明人在實踐研究中發(fā)現(xiàn)，針對丹參酮Π A原料藥，采用聚氧乙烯氫化蓖麻油和司 盤80的雙組分體系，并對其余組分含量做針對性優(yōu)化，能使丹參酮Π A的自微乳給藥體系具 備載藥量高、崩解性能和溶出性能突出、且穩(wěn)定性優(yōu)異的優(yōu)勢；同時，結(jié)合專門針對丹參酮 Π A原料藥改進優(yōu)化的內(nèi)容物料液配制工藝步驟，能使丹參酮Π A的自微乳給藥體系優(yōu)勢更 加突出。
[0047] 本發(fā)明制得的丹參酮Π A軟膠囊，組方簡單制備成本低，載藥量高，崩解性能和溶 出性能突出，且穩(wěn)定性優(yōu)異。
【附圖說明】
[0048] 圖1為本發(fā)明實施例9的穩(wěn)定性結(jié)果示意圖。圖中，按12個月時的含量點排序，由大 到小依次為:實施例2，實施例3，實施例4，實施例1，軟膠囊G，軟膠囊0，軟膠囊B，軟膠囊C，軟 膠囊A。
【具體實施方式】
[0049] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細描述。但是本發(fā)明不限于所給出的例子。 下述實施例中的試驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法;試劑和材料，如無特殊說明，均可 通過商業(yè)途徑獲得。
[0050] 實施例1丹參酮Π A軟膠囊制備案例1
[0051 ]丹參酮Π A軟膠囊的內(nèi)容組合物由以下組分組成：
[0052] 按 1000粒記 丹參酮Π A原料藥 100g (1份）， 中鏈甘油三酸酯（油性基質(zhì)）32〇g ( 3. 2份>, 聚氧乙烯氫化蓖麻油 50g :(0. 5份)，
[0053] |(!^： 80 l()g (0. 1份）， 單硬脂酸甘油酯（助懸剤） 10g (0.1份）， 聚乙二醇400 (助乳化劑） I0g (0.1份），
[0054] 其中，丹參酮Π A原料藥是從丹參提取獲得的提取物;丹參酮Π A原料藥中丹參酮 ΠΑ的重量百分比為70.5%。
[0055] 丹參酮Π A軟膠囊的膠囊皮組合物由以下組分按重量比組成：
[0056] 明膠:甘油:純化水:色素:二氧化鈦=1:0 · 4:1:0 · 02:0 · 02。
[0057]丹參酮Π A軟膠囊的制備方法包括：
[0058] (1)配制內(nèi)容物料液：
[0059] S1、將丹參酮Π A原料藥、聚氧乙烯氫化蓖麻油、司盤80、單硬脂酸甘油酯以及聚乙 二醇400加入容器中，加熱至50°C，混合均勻；
[0060] S2、保持S1所得料液的溫度，向其中加入中鏈甘油三酸酯并混合均勻；
[0061] S3、將S2所得料液于膠體磨中研磨使其混懸均勻；
[0062] S4、將S3所得料液真空脫氣，即得內(nèi)容物料液；
[0063] (2)配制膠囊皮料液:將膠囊皮組合物放入溶膠罐內(nèi)，開啟蒸汽加熱，待溫度上升 至75°C后，攪拌使膠囊皮組合物完全溶解;真空脫氣使溶膠罐內(nèi)料液無氣泡，然后過濾即得 膠囊皮料液;將膠囊皮料液置于貯膠罐中65°C保溫備用。
[0064] (3)制作軟膠囊:通過軟膠囊機將內(nèi)容物料液和膠囊皮料液制成軟膠囊。
[0065]實施例2丹參酮Π A軟膠囊制備案例2
[0066] 丹參酮Π A軟膠囊的內(nèi)容組合物由以下組分組成：
[0067] 按 1000粒記 丹參酮Π A原料藥 200g (1份)， 中鏈甘油三酸酯（油性基質(zhì)） 320g (1.6份 聚氧乙烯氫化蓖麻油 50g (0. 25份），
[0068] 80 j〇g (0. 05 份）， 蜂蠟（助懸劑） 10g (0. 05份）， 聚乙二醇40Q (助乳化劑) 10g (0. 05份），
[0069] 其中，丹參酮Π A原料藥是從丹參提取獲得的提取物;丹參酮Π A原料藥中丹參酮 ΠΑ的重量百分比為79.7%。
[0070] 丹參酮Π A軟膠囊的膠囊皮組合物由以下組分按重量比組成：
[0071] 明膠:甘油:純化水:色素:二氧化鈦= 1:0.4:1:0.02:0.02。
[0072]丹參酮Π A軟膠囊的制備方法包括：
[0073] (1)配制內(nèi)容物料液：
[0074] S1、將丹參酮Π A原料藥、聚氧乙烯氫化蓖麻油、司盤80、蜂蠟以及聚乙二醇400加 入容器中，加熱至65°C，混合均勻；
[0075] S2、保持S1所得料液的溫度，向其中加入中鏈甘油三酸酯并混合均勻；
[0076] S3、將S2所得料液于膠體磨中研磨使其混懸均勻；
[0077] S4、將S3所得料液真空脫氣，即得內(nèi)容物料液；
[0078] (2)配制膠囊皮料液:將膠囊皮組合物放入溶膠罐內(nèi)，開啟蒸汽加熱，待溫度上升 至65°C后，攪拌使膠囊皮組合物完全溶解;真空脫氣使溶膠罐內(nèi)料液無氣泡，然后過濾即得 膠囊皮料液;將膠囊皮料液置于貯膠罐中50°C保溫備用。
[0079] (3)制作軟膠囊:通過軟膠囊機將內(nèi)容物料液和膠囊皮料液制成軟膠囊。
[0080] 實施例3丹參酮Π A軟膠囊制備案例3
[0081 ]丹參酮Π A軟膠囊的內(nèi)容組合物由以下組分組成：
[0082] 按 1000粒記 丹參酮1U原料藥 IDOg (1份)，
[0083] 大豆油（油性棊質(zhì)） 280g (2. 8份)， 聚氧乙烯氫化蓖麻油 30g 3份)， 司盤80 U)g (().丨份），
[0084] 單硬脂酸甘油酯（助懸剤） 20g (0.2份)， 聚乙二醇400 (助乳化劑） 10g (0. 1份)，
[0085] 其中，丹參酮Π A原料藥是從丹參提取獲得的提取物;丹參酮Π A原料藥中丹參酮 ΠΑ的重量百分比為85.6%。
[0086]丹參酮Π A軟膠囊的膠囊皮組合物由以下組分按重量比組成：
[0087] 明膠:甘油：山梨醇:純化水:色素:二氧化鈦=1:0.4:0.05:1:0.02:0.02。
[0088]丹參酮Π A軟膠囊的制備方法包括：
[0089] (1)配制內(nèi)容物料液：
[0090] S1、將丹參酮Π A原料藥、聚氧乙烯氫化蓖麻油、司盤80、單硬脂酸甘油酯以及聚乙 二醇400加入容器中，加熱至45°C，混合均勻；
[0091] S2、保持S1所得料液的溫度，向其中加入大豆油并混合均勻；
[0092] S3、將S2所得料液于膠體磨中研磨使其混懸均勻；
[0093] S4、將S3所得料液真空脫氣，即得內(nèi)容物料液；
[0094] (2)配制膠囊皮料液:將膠囊皮組合物放入溶膠罐內(nèi)，開啟蒸汽加熱，待溫度上升 至85°C后，攪拌使膠囊皮組合物完全溶解;真空脫氣使溶膠罐內(nèi)料液無氣泡，然后過濾即得 膠囊皮料液;將膠囊皮料液置于貯膠罐中70°C保溫備用。
[0095] (3)制作軟膠囊:通過軟膠囊機將內(nèi)容物料液和膠囊皮料液制成軟膠囊。
[0096] 實施例4丹參酮Π A軟膠囊制備案例4
[0097] 丹參酮Π A軟膠囊的內(nèi)容組合物由以下組分組成：
[0098] 按 1000粒記 丹參酮π a原料藥 m〇g (1份)，： 中鏈甘油三酸酯（油性基質(zhì)) 320g (3.2份），
[0099] 聚氧乙烯氫化蓖麻油 50g (0, 5份）， 司盤 80 l._0g (0. 1 份）， 單硬脂酸甘油酯（助懸劑） 10g (0. 1份），
[0100] 聚乙二醇400 (助乳化劑） 10g (0, 1份），
[0101] 其中，丹參酮Π A原料藥是從丹參提取獲得的提取物;丹參酮Π A原料藥中丹參酮 Π A的重量百分比為84.5%。
[0102] 丹參酮Π A軟膠囊的膠囊皮組合物由以下組分按重量比組成：
[0103] 明膠:甘油：山梨醇:純化水：富馬酸:色素:二氧化鈦=1:0.4:0.05:1:0.02:0.02: 0.02〇
[0104]丹參酮Π A軟膠囊的制備方法包括：
[0105] (1)配制內(nèi)容物料液：
[0106] S1、將丹參酮Π A原料藥、聚氧乙烯氫化蓖麻油、司盤80、單硬脂酸甘油酯以及聚乙 二醇400加入容器中，加熱至55°C，混合均勻。
[0107] S2、保持S1所得料液的溫度，向其中加入中鏈甘油三酸酯并混合均勻；
[0108] S3、將S2所得料液于膠體磨中研磨使其混懸均勻；
[0109] S4、將S3所得料液真空脫氣，即得內(nèi)容物料液；
[0110] (2)配制膠囊皮料液:將膠囊皮組合物放入溶膠罐內(nèi)，開啟蒸汽加熱，待溫度上升 至75°C后，攪拌使膠囊皮組合物完全溶解;真空脫氣使溶膠罐內(nèi)料液無氣泡，然后過濾即得 膠囊皮料液;將膠囊皮料液置于貯膠罐中65°C保溫備用。
[0111] (3)制作軟膠囊:通過軟膠囊機將內(nèi)容物料液和膠囊皮料液制成軟膠囊。
[0112] 實施例5對照軟膠囊的制備
[0113] -、不含聚氧乙烯氫化蓖麻油的丹參酮ΠΑ軟膠囊的處方及制備
[0114] 按照前述實施例1組方和制備方法，去掉聚氧乙烯氫化蓖麻油所制得的丹參酮Π A 軟膠囊，簡稱軟膠囊〇。
[0115] 二、不同輔料的丹參酮ΠΑ軟膠囊的處方及制備
[0116] 1、按照前述實施例1組方和制備方法，以等量的硬脂酸聚烴氧40酯(與聚氧乙烯氫 化蓖麻油同類別、且性質(zhì)相似的輔料)代替聚氧乙烯氫化蓖麻油所制得的丹參酮Π A軟膠 囊，簡稱軟膠囊A。
[0117] 2、按照前述實施例1組方和制備方法，以等量的泊洛沙姆188 (與聚氧乙烯氫化蓖 麻油同類別、且性質(zhì)有較大差別的輔料)代替聚氧乙烯氫化蓖麻油所制得的丹參酮ΠΑ軟膠 囊，簡稱軟膠囊B。
[0118] 3、按照前述實施例1組方和制備方法，以等量的十二烷基硫酸鈉(與聚氧乙烯氫化 蓖麻油不同類別，但有相似功能的輔料)代替聚氧乙烯氫化蓖麻油所制得的丹參酮ΠΑ軟膠 囊，簡稱軟膠囊C。
[0119] 三、輔料相同、主藥不同的軟膠囊處方及制備
[0120] 1、按照前述實施例1組方和制備方法，以等量的三白草總黃酮提取物（同是中藥提 取物)代替丹參酮ΠΑ原料藥所制得的軟膠囊，簡稱軟膠囊D。
[0121](上述三白草總黃酮提取物是指按照三白草總黃酮常規(guī)提取方法，提取所得。）
[0122] 2、按照前述實施例1組方和制備方法，以等量的奧硝唑代替丹參酮Π A所制得的軟 膠囊，簡稱軟膠囊E。
[0123] 3、按照前述實施例1組方和制備方法，以等量的格列美脲代替丹參酮ΠΑ所制得的 軟膠囊，簡稱軟膠囊F。
[0124] 四、內(nèi)容物料液配制工藝步驟不同的軟膠囊處方及制備
[0125] 按照前述實施例1組方和制備方法，在制備方法的配制內(nèi)容物料液步驟中采用常 規(guī)做法:先將所有組分混合，再將混合物加熱至50°C，混合均勻后經(jīng)膠體磨研磨、真空脫氣 得內(nèi)容物料液;如此制得的軟膠囊，簡稱軟膠囊G。
[0126] 實施例6軟膠囊內(nèi)容物料液粘度及沉降比的測定
[0127] 沉降比測定方法：用具塞量筒量取供試品50ml，密塞，用力振搖1分鐘，記下混懸物 的開始高度Ho,靜置3小時，記下混懸物的最終高度H，按下式計算:沉降體積比=H/Ho。
[0128] 以實施例1至5制備過程中配制的內(nèi)容物料液分別作為供試品。
[0129] 結(jié)果如表1所示：
[0130]表1軟膠囊內(nèi)容物料液粘度及沉降比的測定結(jié)果
[0131]
[0132] 上述結(jié)果表明：本發(fā)明的處方和制備工藝能使內(nèi)容物料液粘度適中，沉降比高，不 易出現(xiàn)分層，有利于最終制得軟膠囊的含量保持均一。與各對照軟膠囊的內(nèi)容物料液相比 較，本發(fā)明的內(nèi)容物料液粘度與沉降比更優(yōu)，利于工業(yè)化生產(chǎn)軟膠囊。
[0133] 實施例7軟膠囊載藥量的測定
[0134] 1測定方法：
[0135] (1)對于以丹參酮ΠΑ原料藥為主藥的軟膠囊，采用HPLC法測定軟膠囊中丹參酮Π A的含量，色譜條件為：
[0136] 色譜柱：KromasilCi8柱（4.6mmX 250mm; 5μηι)
[0137] 流動相：甲醇一水(82:18)
[0138] 流速：lmL/min
[0139] 柱溫：3(TC
[0140] 檢測波長：270nm
[0141] (2)對于采用其他主藥的軟膠囊，分別采用對應(yīng)的常規(guī)含量測定方法測定其主藥 的含量，現(xiàn)有技術(shù)中已存在相應(yīng)的含量測定方法，此處不再贅述。
[0142] 2標準曲線制作及樣品處理方法：
[0143] (1)對于以丹參酮Π A原料藥為主藥的軟膠囊：
[0144] 精密稱取丹參酮Π A對照品4.6mg，置于50mL容量瓶中，以甲醇溶解定容，制成92.0 yg/mL的溶液，作為對照品溶液。分別精密吸取該溶液2.0、4.0、6.0、8.0、10.0 mL置10mL容量 瓶中，用甲醇稀釋并定容至刻度，搖勻，分別吸取l〇yL注入高效液相色譜儀測定，以峰面積A 為縱坐標，丹參酮Π A的濃度C(yg/mL)為橫坐標，得回歸方程為A = 74.966C+127.89，r = 0.9999〇
[0145] 取軟膠囊剪開，取內(nèi)容物約0.3g，精密稱定，置于100mL容量瓶中，加80mL甲醇溶 解，超聲處理30min后再以甲醇定容至刻度。精密吸取該溶液5mL，置10mL容量瓶中，甲醇稀 釋至刻度，搖勻，吸取l〇yL注入高效液相色譜儀測定峰面積，根據(jù)標準曲線計算丹參酮Π A 含量。
[0146] 載藥量=取樣中丹參酮重量/取樣總重量X 100%。
[0147] (2)對于采用其他主藥的軟膠囊，分別采用對應(yīng)方法制作標準曲線和處理樣品。載 藥量=取樣中主藥重量/取樣總重量X100%。
[0148] 3測定結(jié)果
[0149] 各產(chǎn)品的載藥量測定結(jié)果如表2所示：
[0150] 表2各產(chǎn)品的載藥量測定結(jié)果（％)(n = 3)
[0151]
[0152] *與非本發(fā)明組相比較，P〈0.05
[0153] #與軟膠囊0至軟膠囊F相比較，P〈0.05
[0154] 上述結(jié)果表明：與各對照軟膠囊相比，本發(fā)明制得軟膠囊的載藥量有顯著提高。
[0155] 實施例8軟膠囊崩解時限和溶出度的測定
[0156] 按照崩解時限測定法（中華人民共和國藥典2010年版一部附錄XIIA)試驗對軟膠 囊的崩解時限進行測定。
[0157] 按照溶出度測定方法（中華人民共和國藥典2010年版二部附錄XC)試驗對軟膠囊 的溶出度進行測定。
[0158] 丹參酮Π A以及其它主藥含量的測定方法同實施例7。
[0159] 各產(chǎn)品的崩解時限和溶出度測定結(jié)果如表3所示：
[0160] 表3各產(chǎn)品的崩解時限和溶出度測定結(jié)果（％ )(n = 3)
[0161]
[0162] *與非本發(fā)明組相比較，P〈0.05
[0163] #與軟膠囊0至軟膠囊F相比較，P〈0.05
[0164] 上述結(jié)果表明：本發(fā)明制得軟膠囊的崩解時限顯著降低，與各對照軟膠囊相比，本 發(fā)明制得軟膠囊的崩解時限均顯著降低，30min溶出度和60min溶出度均顯著升高。
[0165] 實施例9輔料對丹參酮Π A穩(wěn)定性的影響
[0166] 以實施例1至4、軟膠囊0、軟膠囊A、軟膠囊B、軟膠囊C、軟膠囊G為供試品。
[0167] 分別取供試品三批，在溫度25°C±2°C，相對濕度60% ±5%的條件下放置12個月， 定時考察制劑中丹參酮Π A含量的變化。
[0168] 結(jié)果如圖1所示:軟膠囊0、軟膠囊A、軟膠囊B、軟膠囊C、軟膠囊G均呈現(xiàn)出明顯的下 降趨勢;其中，下降最多的為軟膠囊A，其下降比例為70.80 % ;下降最少的為軟膠囊0，其下 降比例也達到39.06 %。
[0169] 而實施例1至4所得軟膠囊，在12個月后，含量下降比例最低的為2.40%，下降最高 也僅為4.43%，遠小于上述四種對照軟膠囊。
[0170] 因此，本發(fā)明所得軟膠囊丹參酮Π A含量變化小，制劑穩(wěn)定性優(yōu)異。
[0171]本發(fā)明還可以有其他實施方式。凡采用等同替換或等效變換形成的技術(shù)方案，均 落在本發(fā)明要求的保護范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種丹參酮Π A軟膠囊內(nèi)容組合物，其特征是，所述內(nèi)容組合物由以下組分按重量份 數(shù)組成： 丹參酮IIA原料藥 1份， 油性基質(zhì) 1-5份,： 聚氧乙烯氫化蓖麻油 0. 01 -2份， HUV1: 80 0.01-2 份， 助懸劑 0.01-1份， 助乳化劑 0. 01-1份; 所述丹參酮Π A原料藥是從丹參提取獲得的提取物;所述丹參酮Π A原料藥中丹參酮Π A的重量百分比大于或等于10%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述丹參酮ΠΑ軟膠囊內(nèi)容組合物，其特征是，所述內(nèi)容組合物由以 下組分按重量份數(shù)組成： 丹參酮IIA原料藥 1份， 油性基質(zhì) L 5-4份， 聚氧乙烯氫化蓖麻油 0. 1-1份， Η:Ην,:80 0·0Γ)-1 份， 助懸劑 0.01-0.25份， 助乳化劑 0.01-0.25份; 所述丹參酮Π A原料藥是從丹參提取獲得的提取物;所述丹參酮Π A原料藥中丹參酮Π A的重量百分比大于或等于50%。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述丹參酮Π A軟膠囊內(nèi)容組合物，其特征是，所述內(nèi)容組合物由以 下組分按重量份數(shù)組成： 丹參酮IIA原料藥 1份， 油性基質(zhì) 2-4份， 聚氧乙烯氫化蓖Jt:油 0. 3-0. 8份， I d 80 0. 0〇-0. 5 助懸劑 0.01-0. 1份， 助乳化劑 0.(M-(). 1份； 所述丹參酮Π A原料藥是從丹參提取獲得的提取物;所述丹參酮Π A原料藥中丹參酮Π A的重量百分比大于或等于70%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述丹參酮Π A軟膠囊內(nèi)容組合物，其特征是，所述油性基質(zhì) 選自大豆油、花生油、橄欖油、中鏈甘油三酸酯、C8 -ClO的脂肪酸甘油酯、油酸乙酯、油酸、 十四酸異丙酯、油酸聚乙二醇甘油酯； 所述助懸劑選自單硬脂酸甘油酯、蜂蠟、硬酯、單硬酯酸鋁、固體石蠟、乙酰單油酸酯； 所述助乳化劑選自乙醇、丙二醇、異丙醇、聚乙二醇、甘油、乙二醇單乙醚。5. -種丹參酮Π A軟膠囊，由內(nèi)容組合物和膠囊皮組合物組成，其特征是，所述內(nèi)容組 合物采用權(quán)利要求1至4任一項所述的丹參酮Π A軟膠囊內(nèi)容組合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述丹參酮Π A軟膠囊，其特征是，所述膠囊皮組合物由以下組分按 重量比組成： 明膠 1 甘油 α 3-Θ. 7 純化水 0,8-丨.2 色素 （).005-0. 1 二氧化鈦 （).()()2-0. 1 山梨醇 〇-〇. 25 富馬酸 0-0.05 防腐劑 〇-〇. 05〇7. 權(quán)利要求5或6所述丹參酮Π A軟膠囊的制備方法，其特征是，包括以下步驟： 第一步、配制內(nèi)容物料液： 51、 將丹參酮Π A原料藥、聚氧乙烯氫化蓖麻油、司盤80、助懸劑以及助乳化劑加入容器 中，加熱至45 °C - 65 °C，混合均勻； 52、 保持Sl所得料液的溫度，向其中加入油性基質(zhì)并混合均勻； 53、 將S2所得料液于膠體磨中研磨使其混懸均勻； 54、 將S3所得料液真空脫氣，即得內(nèi)容物料液； 第二步、配制膠囊皮料液:將膠囊皮組合物加熱攪拌至完全溶解后，真空脫氣，過濾后 即得膠囊皮料液； 第三步、制作軟膠囊:通過軟膠囊機將內(nèi)容物料液和膠囊皮料液制成軟膠囊。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征是，第二步的具體過程為： 將膠囊皮組合物放入溶膠罐內(nèi)，開啟蒸汽加熱，待溫度上升至預(yù)定溫度后，攪拌使膠囊 皮組合物完全溶解;真空脫氣使溶膠罐內(nèi)料液無氣泡，然后過濾即得膠囊皮料液;將膠囊皮 料液置于貯膠罐中保溫備用。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征是，所述預(yù)定溫度為65°C - 85°C;保溫溫度 為 50°C-70°C。
【文檔編號】A61K31/58GK105997925SQ201610300965
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月9日
【發(fā)明人】柯學(xué), 奚濤, 錢康
【申請人】中國藥科大學(xué)