1-羰基丹參酮iia磺酸鈉類(lèi)似物及其制備和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及1-羰基丹參酮ΠΑ磺酸鈉類(lèi)似物及其制備和用途。
【背景技術(shù)】 [0002]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明提供了一種1-羰基丹參酮IIA磺酸鈉類(lèi)似物 及其制備和應(yīng)用。
[0004] 本發(fā)明涉及一種1-羰基丹參酮IIA磺酸鈉類(lèi)似物，結(jié)構(gòu)如式I所示：
進(jìn)一步的，X為〇。
[0005] 本發(fā)明還涉及1-羰基丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，所述方法包括如下步驟：
化合物IV氧化制備化合物III反應(yīng)條件為：1-羥基丹參酮-IIA在二氯甲烷、甲苯、醋酸、 丙酮、硫酸或其任意比例混合溶劑等有機(jī)溶劑中，經(jīng)MnO2 (二氧化錳)、CrO3 (三氧化鉻)、 Jones試劑(瓊斯試劑)、ΤΕΜΡ0 (2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物)、PCC (氯鉻酸吡啶嗡鹽)氧化 劑氧化得到1-羰基丹參酮-IIA。1-羥基丹參酮-IIA與氧化劑的摩爾比為1:0. 5-1:5 ;反 應(yīng)溫度為：〇-ll〇°C ;反應(yīng)時(shí)間為：l-16h。其中1-羥基丹參酮-IIA與氧化劑的摩爾比優(yōu) 選有機(jī)溶劑優(yōu)選：二氯甲烷、甲苯、丙酮、醋酸或其任意比例混合溶劑。氧化劑優(yōu) 選：Mn0 2、Jones 試劑、Cr03。
[0006] 化合物III制備化合物II反應(yīng)條件為：1-羰基丹參酮-IIA在冰醋酸，醋酐條 件下與濃硫酸反應(yīng)生成1-羰基丹參酮-IIA磺酸，1-羰基丹參酮-IIA與濃硫酸摩爾比為 反應(yīng)溫度為：10-50°C，反應(yīng)時(shí)間為：0.25-2. 5h。1-羰基丹參酮-IIA與濃硫酸摩 爾比優(yōu)選1:5,反應(yīng)溫度優(yōu)選：15-30°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選：0. 5-lh。
[0007] 化合物II制備化合物I反應(yīng)條件為：1-羰基丹參酮-IIA磺酸與氯化鈉溶液反應(yīng) 生成1-羰基丹參酮-IIA磺酸鈉，反應(yīng)溫度為 ：10-50°C。反應(yīng)溫度優(yōu)選：20-30°C。
[0008] 本發(fā)明還涉及上述1-羰基丹參酮-IIA磺酸鈉類(lèi)似物在制備治療心血管疾病藥 物，腦血管疾病藥物，治療肝、腎疾病藥物，治療呼吸系統(tǒng)疾病藥物，治療腫瘤藥物的應(yīng)用。 具體實(shí)施例
[0009] 以下通過(guò)【具體實(shí)施方式】的舉例來(lái)更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。以上實(shí)施方式是為了說(shuō)明 本發(fā)明的技術(shù)目的和有益效果而提供，而絕不意在以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人 員通過(guò)本發(fā)明權(quán)利要求書(shū)和說(shuō)明書(shū)
【發(fā)明內(nèi)容】
的記載，將容易認(rèn)識(shí)到，可以通過(guò)改變或者改 良各種非關(guān)鍵參數(shù)，以獲得基本上相同的技術(shù)方案的結(jié)果，這些結(jié)果也將落入本發(fā)明的權(quán) 利要求書(shū)的保護(hù)范圍。
[0010] 1-羰基丹參酮-IIA的制備 實(shí)施例1 :
將1-羥基丹參酮-1從（31.211^，0.1臟〇1)溶于二氯甲烷501^中，加入血02(17.411^， 0. 2mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)柱層析分離得固體3. lmg，收率：10%，[M+H] + : 309.2。
[0011] 實(shí)施例2: 將1_羥基丹參麗_IIA (31. 2mg，0· Immol)溶于甲苯35mL中，加入MnO2 (8. 6mg， 0. lmmol)，攪拌，升溫至IKTC反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)柱層析分離得固體4. 5mg，收率：15%。
[0012] 實(shí)施例3: 將 1_ 羥基丹參酮 _IIA(3L 2mg，0· Immol)溶于醋酸 5mL 中，加入 Cr03( 10mg，0· lmmol), 室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)柱層析分離得固體17. 3mg，收率：56%。
[0013] 實(shí)施例4: 將1-羥基丹參酮-IIA (31. 2mg，0. lmmol)溶于丙酮5mL中，加入濃硫酸1滴，CrO3 (20mg，0. 2mm〇l)，(TC攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)柱層析分離得固體7. 8mg，收率：25%。
[0014] 實(shí)施例5 : 將1-羥基丹參酮-1從(31.211^，0.1臟〇1)溶于丙酮51^中，加入允1^8試劑10滴，01： 攪拌反應(yīng)lh。反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)柱層析分離得固體15. 7mg，收率：51%。
[0015] 1-羰基丹參酮IIA磺酸的制備 實(shí)施例6 :
將1-羰基丹參酮-ΠΑ (154mg，0. 5mmol)加到冰醋酸（ImL)和醋酸酐（ImL)的混合液 中。攪拌，降溫至l〇°C。滴加濃硫酸（49mg，0. 5mmol)。滴加結(jié)束后升溫至50°C反應(yīng)0. 25h。 反應(yīng)液經(jīng)柱層析分離得1-羰基丹參酮IIA磺酸97. lmg，收率50%。
[0016] 實(shí)施例7: 將1-羰基丹參酮-ΠΑ (154mg，0. 5mmol)加到冰醋酸（ImL)和醋酸酐（ImL)的混合液 中。攪拌，降溫至l〇°C。滴加濃硫酸（245mg，2. 5mmol)。滴加結(jié)束后升溫至50°C反應(yīng)0. 25h。 反應(yīng)液經(jīng)柱層析分離得1-羰基丹參酮IIA磺酸116. 5mg，收率60%。
[0017] 1-羰基丹參酮IIA磺酸鈉的制備 實(shí)施例8 :
將1-羰基丹參酮ΠΑ磺酸（116. 5mg，0. 3mmol)溶于5mL水中，20-30°C攪拌條件，滴加 飽和氯化鈉溶液至大量固體析出，過(guò)濾的目標(biāo)化合物82mg，收率：66. 7%。MS ES-:387. 1， IH-NMR (400MHz, DMS0) ； δ (ppm) ：7. 83 (d, 1Η), 7. 56 (d, 1Η), 2. 33 (s,3H),1.95 (m, 2Η), 1.61(m，2H)，1.29(s，6H)。
[0018] 生物檢測(cè)例： 實(shí)施例9 :1-羰基丹參酮IIA磺酸鈉體外抗心肌細(xì)胞損傷作用 培養(yǎng)H9C2大鼠心肌細(xì)胞，將分離的心肌細(xì)胞接種于96孔培養(yǎng)板中（細(xì)胞濃度I X 104 個(gè)/mL)，每孔100 μ L，培養(yǎng)48 h后更換培養(yǎng)基，加入異丙腎上腺素(終濃度10 μ mol/L)，同 時(shí)設(shè)平行孔3個(gè)。設(shè)立對(duì)照組，給藥組加入異丙腎上腺素(終濃度ΙΟμ mol/L)與不同濃度 的供試品（1 μ M、2.5 μ M、5 μ M、10 μ M、20 μ M)，陽(yáng)性對(duì)照組加入相應(yīng)濃度的艾司洛爾，于 37°C、5% C02條件下繼續(xù)培養(yǎng)48 h，用CCK-8法測(cè)定吸收度（Α )值。計(jì)算藥物抗心肌細(xì)胞 損傷效果，公式為：[I- (0D正常-OD給藥)/ (0D正常-OD模型）]X 100%。用SPSS軟件分 析半數(shù)抗損傷恢復(fù)濃度EC5tl。結(jié)果如下 1-羰基丹參酮IIA磺酸鈉對(duì)心肌細(xì)胞缺氧缺糖損傷的作用
[0019] 實(shí)施例10 :1-羰基丹參酮IIA磺酸鈉對(duì)大鼠 MCAO模型的作用 采用頸內(nèi)動(dòng)脈線(xiàn)栓法制備大鼠大腦中動(dòng)脈阻塞（Middle cerebral artery, MCA0)腦 缺血再灌注模型。共設(shè)六個(gè)組，即：模型對(duì)照組，假手術(shù)組，依達(dá)拉奉組，1-羰基丹參酮IIA 磺酸鈉高、中、低三個(gè)劑量組。于腦缺血再灌注后立即靜脈注射給藥1次，再灌注后24小時(shí) 經(jīng)TTC染色后測(cè)定腦梗死面積。腦梗死面積的百分比采用如下公式計(jì)算 ：
試驗(yàn)結(jié)果： 1-羰基丹參酮ΠΑ磺酸鈉對(duì)MCAO大鼠腦梗死面積的影響
均值土標(biāo)準(zhǔn)誤。*P〈 0.05,與模型組比較。
[0020] 實(shí)施例11 :1_羰基丹參酮IIA磺酸鈉在野百合堿誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈高壓模型中的 作用雄性SD大鼠，體重220g±20g，采用皮下注射野百合堿（60mg/kg)的方法制備大鼠肺動(dòng) 脈高壓模型。右心導(dǎo)管法檢測(cè)測(cè)定肺動(dòng)脈血壓及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。注射后二周檢測(cè)肺動(dòng)脈 血壓，確定造模是否成功，將造模成功的動(dòng)物分成以下各組（Ii=IO):假手術(shù)組：iv生理鹽水 2ml/kg;模型組：iv生理鹽水2ml/kg;高劑量組：iv 10mg/kg;中劑量組：iv 3mg/kg;低劑 量組：iv lmg/kg。確定造模成功后開(kāi)始給藥，連續(xù)注射2周，末次給藥后檢測(cè)各組動(dòng)物肺動(dòng) 脈根部徑、肺動(dòng)脈流速、肺動(dòng)脈和頸動(dòng)脈平均壓， 試驗(yàn)結(jié)果：見(jiàn)下表格 1-羰基丹參酮IIA磺酸鈉對(duì)野百合堿誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈高壓模型大鼠肺動(dòng)脈流速、肺 動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑作用
*與模型組比較P < 0. 05 與模型組比較P < 0. 05 1-羰基丹參酮IIA磺酸鈉對(duì)野百合堿誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈高壓模型大鼠 mPAP和mCAP的 作用
*與模型組比較P < 〇. 05 與模型組比較P < 0. 05 由上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出GB注射給藥后能夠顯著的降低野百合堿造成的肺動(dòng)脈高壓 癥狀，具有治療肺動(dòng)脈高壓的作用。
[0021] 實(shí)施例12 1-羰基丹參酮IIA磺酸鈉對(duì)裸鼠皮下移植人胃癌SGC-7901的抑制作 用 BALB/ C裸鼠，18-22g，雄性。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的人胃癌SGC-7901細(xì)胞，收集細(xì)胞制備成 濃度為1X107單細(xì)胞懸液，在超凈工作臺(tái)內(nèi)于裸鼠右前肢背部皮下注射0. 2 ml的細(xì)胞 懸液。BALB/C裸鼠隨機(jī)分為4組(每組12只)，各組分別于接種24h后腹腔注射給予生理鹽 水（陰性對(duì)照組)、1-羰基丹參酮IIA磺酸鈉高、中、低劑量組（40 μ g/kg、20 μ g/kg、10 μ g/ kg)，每d給藥一次，共給藥2周。喂養(yǎng)期間觀察裸鼠精神、飲食及排便情況。于末次給藥后 的24h處死裸鼠剝離腫瘤結(jié)節(jié)并稱(chēng)重，計(jì)算抑瘤率： 抑瘤率=[(對(duì)照組平均瘤重一實(shí)驗(yàn)組平均瘤重）/對(duì)照組平均瘤重）]X 100% 試驗(yàn)結(jié)果： 如下表數(shù)據(jù)所示，1-羰基丹參酮IIA磺酸鈉中、高劑量組對(duì)人胃癌SGC-7901的生長(zhǎng)增 殖有良好的抑制作用，高劑量組40 μ g/kg抑瘤率超過(guò)50%， 1-羰基丹參酮ΠΑ磺酸鈉對(duì)裸鼠皮下移植人胃癌SGC-7901的抑制作用（X土SD)
注：與對(duì)照組相比，*P〈〇. 05 ;#P〈0. 01。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種1-羰基丹參酮IIA磺酸鈉類(lèi)似物，其分子結(jié)構(gòu)式為：其中，X為0，NH，S。2. 如權(quán)利要求1所述，X為0。3. 制備權(quán)利要求2所述的化合物1-羰基丹參酮IIA磺酸鈉的方法，其特征在于，所述 方法包括如下步驟：根據(jù)權(quán)利要求3所述制備方法，化合物IV氧化制備化合物III，其特征在于：1_羥基丹 參酮-IIA(化合物IV)與氧化劑的摩爾比為1:0. 5-1:5 ;反應(yīng)溫度為：0-110°C;反應(yīng)時(shí)間 為：l-16h ;氧化劑包括：Mn02 (二氧化錳）；Cr03 (三氧化鉻）Jones試劑(瓊斯試劑）；TEMP0 (2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物）；PCC(氯鉻酸吡啶嗡鹽）等。4. 有機(jī)溶劑包括：二氯甲烷，甲苯，醋酸，丙酮，硫酸或其任意比例混合溶劑等。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述制備方法，化合物III制備化合物II，其特征在于：1_羰基丹參 酮_IIA(化合物III)在冰醋酸，醋酐條件下與濃硫酸反應(yīng)生成1-羰基丹參酮-IIA磺酸，1-羰 基丹參酮-1從與濃硫酸摩爾比為1:1-1:5，反應(yīng)溫度為：10-501：，反應(yīng)時(shí)間為 ：0.25-2.511。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述制備方法，化合物II制備化合物I，其特征在于：1_羰基丹參 酮-IIA磺酸(化合物II)與氯化鈉溶液反應(yīng)生成1-羰基丹參酮-IIA磺酸鈉，反應(yīng)溫度為： 10-50。。。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法，其特征在于：1_羥基丹參酮-IIA與氧化劑的摩爾比 為;反應(yīng)溫度為：0-110°C ;反應(yīng)時(shí)間為：l_16h ;有機(jī)溶劑包括：二氯甲烷、甲苯、丙 酮、醋酸或其任意比例混合溶劑，氧化劑包括：Mn02、Jones試劑、Cr03。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于：1-羰基丹參酮-IIA與濃硫酸摩爾比為 1:5。9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述制備方法，其特征在于：反應(yīng)溫度為：20-30°C。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物在制備治療心血管疾病藥物，腦血管疾病藥物，治療 肝、腎疾病藥物，治療呼吸系統(tǒng)疾病藥物，治療腫瘤藥物的應(yīng)用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及1-羰基丹參酮IIA磺酸鈉類(lèi)似物及其制備和應(yīng)用。本發(fā)明所提供的1-羰基丹參酮IIA磺酸鈉類(lèi)似物如式（I）所示。本發(fā)明所提供的1-羰基丹參酮IIA磺酸鈉類(lèi)似物在心血管疾病治療，腦血管疾病治療，肝、腎疾病治療，呼吸系統(tǒng)疾病治療，腫瘤治療均具有良好的治療效果，且對(duì)光、酸、堿、高溫具有較高的穩(wěn)定性。
【IPC分類(lèi)】A61P9/10, A61P11/00, A61P35/00, A61P9/00, A61P1/16, C07J73/00, A61K31/58, A61P9/12, A61P13/12
【公開(kāi)號(hào)】CN104910250
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410227077
【發(fā)明人】秦引林, 蘇梅, 金秋, 陳濤, 伍賢志, 毛黎順
【申請(qǐng)人】江蘇柯菲平醫(yī)藥股份有限公司, 南京柯菲平盛輝制藥有限公司, 南京柯菲平制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年9月16日
【申請(qǐng)日】2014年5月27日